DE1620629A1 - Verbindungen mit mucolytischer Aktivitaet und sie enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Verbindungen mit mucolytischer Aktivitaet und sie enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1620629A1
DE1620629A1 DE1966U0012658 DEU0012658A DE1620629A1 DE 1620629 A1 DE1620629 A1 DE 1620629A1 DE 1966U0012658 DE1966U0012658 DE 1966U0012658 DE U0012658 A DEU0012658 A DE U0012658A DE 1620629 A1 DE1620629 A1 DE 1620629A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mono
sulfonate
base
mercaptoethane sulfonate
mercaptoethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1966U0012658
Other languages
English (en)
Other versions
DE1620629B2 (de
DE1620629C3 (de
Inventor
Dr Henri Morren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of DE1620629A1 publication Critical patent/DE1620629A1/de
Publication of DE1620629B2 publication Critical patent/DE1620629B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1620629C3 publication Critical patent/DE1620629C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

.'«.Mai 1966
u-49·06
UOB (UFIOIT OHIMIQUB-CHEMISGHE BBDRIJVBF)S.A. Sanit-G-illea-lez-Bruxelles, 4, chaussäe!de Cliarleroi·
Verbindungen mit mucolytischer Aktivität und sie enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung·
Priorität* Britische Patentanmeldung 19370/65 vom 7. Mai I965.
Die Erfindung "bezieht sich t.uf therapeutische Verbindizngen mit mucolytischer Aktivität und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie bezieht sich außerdem auf therapeutische, diese Verbindungen enthaltende Mittel und aueh auf deren Herstellungsverfahren. Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Mukolyse unter Verwendung dieser Verbindungen und Mittel.
Gemäß der Erfindung wurde gefunden» daß die Salze von Merkaptoalkansulfonsäuren sehr aiiarke mukolytische
to Mittel darstellen und eine sehr geringe Giftigkeit
ο -
«ο besitzen. Daher können diese Salze für alle Verwen-
^ düngen benutzt werden, wobei man Schleime zu ver-
*° flüssigen wünscht. Unter den zahlreichen Anwendungen.
-j 15 aollen beispielsweise erwähnt werden* dieMukolyse o» von Sohle imigen Sekret ionen des Magens, der EiBge-
""* t ^eiäe, der Tagiaa mo AgI* 9 Sie Verflüssigsag von
la Hiafeliefe &&£
g .,, BAD ORIGINAL
Schleimen der verschiedensten Art bei der Reinigung chirurgischer Instrumente usw. Aber die Anwendung, für welche die erfindungsgemäßen mukolytischen Verbindungen sich insbesondere gut eignen, ist die Behandlung von Krankküiten der Atmungswege·
Die Anhäufung von Schleim in den Atmungswegen erschwert in stärkster Weise die Behandlung der vielfachen leiden des Atmungstrakts. Die Beseitxmg dieses Schleims ist oft schwierig und seine Anwesenheit verringert stark die Wirkung von Medikamenten, beispielsweise von Gefäßverengerern, Bronchienerweiterern, Antihistaminen, Antibiotika, antibakterielle, anästhetische und sedative Mittel usw.
Nicht nur die Verflüssigung dieses Schleims verbessert die Aktivität der in den Krankheitszuständen des Atmungstraktes verwendeten Medikamente, sondern gibt gleichzeitig dem Patienten Erleichterung, indem sie einen leichteren Auswurf ermöglicht·
Dieser Schleim schließt erhebliche Mengen an Mukoproteinen ein. In chemischer Hinsicht enthalten diese Stoffe insbesondere Dischwefelbindungen. Es ist bekannt, daß der Bruch dieser Dischwefelbrücken mittels bestimmter Thiole unter Bildung von neuen Dischwefelbrücken mit verringertem Molekulargewicht zur Polge hat, die Viskosität des Schleimes stark zu verringern, was seine Beseitigung erleichtert·
Zu diesem Zweck war es schon bekannt, mukolytische Stoffe zu verwenden, vjie z.B· 2-Merkaptoäthanol, 2-Merkaptoäthylamin, Cystein, wobei diese Stoffe am co 30 Aminostickstoff substituiert sein können, usw· Jedoch der Nachteil dieser bekannten mukoly tischen ':
, Stoffe besteht in ihrer chemischen Unbeständigkeit. '
ro Diese Stoffe sind sehr empfindlich gegen Oxydation,
^k Außerdem besitzen sie einen sehr unangenehmen Geruch,
^ 35 welcher ganz erheblich ihre medizinische Brauehbar- ^4 keit beschränkt«
Ie v7ti?-ls nun gefunden, daß die anorganischen und or-
gaitiiäiüiSii SaI ο© -fön Hsikapfcoalkanaulfonsäuren der
ORIGINAL
allgemeinen Formel HS-X-SO>H, worin X ein Alkylen- ''■'" radikal mit gerader oder verzweigter Kette und mit
2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein sehr erhöhtes mukolytisches Vermögen besitzen, praktisch ohne Geruch und sehr wenig giftig sind und ferner eine ausgezeichnete Stabilität bei der Aufbewahrung aufweisen
Die Merkaptoalkansulfonsäuren sind an sich bekannte Stoffe', von denen einige Salze schon für die Anwendung außerhalb des medizinischen Gebietes, beispielsweise in der Kosmetik, benutzt werden, um eine Dauerwellung der Haare zu bewirken. Aber bisher gibt es keine Literatur, daß diese Stoffe mukolytisches Vermögen besitzen.
Verschiedene Arten der Anwendung der erfindungsge- - mäßen Verbindungen sind möglich. So kann man die Salze aus Merkaptoalkansulfonsäuren und anorganischen oder organischen pharmazeutisch inaktiven Basen, gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Excipienten, anwenden. Beispielsweise kann man zu diesem Zweck das 2-
«i um
Merkaptoäthaneisulrat von Natrium, von Ammoniak, von 2-Aminopyrimidin, usw. benutzen«
Aber eine sehr vorteilhafte Art des Einsatzes besteht darin, die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam mit pharmazeutisch aktiven basischen oder nicht-basischen Stoffen zu benutzen«)
Wenn diese pharmazeutisch aktiven Stoffe nicht-basisch sind, mischt man sie mit erfindungsgemäßen Salzen in gewünschten Anteilen, um gleichzeitig eine therapeutische Wirkung und eine wirksame mukolytisehe Wirkung zu sichern,
co
ο Wenn die pharmazeutisch aktiven Stoffe basische sind,
Q0 kann man mit ihnen vollständig oder teilweise die
^ Merkaptoalkansulfonsäuren neutralisieren
-* Wenn diese Neutralisation mit den pharmazeutisch ak-
in 35 tiven basischen Stoffen nur teilweise ist, kann man "^ sie durch Zugabe von anorganischen oder organischen
pharmazeutisch inaktiven Basen beenden. Man kann also
■ - 4 - BAD ORIGINAL
nach Wunsch das Verhältnis mukolytischer Stoff Medikament derart verändern, daß das so erhaltene Salz gleichzeitig die gewünschten mukolytischen und pharmazeutischen Eigenschaften besitzt.
■ · 5 Es ist gleichfalls möglich, die Merkaptoalkansulfonsauren mit einer pharmazeutisch aktiven Base völlig zu neutralisieren, wenn die Aktivitäten von Säure und Base es zulassen. Jedoch wenn in dem erhaltenen Salz die pharmazeutische Aktivität der Base zu groß ist in Bezug auf diejenige der Säure für eine gegebene medizinische Anwendung, kann man zu dem Salz eine geeignete Menge eines Salzes einer Merkaptoalkansulfon- !""" säure und einer pharmazeutisch inaktiven Base hinzusetzen und die so erhaltene Mischung zur Herstellung eines Medikaments benutzen·
Ein sehr vorteilhaftes Merkmal der Erfindung besteht darin, daß die Merkaptoalkansulfonsauren fähig sind,
mit anorganischen oder organischen Basen beständige und geruchlose Salze zu bilden, welche wohldefinierte physikalische Eonstanten, insbesondere einen Schmelzpunkt, besitzen· Unter diesen finden sich nicht nur pharmazeutisch inaktive Basen wie des 2-Aminopyridin, das 2-Aminopyrimidin, das Guanidin usw., sondern auch pharmazeutisch aktive Basen, verwendbar als Gefäßverengerer, Bronchienerweiterer, Antihistamine, Antibiotika, Bakterizide, Anästhesine, Sedative usw. Die
W unter Ausgehen von Basen dieser letzten Kategorie und
Merkaptoalkansulfonsauren gebildeten Salze sind neue Verbindungen, welche gleichzeitig die der organischen Base innewohnenden pharmakologischen Eigenschaften und die Starke mukolytische Aktivität der Merkapto-(o alkansulfonsäure besitzen. So besitzt das Mono-2-
«o merkaptoalkansulfonat von 2-(p-aminobenzolsulfonamid)-
™ thiazil gegenüber Gram-negativen wie Gram-positiven
■ ·° 35 Bakterien die gleiche bakteriostatische Aktivität wie -* . das Sulfathiazole Ferner neutralisieren das Mono-2- m merkaptoäthan«isulfonat von l-p-chlorbenz#ehydryl-4-
""* /2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl7-Piperazin einerseits und
Hydroxyzin andererseits, verabreicht in äquimolekularen Mengen, die gleiche Anzahl von giftigen Hista-
BAD ORIGINAL - 5 —
mindoaen. Das medizinische Interesse an solchen.Verbindungen ist augenscheinlich, weil es die genau dosierte Verabreichung von Medikamenten ermöglicht, deren Wirkung durch die Anwesenheit der Merkapto« alkansulfonsäure verstärkt wird. Ais Beispiel neuer
erfindungsgemäßer Salze werden im folgenden aufgezählt:.
Mono-2-merkaptoäthansulfonat von 2-Aminopyrimidin· Giftigkeit DL 50 (intravenös bei der Hatte): 4 g/kg zum Vergleich die DI 50 von N-acetylcystein ist 2,6 g/kg);
Bis-(2-merkapt oäthansulfonat) von Äthylendiamin.
2-Merkaptoäthansulfonat von 1-Phenyl-2-(ff-methylV amino)-propanol.
Mono-2-merkaptoäthansulfonat von p-Aminobenzolsulfonamid·
Mono-2-Merkaptoäthansulfonat von 1-p-Chlorbenzhydryl-4-^~2-( 2-hydroxyäthoxy)-äthyl^-piperazin·
Mono-2-merkaptoäthansulfonat von 2-Aminopyridin. Morpholin-2-merkaptoäthansalfonat·
Mono-2-merkaptoäthansulfonat von 2-(p-aminobenzols ulf onamid) -thiazol.
2-Merkaptoäthansulfonat von 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtylmethyl)-2-imidazolin.
Mono-2-merkaptoäthansulfonat von 2,4-Diamino-5^(pmtthylbenzylj-pyirimidin.
Mono-3-Merkaptopropansulfonat von 2-Aminopyrimidin. ßuaiiidin-mono-S-Merkaptopropanaulfonat»
to MonO'-2-merkaptopropansulfonat von 2-Aminopyrimidin·
ο -
£ Guanidin-mono-3-merkapto-2-metliyl-propansulfonat·
^. -■;■■""...■-■
rs> 30 Piperazin-bis-( 2-merkapt oäthansulf onati) ·
-* Godein-2-merkaptoäthansulfona*«
^ 2-Merkaptoäthansulfonat vbn 4-Phehyl-tetrahydro-
- pyran-4-oarboxylat von i-metiiyi-3^-morpholin-propyl·
BAD ORIGINAL - 6 ~
Mono-2-merkaptoäthansulfonat von l-Phenyl-4—(2,3"-dihydroxypropyl)-piperazin.
2-Merkaptoäthansulfonat von 1-phenyl-eyclopentan-1-carboxylat von 2-(2-ditäthylaminäthoxy)-äthyl.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach üblichen Herstellungsverfahren von Salzen, vorzugsweise in wässriger Lösung, entweder indem man eine Merkaptoalkansulfonsäure sich mit der ausgewählten anorganischen oder organischen Base umsetzen läßt', oder indem man ein Alkali- oder Ammoniumsalz einer Merkaptoalkansulfonsäure sich mit einem ' H alogenhydrat der geeigneten organischen Base um
setzen läßt, oder auch durch doppelte Umsetzung eines Salzes aus einer schwachen Base und einer MerkaptoalkaJisulfonsäure mit einem Halogenhydrat der ausgewählten anorganischen oder organischen Base. Andere bekannte Verfahren können gleichfalle benutzt werden«
Die Reinigung der erhaltenen Salze wird vorzugsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten löeungsmittel durchgeführt.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von dem Schleim ab, welcher verflüssigt werden m 11. So wenn sie zur Behandlung dea Atmungsapparatβ bestimmt sindf s^t die Verabreichung durch Aerosol eine der bevorzugten Weisen und die angezeigteste für die meisten Fälle. Daher werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafterweise in Form von wässrigen lösungen für die Aerosolierung dargeboten· Die Verwendung in Form einer mikronisierten Suspension in
w 30 einem inerten Treibmittel (Freon beispielsweise) ist
g gleichfalls möglich.
*<. Die Herstellung der wässrigen Lösungen zum Aerosoli-
^ sieren ist bemerkenswert einfach, weil es genügt, in
~* entgastem Wasser bestimmte Mengen der erfindungsge-
σ> 35 mäßen Salze und gegebenenfalls andere pharmazeutische
in dem Wasser lösliche Produkte zu lösen. Pharmazeutisch zulässige Stabilisatoren und Hetzer können
vorteilhafterweise zugesetzt werden· Wenn der eine - l= oder andere der pharmazeutisch aktiven Stoffe nicht basisch und unlöslich in dem Wasser ist, kann man sehr leicht beständige Emulsionen mit Hilfe von üblichen pharmazeutisch zulässigen Emulgatoren erhalten. Man kann gleichfalls eine totale Neutralisation einer wässrigen Lösung der Merkaptoalkansulfonsäure mit pharmazeutisch aktiven Basen oder eine Teilneutralisation mit diesen Basen gefolgt von einer völligen Neutralisation mit pharmazeutisch inaktiven anorganischen oder organischen Basen vornehmen·
Die so erhaltenen wässrigen Lösungen oder Emulsionen werden vorzugsweise in einem Aerosolisator angewendet, welcher unter Gasdruck arbeitet, wobei als Treibgas vorzugsweise ein inertes, beispielsweise Stickstoff, benutzt wird. Bei der Behandlung wird das entspannte Aerosol vom Patient durch die Nase absorbiert und verteilt sich sehr wirksam in der ganzen Länge der Luftröhre, um die umzugänglichsten Stellen der Bronchien zu erreichen·
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel wird also vorzugsweise durch die Nase oder durch Inhalieren in der Form von wässrigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen bewirkt, aber sie können gegebenenfalls gleichfalls auf oralem Weg in Form von Sirup, Lösungen, Tropfen, Kapseln, Tabletten, Pillen und dgl·, sogar auf parenteralem oder rektalem Wege unter den bekannten pharmazeutischen Formen für diese Art der Verabreichung, beispielsweise in Form von ' wässrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Q Emulsionen oder Suppositorien,verabreicht werden.
<° Diese pharmazeutischen Formen werden gemäß den übli-
*- chen hierfür verwendeten Verfahren hergestellt.
^ Die verabreichte Dosis an den erfindungs gemäßen muko-
-J 35 lytischen Stoffen schwankt erheblich gemäß der Art ^j der Verabreichung. Da diese Mittel wenig giftige
Stoffe sind, hängt die obere Grenze der Dosierung eher von der Toleranz seitens der Patienten als von der
- 8 - BAD ORIGINAL
Giftigkeit ab. Die klinischen Erfahrungen haben gezeigt, daß die obere Grenze der Konzentration der Lösungen oder Emulsionen ungefähr 30$ ist, wobei die Lösungen oder Emulsionen von 20 - 25$ an mukolytischem Stoff im allgemeinen wohl vertragen werden· Wenn daher der mukolytische Stoff durch Aerosolisation verabreicht wird, kann die Menge an mukolytischem Stoff 1 g pro Anwendung erreichen, und diese Anwendung kann mehrmals am Tag wiederholt werden. Für Eintröpfeln in die Nase ist der am besten vertragene Konzentrationsbereich 2-5$ des mukolytischen Mittels für Erwachsene und ungefähr 1$ für Kinder.
Um das Schleimlösevermögen der erfindungsgemäßen Ver-P bindungen zu bestimmen, wurde das Verfahren von
SHEFFNER, Annals of the New York Academy of Sciences, (106, (1963), Art.2, S.29.8) benutzt. Bei diesem Verfahren bestimmt man durch Viskosimetrie den Grad der Verflüssigung einer 2,5#-igen Lösung von gastrischem Schleim des Schweins nach 30 Minuten Inkubation bei 370C in Gegenwart des zu prüfenden mukolytischen Stoffs (pH: 8).
Die Ergebnisse werden durch einen MVerflussigungsindex" wiedergegeben, welcher dem Unterschied zwischen den relativen Viskositäten bei einer Zeit Null (V) und einer Zeit von 30 Minuten (VI) entspricht, ausgedrückt in i> der anfänglichen relai^ven Viskosität:
χ 100 = $> Verflüssigung.
Als Maß ist die mukolytische Aktivität des 1-Cystein genommen, welcher man den Wert 1OO?£ gibt, und die Q 30 mukolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbin-
<o düngen wird auf diejenige des 1-Cysteins bezogen. Die
*«· erhaltenen Ergebnisse folgen in der nachstehenden
!^ Tabelle
_ 9 ... ßAD ORIGINAL
100
1620629 204-208
Verflüssigungs- Aktivität
index in #		 202
22 187
45-45,8 200
44,5 195
41
44
43
Mukolytikum
1. ,Cystein
2-Amino-pyrimidin-möno*- 2-merkapt oäthansulfonat
laanidin-mono-2-merkap t oäthan-sulfonat
2-Aminopyridin-mono-2-merkapt o—äthan-sulfonat
Katrium-2-merkaptoäthansulfonat
Ammonium-2-merkaptoäthansulfonat
Außerdem wurde die mukolytische Aktivität "der erfindungsgemäßen Produkte untersucht unter Zugrundelegung des Umstände, daß sie sich durch Bruch der wasserunlöslichen molekularen Aggregate zu wasserlöslichen molekularen Fragmenten äußert·
Sie Bestimmung des Trockengewichts der wasserlöslichen Fraktion nach dem Zentrifugieren mit hoher Gesehwindigkeit hat zur Wertung der mukolytischen Aktivität auf menschlichen Bronchialschleim gedient«
Versuche in Vitro«
Angewendet bei Versuchen auf den pathologischen Bronchialauswurf hat dieses Verfahren ermöglicht, die Merkmale der Einwirkung der erfindttngsgemäßen Salze der Merkaptalkansulfonsäuren zu untersuchen und sie mit denjenigen anderer mukolytischer Mittel zu ver^- o gleichen·
*^ - . Beispielet . · .
*■** 30- Das totale Trockengewicht der wasserlöslichen Bestand- -<» teile von % g menschlichem Auswurf (chronische Bron-
^j chitis) nimmt um 54$ zu, wenn das Sputum mit 1,64 mg
l"atrium-2-merkaptoäthansulfonat während. 30 Minuten
bei 370G behandelt wird·
BAD ORIGINAL
«. 10 «
Eine Vergrößerung um 68$ wird für eine Behandlung mit 3,28 mg-des gleichen Salzes unter gleichen Bedingungen beobachtet.
Das gleiche biologische Muster, behandelt unter den gleichen Umständen mit äquivalenten molekularen Mengen an N-acetyl-l-cystein zeigt Zunahmen der wasserlöslichen Fraktion um 32 und 42$·
Klinische Versuche«
Eine reine mukolytische Aktivität wurde in den Ver-•jQ suchen durch Aerosolisation unter Druck von 6 ml einer wässrigen Lösung von 10$ an 2-Aminopyrimidin-mono-2-merkaptoäthansulfonat beobachtet·
Zum Vergleich wurde eine Salzlösung (Placebo) an die gleichen Patienten unter den gleichen Versuchsb*- dingungen verabreicht.
Die folgende Tabelle gibt beispielsweise die Ergebnisse der Behandlung bei drei Patienten (chronische Bronchitis) an. Die Zahlen entsprechen den Prozentsätzen an Gewicht der Trockensubstanzen der wasserlöslichen Fraktion des Schleims in Bezug auf das Gewicht der Trockenstoffe der Gesamtheit des Auswurfs.
Eine Auswurfprobe vor der Aerosolisation wird aufbewahrt und dient als Kontrolle (Probe 1)·
Die Aerosolisation hat eine Dauer von etwa 30 Minuten· Eine zweite Probe wird während der Behandlung (15 Minuten nach Beginn) genommen (Probe 2)·
Eine weitere Probe (Probe 3) wird unverzüglich nach dem Aufhören der Aerosolisation genommen und dann nacheinander noch zwei weitere, nach einer Stunde und ο 30 2 Stunden (Proben 4 und 5). Für die Versuche benutzt ; <p man als erfindungsgemäßes mukolytisohes Mittel ein -
£j Aerosol von dem Aiainopyrimidin-mono-2-merkaptoäthan-.-*
"*·' sulfonat (Aerosol A) und zum Vergleich ein Aerosol
-J von Placebo (Aerosol B). Die folgende !Tabelle gibt Γ
<j die erhaltenen Ergebnisse an;
_ ι -j «
BAD ORIGINAL
Probe Ur. Patient 1 Patient 2 Patient
Aerosol A 1 . 51,4 58,2 36,4
2 80,7 67,6 τ
3 73,4 77,6 59,6
4 69,3 81,4 75,3
5 69,1 72,4 63,9
Aerosol B 1 572 46,3 44
2 52,6 62,1 4 37
3 53,5 36,3 ■-
4 50,0 41,5 52,6
5 51,8 45,5 49,7
Die wohltuende Wirkung der Mukolyse ergibt sich deutlich aus dieser Tabelle.
Wie schon erwähnt, sind bekanntlich die Thiolverbindungen unbeständig bei der Aufbewahrung wegen ihrer Empfindlichkeit gegen Oxydation. Demgegenüber konnte experimentell die ausgezeichnete Beständigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen nachgewiesen werden. Diese Beständigkeit wurde unter verschiedenen Bedingungen der Temperatur und der Behandlung durch Bestimmung der Gruppierungen - SH als Punktfon der Zeit, festgestellt.
Hach 64 Tagen Aussetzen der Luft bei üblicher Temperatur Ssirbei 37°O bewahrte das 2-Amino-pyrimidinmono-2-merkaptoäthansulfonat seinen theoretischen Gehalt an -SH (13,9$).
In versiegelten Ampullen unter Stickstoffatmosphäre bei einer Konzentration von 0,125 Mol bewahrte die wässrige Lösung dieses Produkts ihren theoretischen Gehalt an -SH nach 32 Tagen (Raumtemperatur 37 und 570O).
Schließlich bewahren die gleichen Lösungen in ver-
- 12 ä
siegelten Ampullen unter Stickstoffatmosphäre, sterilisiert während 20 Minuten in einem Autoklaven bei 1200C, imn.er noch ihren theoretischen Gehalt an -SH während der 19 Tage, die der Behandlung folgten.
Im folgenden erläutert Beispiel 1 die Herstellung von einigen erfindungsgemäßen therapeutischen Salzen. Die Beispiele 2-11 erläutern die Herstellung therapeutischer Mittel mit mukolytischer Aktivität gemäß der Erfindung. Selbstverständlich beschränken diese •10 Beispiele nicht die Erfindung.
Beispiel 1.
a) Herstellung von 1-Phenyl-2-(N-methylamin)-propanol-2-merkaptoäthansulfonat.
Zu einer wässrigen Lösung von 30$ 2-Merkaptoäthansulfonsäure mit einem Sehalt an 0,1 Mol dieser Säure setzt man 0,1 Mol 1-Phenyl-2-(N-meMiylamin^-propanol in .Äthanollösung hinzu. Man verdampft zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in einer Mischung aus Isopropanol und Aceton um. Schmelzpunkt des erhaltenen Salzes; 168-169°C.
b) Herstellung von 2-Amino-pyrimidin-mono-2-merkaptoäthansulfonat.
Zu einer wässrigen iösung von 50$ Guanidin-mono-2-merkaptoäthansulfonat mit einem Gehalt von 0,1 Mol dieses Salzes setzt man 0,1 Mol Chlorhydrat des 2-Aminopyridins, gelöst in der geringsten Menge an warmem Wasser, hinzu. Die erhaltene Lösung kristallisiert nach einigen Minuten. Schmelzpunkt des erhaltenen Salzes: 174°C·
° 30 c) Herstellung von Ä'thylendiamin-bia-(2-merkaptoäthan-
m sulfonat).
^ Das Verfahren des Beispiels 1 wird befolgt, aber man
^ ■ verwendet 0,2 Mol 2-Merkapto*äthansulfonsäure auf 0,1
σ> Mol Äthyl end iamin. Das erhaltene Salz wird in A'thyl-
alkohol von 90$ umkristallisiert. Schmelzpunkt: 32O0O.
- 13 -
BAD ORIGINAL
-Τ620629
d) Herstellung von $-
Zm einer wässrigen Lösung 1^*1 ®t1 3S?o.X von Uatritam-2*- Merlmptoäthansialionat gitot ©am eine wässrige !lösung von Q1 Hol UMB GMoriLjdrats von p-Amlnolenzolsiil- £onamid* Bie erhaltenen !Kristalle nreräen in Wasser
4es erhaltenen Salaess
n eräält das gleietoe JBrgeibaiis «inter iMasgeken von monimm-Z^merfcapt
e| Herstellung van
■des 1 -^p~
Za 0,11 Mol 1-p^
ät&ylf-Piperazin in Itiaynollösnng ;gitot man 6,1 Mol
g-üerJcaptoäthansialfonsämre in wässriger Iiosiing lainzu» Man veräampJPt "bis ziar Troekne und miamt d@n Eüefcstand mit Wasser waf. Biese ILb'sung iwird aalt Atinear eadbraiiiert;, um die iitoerscnüsslge Base zsa tosseitigen» and dann Ms zur iraelkne seingedampit· Man eriialt ©in
fclares Harz, !©slieii in ffesser«
JT©lgendsn Salz© wurden naeli dem ©!ήβη ©der aai- £3 ümcsB dsr 33sseihriel);en«n. Ferfaiiren merges tall*?
2-jLminopjradin-mono-2-mer]captoätihansulfona1b
SeluBelzpiinJct 80%
• Sßihmslzpankt fS50IS
lTono«-2-mer]kai)ibü)ätaiansiilfionat von 2»{i>-aminot>eiizol~
s
Crasser) 5
- 14 ~
von 2-C5j6,7j^
-metliyl) -2-imidazolin:
Se&melzpuiikt 116QC (iitfayl-isopropanolaeetat);
SIoao-2-iaerkaptoEtJaaasH.lfoiiat von 2,4-dianiin-5-(p-
oieiityl ibenzyl) ~
Schmelzpunkt 1?6°ß (Isoprcpanol);
S-Afflinopyrimidim-moiiO'-S-aerkaptopropan-sulfoiiat SelunelzpaiEkt 160*^3 (lasser);
(Main.idiii-moBO-2-ine rkap t opropansiilf oßat s
Schmelzpunkt 132°ö;
2-Aminop jr imidiii-iio3a©-2-iie rkap t opropaa-sulf onat 5 Scliiaelzpiaaakt %
GuaM,diin-moBD-3-merik:apto-2--metlayl-pr.opaJ3.-sulfoiaati
fiperaziii-t>Is-{2-meikaptoatiia3i-sa.lfoaat):
Seüme 1 zpuiikt 2490G J
2-Me rkap t oat feaai-Bjilfoiiat von Code ins uukristalli- alarbmres Clj
2-Merkaptoatkaasiilf©aaa.t von 4-Piieiiyl-tetraiijdropjraa-4-eariboxylat yon l-
iißkicistallisierbares Öl»
ltoJM3-2-me]rkapt©ätihaiisj3Llf©iiat vom l-
2-Jiei'kaptoäitiaaiisailfoiiat worn. l-p&enyl~eyelo|j«ja*ajil-cariboxylat vo©. 2~i2
Beispiel 2*
ο ...... Elite wässrige Iii5saaiag9 tosstiamit zur BBiiaadliiääg €ea
- -
ao Atjamjijgsapparats dtarefe Iniialleren, i>eateht aus
J^ 30 foljgendien
_* JJatri1ttm-2-merkaptoätlians?ilfona* 5 g
m JJienyleplirinGhlorliydrai; 0,5 £
"*· Tenapnt oacalin 0,1 g
!Destilliertea fasser in ausreicnender
Menge zar Auffüllung auf 100 nil·
_ 35 _ BAD ORIGINAL
VJl g
10 g
100 ml.
Beispiel 3.
Die folgende Lösung wird für die Aerosolisation der Bronchien angewendete
• _ ■■;.. Natrium-2-merkaptoäthansulfonat Äthylalkohol von 94°
Destilliertes Wasser in ausreichender Menge.zur Auffüllung auf
Beispiel 4« ....'-/.-.·
Die nachfolgende,Lösung wird für die Spülung der Ohren benutzt:
Natrium^rmerkaptoäthansulfonat 5 g
Cetyltrimethylammoniumbromid 1 g Destilliertes V/asser in ausreichender
Menge zur'Auf füllung auf 100 ml.
Beispiel 5«
Die folgende Lösung ist zum Eintröpfeln in die Luftröhre oder Zerstäuben bestimmt:
Efatrium-2-merkaptoäthansulfonat 20 g
iithylendiamintetraessigsäure 0,5 g Destilliertes Wasser in ausreichender
Menge zur Auffüllung auf 100 ml.
In den vier vorstehenden Beispielen werden die erhaltenen Lösungen auf ein pH zwischen 7 und 8 durch Zusatz einer geeigneten Menge an Natriumhydroxyd eingestellt, Man kann gleichfalls zu diesen Lösungen
einen bakteriziden Stoff, beispielsweise eine Mischung aus Propylenparaben und Methylparaben, zufügen.
<£> Beispiel 6.
Pulver zum Auflösen im Zeitpunkt des Gebrauchs in *"" ' 30' destilliertem Wasser und zum Verwenden als Fasen- \;
-s. tropfen:
"^ Natrium-2-mefkaptoäthansülfonat 5 g .
-J Neomycin (in Form von Sulfat") 1 g.-""·
-'I6~ SAO
Beispiel 7.
Für die Anwendung durch Versprühen stellt man her eine Suspension von 1 Gew.# an Natrium-1-merkaptoäthansulfonat in einer Mischung aus Fluorkohlenwasser· stoffen (Mischung 1/1 von Freon 11 und Freon 12).
Beispiel 8,
Mukolytische Zubereitung zur Verwendung durch die Nase mit gefäßverengenden Eigenschaften:
Natrium-2-merkaptoäthansulfonat 5 g
2-Merkaptoäthansulfonat von 2-(5|6,7,8-
tetrahydro-l-naphryl-Tiiethyl)-2-imidazolin 0,25 g
Destilliertes Wasser in ausreichender
Menge zur Auffüllung auf 100 ml.
Beispiel 9.
Mukolytische Zubereitung zur Verwendung durch die Nase mit Antihistamin-Eigenschaften:
Natrium-2-merkaptoäthansulfonat 5 g
Mono-2-merkaptoäthansulfonat von 1-pchlorbenzhydryl-4-/2-(2-hydroxy-äthoxy)-
äthylj-piperazin 0,25 g
Destilliertes Wasser in ausreichender Menge zur Auffüllung auf 100 ml.
Beispiel 10.
Mukolytische Zubereitung zur Verwendung durch die Nase mit Gefäßverengenden Eigenschaften:
Natrium-2-merkaptoäthansulfonat 5 g
** 2-Merkaptoäthan-sulfonat von 1-Phenyl-
<© 2-(N-methylamino)-propanol 1 g '
^ Destilliertes Wasser in ausreichender
^J 30 Menge zur Auffüllung auf 100 ml.
Beispiel 11·.
Mukolytische Zubereitung zur Verwendung durch die
Nase mit gefäßverengenden Eigenschaften:
17 _ BAD ORIGINAL
Natrium-^-merkaptoäthansulfonat 5 g 2-Merkaptoäthansulfonat von 1-phenyl-2-
(N-methylamino)-propanol 1 g
Neomycin (in Form von Sulfat). 1 g Destilliertes Wasser in ausreichender
Menge zur Auffüllung auf 100 ml,
: · ■ '■ -■ y-■■■■' '■.!,
ORlGIiMAL INSPECTED

Claims (1)

  1. '- 18 -
    Pate nt an s ρ r ü,"c"'li"e
    1. Therapeutische Verbindung mit mukolytischer Wirkung, dargestellt durch ein Salz einer Base und einer Merkaptoalkansulforisäure der allgemeinen Formel:
    HS-X-SO-^H
    : worin bedeuten: £ ein Alkylenradikal mit gerader oder ■ verzweigter Eette und 2-6 Kohlenstoffatomen·
    2. Verbindung nach Anspruch 1 ,dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß die Base eine anorganische ist·
    3. Verbindung nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet ,daß die Base eine organische ist. . - ,
    4. Verbindung nach Anspruch 1, da durch g e k e η η ζ 6 ic h ή e t , daß die Base eine pharma-
    " zeutisch—inaktive ist·
    5. Verbindung nach Anspruch 1 ,dadurch gekennzeichnet, daß die Base eine pharmazeutisch-aktive ist.
    6. Verbindung nach Anspruch !,dadurch g β ^ kennzeichnet, daß die Base eine Mischung
    aus einer anorganischen und einer organischen Base ist·
    7. Verbindung nach Anspruch 6, da durch gekennzeichnet, daß die organische Base eine pharmazeutisch-inaktive ist·
    O · - ■ ■ -V-
    ob 8v Verbindung nach Anspruch 6, dadurch ge - v:
    μ "kennzeichnet," daß die organische Base vt
    _» eine pharmase-ütisch-aktive isb» ί_
    9ο Vsi'bindang nach Anspruch !,dadurch g e -
    k e η η ■& Q i Q h a ? ί , daß die Baae eino Mischung aus --5ii:i-j^ £yhai';nai*i--i":& Laoh~ii--ikfc'i:'-/-:ui und airi'?." p
    10. Neue Verbindungen:
    2-Aminopyrimidin-niono-2-merkapt oäthan-sulf onat; .,,.,. ... - lthylendiamin-bis-( 2-merkaptoäthan-sulf onat);
    - 2-Merkaptoäthansulfonat von 1-Phenyl-2-(N-methyl-
    amino)-propanol;
    - Mono-2-merkaptoäthansulfonat von p-Aminobenzol-
    sulfonamid;
    - Möno^-merkaptoäthansulf onat von 1-p.Chlorbenz-
    nydryl-4-/2'-(2-hydroxyäthoxy)-äthy]57-piperazin;
    - 2-Aminopyridin-mono-2-merkaptoäthan-sulfonat; "■--■·■-" Morptiolin-2-merkaptoäthan-sulfonat;
    - Mono-2-merkaptoäthan-sulfonat von 2-(p-Aminoben-
    zol-sulfonamid)-thiazole
    - Mono-2-merkaptoäthan-sulfonat von 2-(5»6,7»8~ "
    tetrahydro-1-naphtyl-methyl)-2-imidazolin; "-' Mono-2-merkaptoäthansulfonat von 2,4-diamino-5-
    (p-methyl-benzyl)-pyrimidin;
    2-AminopyΓimidin-mono-3-merkaptopropan-sulfonat7 Gruanidin-mono-2-merkapt opropan-sulf onat ;
    - 2-Aminopyrimidin-mono-2-merkaptopropan-sulfonat;
    - Gruanidin-mono-3-merkapt0-2» methylpropan-sulfonat;
    - Piperazin-bis-(2-merkaptoäthan-sulfonat);
    - Godein-2-merkaptoäthan-sulfonat; 2-Merkaptoäthan-sulfonat von 4-Phenyl-tetrahydro-
    pyran-4-carboxylat von i-Methyl-3-morpholinpropyl; i
    - Mono-2-merkaptoäthan-sulfonat von i-Phenyl-4-
    (2,3-dihydroxy-propyl)-piperazine
    - 2-Merkaptoäthan-sulfonat von 1 -Phenyl-eyelopentan-
    1-carboxylat von 2-(2-diäthylaminoäthoxy)-äthyl;
    to . .
    ο 11. Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Ver—
    ^ bindungen mit mukolytxscher Aktivität entsprechend
    *^ den Ansprühen 1-10, dadurch gekenn-
    -χ» zeichnet, daß man ein Salz einer Base und
    ^a einer Merkaptoalkansulfonsäure der allgemeinen Formel
    -J HS-I-SO3H
    worin X ein Alkylenradikal mit gerader oder verzweigter Kette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    BAD ORIGINAL - 20 -
    vorzugsweise in wässriger Lösung nach an sich bekannten Verfahren, herstellt·
    12. Therapeutisches Mittel mit mukolytischer Aktivität, umfassend ein Salz einer Base und einer Merkaptoalkansulfonsäure der allgemeinen Formel:
    HS-X-SO3H
    worin X ein Alkylenradikal mit gerader oder verzweigter Kette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutische ungiftige Excipienten und einen oder mehrere Stoffe mit therapeutischer Aktivität«
    13. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 12, zubereitet im Hinblick auf medizinische Verwendung in Form einer wässrigen Lösung.
    14» Therapeutisches Mittel nach Anspruch 12, zubereitet im Hinblick auf medizinische Verwendung in Form einer wässrigen Suspension·
    15· Therapeutisches Mittel nach Anspruch 12, zubereitet im Hinblick auf medizinische Verwendung in Form einer mikronisierten Suspension.
    16«, Therapeutisches Mittel nach Anspruch 12 - 15» dadurch gekennzeichnet , daß es 0,1 - 30 G-ew.$ eines Salzes einer Base und einer Merkaptoalkansulfonsäure der allgemeinen Formel
    HS-X-SO3H
    worin X ein Alkylenradikal mit gerader oder verzweigter Kette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthält.
    17. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Mittel^mit mukolytischer Aktivität ,dadurch gekennzeichnet , daß man einen pharmazeutischen ungiftigen Excipienten mit einem Salz einer Base und einer Merkaptoalkansulfonsäure der allgemeinen Formel
    90 98 42/1767
    HS-X-SO^H
    BAD ORIGINAL
    worin X ein Alkylenradikal mit gerader oder verzweigter Kette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, miecht·
    18. Verfahren zur Mukolyse ,dadurch gekennzeichnet f daß man deren Schleim in Berührung mit einem therapeutischen Mittel gemäß den Ansprüchen 12-16 bringt*
    . BADOBiGlNAi
    90884271767
DE1620629A 1965-05-07 1966-05-07 Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulf onsäure zur Herstellung von Mukolytica Expired DE1620629C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB19370/65A GB1119721A (en) 1965-05-07 1965-05-07 Mucolytic mercapto-sulphonates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1620629A1 true DE1620629A1 (de) 1969-10-16
DE1620629B2 DE1620629B2 (de) 1979-08-02
DE1620629C3 DE1620629C3 (de) 1980-03-27

Family

ID=10128222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1620629A Expired DE1620629C3 (de) 1965-05-07 1966-05-07 Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulf onsäure zur Herstellung von Mukolytica

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3567835A (de)
BE (1) BE680486A (de)
BR (1) BR6679308D0 (de)
DE (1) DE1620629C3 (de)
ES (1) ES326448A1 (de)
FR (1) FR5784M (de)
GB (1) GB1119721A (de)
IT (1) IT1052280B (de)
NL (1) NL148237B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002495A1 (de) * 1977-12-14 1979-06-27 Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik Erzeugnisse zur Anwendung in der cytostatischen Therapie

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959362A (en) * 1973-09-24 1976-05-25 Eastman Kodak Company Ammonium mercaptoalkanesulfonate salts, their preparation, photographic fixing solutions containing same, and method of fixing photographic film therewith
GB8313044D0 (en) * 1983-05-12 1983-06-15 Caseley J R Reducing toxic effects of tobacco
US5244920A (en) * 1985-04-15 1993-09-14 Schering Spa Pharmaceutical compositions having therapeutical activity based on mercaptoethansulphonic arginine salt
IT1185551B (it) * 1985-04-15 1987-11-12 Schering Spa Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione
IE853206L (en) * 1985-12-18 1987-06-18 Sullivan Donncha O Use of aminosulfonic acids in treatment of inflammatory¹conditions
ITMI20030175A1 (it) * 2003-02-04 2004-08-05 Giorgio Conti Uso del 2-mercaptoetansolfonato di sodio come agente antivirale
EP3797783A1 (de) 2019-09-27 2021-03-31 Freie Universität Berlin Neue medizinische verwendungen von thiolfunktionalisierten polyglycerinderivaten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002495A1 (de) * 1977-12-14 1979-06-27 Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik Erzeugnisse zur Anwendung in der cytostatischen Therapie

Also Published As

Publication number Publication date
BE680486A (de) 1966-11-04
NL148237B (nl) 1976-01-15
DE1620629B2 (de) 1979-08-02
DE1620629C3 (de) 1980-03-27
BR6679308D0 (pt) 1973-10-23
NL6605816A (de) 1966-11-08
FR5784M (de) 1968-03-18
IT1052280B (it) 1981-06-20
GB1119721A (en) 1968-07-10
US3567835A (en) 1971-03-02
ES326448A1 (es) 1967-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69732049T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend salze von hyaluronsäure und lokalanästhetika
DE60016460T2 (de) Verwendungen und zusammenstellungen von nitratestern als sedativa
DD148951A5 (de) Verfahren zur herstellung virozider aminderivate
EP0773022A2 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden, enthaltend Sympthomimeticum und Pantothenol und/oder Pantothensäure
EP1882476B1 (de) Herstellung von antimikrobiellen Formulierungen unter Verwendung von 7-Oxa-2-thia 1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2,2-dion
DE1620629A1 (de) Verbindungen mit mucolytischer Aktivitaet und sie enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3142893A1 (de) Neues substitutionsprodukt von glycin, verfahren zu seiner hertellung und damit gebildete pharmazeutische praeparate
EP1196159B1 (de) Verwendung von tosylchloramid(en) zur behandlung von erkrankungen der haut, der schleimhaut, von organen und geweben
DE69419954T2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Hauterkrankungen
DE19541919A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
CH624098A5 (de)
DE68903937T2 (de) Waessrige elcatonin-loesung enthaltende arzneizubereitung.
DE2120995A1 (de) Verfahren zum Modifizieren interzellularer Reaktionen
DE2228187A1 (de) Arzneimittel
DE3249514T1 (de) Arzneimittel mit antikarzinogener Wirkung
EP0152860B1 (de) Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems
DE3212909C2 (de)
DE3877499T2 (de) 2,6-diamino-3-phenyl-azo-pyridin enthaltendes tier- und humanarzneimittel mit antiviraler und antitumoraler aktivitaet.
DE1620177B2 (de) N-(2-Hydroxyäthyl) -piperazinocarboxymethyl-te tr acy elin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69003126T2 (de) Chemische Zusammensetzungen.
DE2235400C3 (de) ^Chlor-S-sulfamoyl-anthranilsäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3716794C2 (de)
DE1668961C3 (de) O-3-Monophosphate von D-Threo-1p-X-phenyl-2-dichloracetamidopropan-13-diolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2461570B2 (de) Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1939139C3 (de) n-Decylester der 4-Aminobuttersäure und hautverträgliches antiseptisches Mittel, enthaltend einen n-Alkylester der 4-Aminobuttersäure

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee