DE1618959C3 - Fettsäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

N
R₃

in der R₁ einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 13 bis 25 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist, R₂ einen am Benzolring durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen (C₁ _₄)-Alkyl- oder (C₁ _₄)-Alkoxyrest substituierten d- oder 1-A-(C₁ _₄)-Alkylbenzylrest, eine razemische, d- oder l-«-Benzylbenzyl- oder eine Adamantylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet oder, falls der Rest R₁CO eine Isostearylgruppe bedeutet, R₂ ferner einen am Benzolring nicht substituierten d- oder l-<x-(Q_₄)-Alkylbenzylrest oder eine Cyclohexylgruppe und R₃ ferner einen der durch R₂ wiedergegebenen Reste darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel

ι>

R₂

HN

R₃

entweder

a) mit einer Fettsäure der allgemeinen Formel R₁—COOH in Gegenwart oder Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels oder

b) mit einem Fettsäurehalogenid der allgemeinen Formel R₁—COX, in der X ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors oder

c) mit einem niedrigen Alkylester oder einem Glycerid einer Fettsäure der allgemeinen Formel R₁-COOH in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels-und Kondensationsmittels oder

d) mit einem gemischten Säureanhydrid einer Fettsäure der allgemeinen Formel

R₁-CO-O-CO-R₄

in der R₄ ein Alkyl- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.

Die Arteriosklerose ist eine degenerativ-hyperplastische, meistens chronisch verlaufende Erkrankung der Arterien. Ihre Folgen sind Verhärtungen, Elastizitätsverlust und Verdickung der Arterienwände bis zum vollständigen Verschluß des Lumens, so daß die Versorgung der betroffenen Organe oder Gewebe mit Blut eingeschränkt oder sogar unterbrochen wird. Die Zunahme der Wanddicke beruht vorwiegend auf einer Vermehrung von kollagenem Bindegewebe, ferner auf einer Ein- oder Ablagerung von Neutralfetten oder Cholesterin. Obwohl zahlreiche Faktoren, z.B. Blutlipoidvermehrung, als förderlich für die Entstehung einer Arteriosklerose betrachtet werden, ist ihre Ätiologie auch heute noch unbekannt. Ebenfalls unbekannt sind bislang Mittel, die in der Lage sind, die organischen Veränderungen zu beseitigen oder ihre ^ Entwicklung zu hemmen. Besonders wichtig sind die ^ Versuche, den Neutralfett- und Cholesteringehalt in der Arterienwand herabzusetzen. Eine Anzahl von Verbindungen wurde klinisch untersucht, doch befriedigte keine von ihnen vollständig. Einige dieser Verbindungen sind ziemlich wirkungsvoll, sie rufen jedoch schädliche Nebenwirkungen hervor, die nicht vernachlässigbar sind, während andere eine unzureichende Wirkung ausüben, so daß sie in großen Dosen verabfolgt werden müssen.

Eine Gruppe von Verbindungen, die z. Zt. praktisch als Arteriosklerosemittel verwendet wird, sind ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Linolsäure. Linolsäure zeichnet sich durch ihre Unschädlichkeit gegenüber dem menschlichen Körper aus. Ihre Wirkung ist jedoch nicht sehr hoch, außerdem unsicher und unbestimmt. Deshalb sind große Dosen zur Erzielung einer nennenswerten Verringerung des Cholesterinspiegels erforderlich.

Weitere Stoffe, die sich zur Herabsetzung des erhöhten Cholesterinspiegels im Blut eignen, sind in

der DT-AS 1493 049, die der NL-AS 65 05431 ent- (. spricht, beschrieben. Es sind N-substituierte Amide natürlicher Fettsäuregemische der allgemeinen Formel

R₂

R₁-CO-N

R₃

γ in der R₁ den Rest eines Gemisches natürlicher, gegebenenfalls von gesättigten Fettsäuren befreiter Fettsäuren von tierischen oder pflanzlichen ülen bedeutet, R₂ einen Alkyl-(Q-C₄)-, Alkenyl-(C₃-Q₈)-, Cycloalkyl - (C₅ - C₇K Alkyl - (C₁ - C₃) - cyclohexyl-,

bo Alk-(Q-C₂)-oxycyclohexyl-, Phenyl-, Alkyl-(Q-C₄)-phenyl-, Alk-iQ-QO-oxyphenyl-, Hydroxyphenyl-, Fluor-, Chlor-, Bromphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Trifluormethyl - chlorphenyl-, Methylchlorphenyl-, Methoxychlorphenyl-, Benzyl-, <%-Alkyl-(Q-C₄)-benzyl-, Alkyl-(Q-C₄)-benzyl-, Hydroxybenzyl- oder Alk-(Q-C₄)-oxybenzylrest und R₃ ein Wasserstoffatom oder den Rest R₂ bedeutet oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen Pyrrolidin- oder

Hexamethyleniminrest bedeuten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte Fettsäureamide zur Verfügung zu stellen, die wirkungsvoller den Cholesterinblutspiegel senken und praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand gelöst.

Der Rest R₁—C O bei den Fettsäureamiden der allgemeinen Formel I leitet sich ab von gesättigten aliphatischen Fettsäuren, wie Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure und Montansäure, oder von ungesättigten aliphatischen Fettsäuren, wie Tsuzusäure, Physetersäure, Myristoleinsäure, Zoomarinsäure, Palmitoleinsäure, Petrolselinsäure, ölsäure, Elaidinsäure, Vaccensäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Brassidinsäure, Seiacholeinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eläostearinsäure, Ricinolsäure, Parinarsäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Clupanodonsäure, Hanfölfettsäure, Leinölfettsäure, Perillaölfettsäure, Styraxölfettsäure, Oiticicaölfettsäure, Kayaölfettsäure, Walnußölfettsäure, Mohnölfettsäure, Sa- J florölfettsäure, Wassermelonensamenölfettsäure, Sojabohnenölfettsäure, Sonnenblumenölfettsäure, Reiskleienölfettsäure, Kürbissamenölfettsäure, Kaoliangölfettsäure, Sesamölfettsäure, Maisölfettsäure, Rapsölfettsäure, Baumwollsamenölfettsäure, Olivenölfettsäure, Acajounußölfettsäure, Tsubakiölfettsäure, Mutterkomölfettsäure, Rizinusölfettsäure, Erdnußölfettsäure, Palmölfettsäure, Palmkernölfettsäure, Kokosnußölfettsäure, Rindertalgfettsäure, Schweinefettsäure, Knochenölfettsäure, Pferdefettfettsäure, Johannisbrotölfettsäure, Chrysalisölfettsäure, Haifischtranfettsäure, Tintenfischölfettsäure, Sardinenölfettsäure, Thunfischölfettsäure, Makrelenölfettsäure, Makrelenhechtölfettsäure, Heringsölfettsäure, Stökkerfischölfettsäure, Dorschölfettsäure, Forellenölfettsäure, Meeräschenölfettsäure, Menukeölfettsäure, Menhadenölfettsäure, Plattfischölfettsäure, Aalölfettsäure, den verschiedenen Arten von Walölfettsäuren, Körperölfettsäure, Hautölfettsäure, Kopfölfettsäure, Leberölfettsäure, Rückstandsölfettsäure, Eiölfettsäure und ähnlichen pflanzlichen und tierischen Fettsäuren, κ Die vorgenannte Aufzählung schließt auch doppel- ** bindungsisomere und stereoisomere Fettsäuren ein.

Von den vorgenannten Fettsäuren können gegebenenfalls die gesättigten Fettsäuren nach herkömmlichen Methoden von den natürlichen Fettsäuren grob abgetrennt werden, z. B. durch Abkühlung, durch Behandlung mit Harnstoff, durch Umkristallisation, durch Bildung von Metallsalzen oder Destillation, d- und 1-%-Benzylbenzylamine können aus den Razematen nach dem in der Zeitschrift Journal für praktische Chemie [2], Band 101 (1921), Seite 297 und Journal of the Chemical Education, Band 42, Seite 296 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Der Ausdruck »Isostearinsäure« umfaßt erfindungsgemäß Stearinsäuren mit Seitenketten, wie die 3-, 4-, 5- bis lo-Methylheptadecancarbonsäuren. Die von diesen Carbonsäuren abgeleiteten Fettsäureamide haben den Vorteil, daß sie verhältnismäßig oxidationsbeständig sind.

Das Verfahren zur Herstellung der Fettsäureamide der Erfindung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit den entsprechenden Fettsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Wirksamkeit der Fettsäureamide der Erfindung wurde an Mäusen geprüft, die mit einer speziellen Diät gefuttert wurden, die mit Cholesterin- und Gallensäuren angereichert war. Der Blutcholesterinspiegel der Mäuse wurde auf den 3- bis 6fachen Wert des ■> Normalwertes erhöht. Die zu untersuchende Verbindung wurde mit dieser speziellen Diät in einer Menge von 0,2% vermischt und oral über 8 bis 12 Tage kontinuierlich verabreicht. Danach wurde der gesamte Cholesterinwert im Blutserum der Tiere bestimmt.

in Während der Versuche wurden ungünstige Nebeneffekte, z. B. die Verhinderung der Gewichtszunahme, nicht beobachtet.

Der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den in der DT-AS 1493 049

r> beschriebenen ergibt sich aus dem Vergleich des Cholesterinspiegelindex der besten in der DT-AS genannten Verbindung mit anmeldeungsgemäß beanspruchten Verbindungen.

Die Fettsäureamide bewirken nicht nur eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung im Blut, sondern — in noch stärkerem Maße — in der Leber. Somit eignet sich der Cholesterinspiegel in der Leber (Leber-Cholesterin) im Zusammenhang mit dem im Blut (Serum-Cholesterin) besonders gut zur Beurtei-

r> lung cholesterinspiegelsenkender Verbindungen. Aus diesen beiden Arten des Cholesterinspiegels läßt sich der Cholesterinspieglindex berechnen.

In der DT-AS 14 93 049 ist Für die dort genannten Verbindungen nur der Cholesterinindex im Blut

jo angegeben. Die am besten wirkende Verbindung ist das N-2-Methylphenylfettsäureamid des Safloröls (nachfolgend »Verbindung A« genannt), das gemäß Beispiel 121 der DT-AS erhalten wird. Diese Verbindung ergibt bei Mäusen nach einer lOtägigen Verab-

J) folgung in einer Menge von 0,2% der Nahrung einen Cholesterinindex im Blut von 52 (vgl. DT-AS, Sp. 25, Z. 5 von unten).

Zum Vergleich der Wirkung der Verbindung A mit den Wirkungen der anmeldungsgemäß beanspruchten Verbindungen wurden zunächst bei Mäusen das Serumcholesterin und das Leber-Cholesterin nach Verabfolgung der Verbindung A bestimmt, wobei die gleichen Bedingungen eingehalten wurden wie bei der Bestimmung der entsprechenden Werte

4) von anmeldungsgemäß beanspruchten Verbindungen. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.

Serum-Cholesterin

mg %

Leber-Cholesterin

mg/100 g

Kontrolle 562

"" (keine Verbindung
verabreicht)

Verbindung A 292

3060

1153

Der Cholesterinspiegelindex J wird auf folgende Weise aus den Werten des Serum-Cholesterins und des Leber-Cholesterins berechnet:

J =

Summe aus den Werten für Serum-Cholesterin und Leber-Cholesterin bei behandelten Mäusen

Summe aus den Werten für Serum-Cholesterin

und Leber-Cholesterin bei unbehandelten Mäusen

5 6

Dabei werden berücksichtigt: bedeutet.

Weiterhin bedeutet nachfolgend
Durchschnittliches Gewicht einer

verwendeten Maus 20 g s' den Wert des Serum-Cholesterins in mg % bei

Durchschnittliches Volumen des "> behandelten Mäusen und

Serums 3,5% h' den Wert des Leber-Cholesterins in mg/100 g bei

des Gewichts behandelten Mäusen.

der Maus

Durchschnittliches Gewicht der Der Cholesterinspiegelindex J wird somit erhalten

Leber der Maus 4,0% ι» gemäß

des Gewichts

der Maus ι

²⁰"Tnnnn'⁽³'⁵⁵' ^{+ 4}'^0/l'⁾
Somit ergibt sich: j = ^1UUUU loo

35 s '"' ²°· TnTiön -(3,5s+ 4,0Z₁)

Serum-Cholesterin = 20 · f£ · ^ (a) ^] ° ^WO

3,5 s' + 4,0/2'
.A _(h) 3,5s+ 4,0/! '^{ΐυα [Ü)}

Gesamt-Cholesterin = Summe der Gleichungen (a) Nach vorstehender Formel (d) wird für die Ver-

und (b) bindung A folgender Cholesterinspiegelindex J er

halten:

1 2i

10000 ' ' λ 5 · 292 4-40 · 1153

J = "^JJ · 100 = 39 7

wobei in den Gleichungen (a), (b) und (c) ³'⁵ "^{562 + 4}'°"³⁰⁶⁵

s den Wert des Serum-Cholesterins in mg % bei jc> Diesem Wert werden die auf gleiche Weise bestimm-

unbehandelten Mäusen und ten Cholesterinspiegelindizes von erfindungsgemäßen

h den Wert des Leber-Cholesterins in mg/100 g bei Fettsäureamiden gegenübergestellt. Die Ergebnisse

unbehandelten Mäusen sind in der Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

Verbindung

Serum- Cholesterin mg%	Leber- Cholesterin mg/100 g	Choie- sterin- spiegel index J
546	3585
324	4585	119,8
251	761	24,1
521	■3308
329	4491	127,0
246	777	26,4
471	3130
242	1065	36.0

[I] Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt) Linolsäure

(+) N-(«-Methylbenzyl)-isostearamid

[II] Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt) Linolsäure

(—) («-Methylbenzyl)-isostearamid

[III] Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)

1
C₁₇H₃₁CONHCH

QH₅

d
C₁₇H₃₁CONHCH

CH,

237

1047

35,4

CH,

I-ortsetziing

Vcrbiiuliiii!!

[IV] Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)

C₁₇H₃₁CONHCH —^^—Cl CH₃

(1) C₁₇H₃₁CONHCH

CH₃

Cl

<f

C₁₇H₃₁CONHCH CH₃

OCH₃

CH₃

ISo-C₁₇H₃₅CONHCH —<f>-C—CH₃

C₂H

•2 "5

CH₃

Scrum- Leber- Chole-

C'holcslerin Cholesterin sterin-

spiejselindex mi;', m».'l(l()g J

3145

826

1000

1007

905

27,7

33,3

33,1

31,8

[VJ Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)

Linolsäure

C₁₇H₃₁CONH-CH CH₂

d-C_I7H₃₁CONH—CH

1-C₁₇H₃₁CONH-CH-^ CH,

372	2640	115,7
351	3124	31,6
238	729

544

500

623

24,7

22,8

27,1

809 517/14

Fortsetzung

ίο

Verbindung

Scrum-Cholesterin

mg %

Leber-C'holcslcrin

mg/100 g

C^-IwIe-

slerin-

.spiegel-

index

Q₇H₃₃CONH-CH

CH₂ 245

831

35,3

d-C₁₇H₃₃CONH—CH CH,

1-Q₇H₃₃CONH-CH

JSO-C₁₇H₃₅CONH-CH

I CH,

222

729

609

31,1

37,7

27,1

(1-C₁₇H₃₅CONH-CH-/'

1-C₁₇H₃₅CONH-CH Safloröl-CONH—CH

561

639

575

25,1

29,8

25,9

Fortsetzung

Verbindung

(1-C₁₇H₃₅CONH-CH

1-C₁₇H₃₅CONH-CH

Leinöl-CONH—CH

Tintenfischöl-CONH—CH Haifischtran-CONH—CH

Sardinenöl-CONH—CH CH₂

Scrum- Lcber-

Cholcstcrin Choleslerin

204

253

249

223

248

mg/KKlij

515

632

800

631

621

607

Chole-

sterin-

spiegcl-

index

23,4

28,8

34,3

27,9

28,3

27,3

[VI] Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)

Linolsäure

Isostearoyl-N

508
314

266

3270
4550

821

129,9

28,4

Fortsetzung

Vcrbiiidiini!

[VII] Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)

Linolsäure

Isostearoyl-NH

[VIII]

Isostearoyl-NHCH —<f >— CH₃

CH₃

Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)

d
J-C₁₇H₃₅CONHCH-

CH₃

Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt) C₁₇H₃₁CONH-

Sardinenöl-CONH

Kontrolle

C₁₇H₃₁CONHCH

C₁₇H₃₃CONHCH

ISO-C₁₇H₃₅CONHCH

C₁₇H₂₉CONHCH

C₁₇H₂₉CONHCH

SafloröI-CONHCH

Scrum- ("holcslcrin	I.cIki·- ('linlcsivrin	Chiilf sicrin-
Uli! '! π	ltiu !00 μ	iiulc\
508 341	3535 4550	121,8
278	1081	33,3

232

472

294

254

308

249

295

230

1053

868

2652

821

841

923

1000

1015

841

32,6

26,9

35,2

336	2200	39,0
288	721	39,5
259	758
554	3293	27.0
228	820

28,1

31,6

32,2

33,7

27,6

15

Fortsetzung

Vcrbiiulmiü Scrum- Leber- Chole- CMiolcsierin Cholcsieriii sierin-

iiule.x ma ",. ma. l(H)i! J

SanoröI-CONHCH —/>—CH₃

CH₃

Heringsöl-CONHCH —<^V—CH₃ CH₃

Heringsöl-CONHCH —< >-CH₃ CH₃

299 1014

262

315

33,8

823 27,9

1022 34,3

[XI] Kontrolle

595 3451

C₁₇H₃₁CONHCH —<>—Cl CH₃

C₁₇H₃₁CONHCH-/\—NO₂

CH₃

1
C₁₇H₃₁CONHCH-<e >—NO₂

CH₃

C₁₇H₃₁CONHCH-^ ^y-OCH₃ CH₃

C₁₇H₃₁CONHCH-<f V-OCH₃ CH₃

C₁₇H₃₃CONHCH-/ V-Br

CH₃

1
C₁₇H₃₃CONHCH ■

CH₃

d C₁₇H₃₃CONHCH

C₂H₅

1 C₁₇H₃₃CONHCH

C₂H₅

NO₂

NO₂

230

253

289

845 26,3

275 1011

315 1098

325 1061

352 1125

277 1009

315 1125

31,5

34,6

33,9

36,1

921 28,8

31,5

906 29,2

35,3

17

Fortsetzung

Verbindung

Sein m-	l.ehcr-	Chole-
C'holotcrin	C'luilcslcrin	Mcrin-
		spiuaci
		iiulc\
ma 'Ό	ma UH)"	./

Q₇H₃₃CONHCH -\ >—OCH₃ CH₃

C₁₇H₃₃CONHCH-^ V~0CH₃

CH₃

d ISO-C₁₇H₃₅CONHCH-^ >—Cl

CH₃ 1

CH₃

d ISO-C₁₇H₃₅CONHCH

CH₃ ISO-C₁₇H₃₅CONHCH-/ V-OCH₃

CH₃

C₁₇H₂₉CONHCH CH₃

C₁₇H₂₉CONHCH CH₃

C₁₇H₂₉CONHCH C₂H₅

d C₁₇H₂₉CONHCH

CH₂

Cl

Cl

NO₂ 306 1069

318 1115

239

256

300

333

275

300 1029

245 1004

240

33,7

35,1

906 28,1

929 29,0

949 30,5

1094 34,9

995 31,1

32,5

27,3

623 21,0

C₁₇H₂₉CONHCH-C₂H₅

OCH₃ 280

870 28,1

19

Fortsetzung

VcrhiiKliiii!! Scrum- Leber- C^-ImIe- CholcMurin Cholesterin slerin-

mg %

iiulex mg KM)» J

Safloröl-CONHCH

C₂H₅

1
Safloröl-CONHCH

C₂H₅

Safloröl-CONHCH

CH₃

1
Safloröl-CONHCH

CH₃

d
Safloröl-CONHCH

CH₁

Plattfischöl-CONHCH

C₂H₅

Plattfischöl-CONHCH C₂H₅

Sardinenöl-CONHCH

I
CH₃

Sardinenöl-CONHCH CH₂

f >

Br

-Br

NO₂

NO₂

>-0CH₃

Cl

Cl

Sardinenöl-CONHCH CH₂

NO₂

372

270

300

290

275

222

320

823

1234

985

1109

974

714

1158

967

711

1069

26,3

39,3

30,7

34,3

31,1

24,4

36,3

30,4

22,8

34,0

Sardinenöl-CONHCH CH₃

f V

OCH₃

887

28,5

[XII] Unter den gleichen Bedingungen wurden die in J. Amer. Chem. Soc, Bd. 71 (1949), Seite 2216 (Literaturstelle A), J. Amer. Chem. Soc, Bd. 59 (1937), S. Ill (Literaturstelle B), J. Org. Chem., 1943, S.475 (Literaturstelle C) und J. Amer. Oil. Chem. Soc, Bd. 38 (1961), S. 602 (Literaturstelle D) beschriebenen Amide untersucht. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt.

C₁₇H₃₃CO- = Oleyl
C_nH₂₃CO- = Lauryl
C₁₇H₃₅CO- = Stearyl

!SO-C₁₇H₃₅CONHCH
CH,

-J

> 50 g/kg

"> C₁₇H₃₁CONHCH

Litera- Verbindung

slelle

Kontrolle
(A) Q₇H₃₃CONH

C₁₇H₃₃CONH

Serum- Leber-Chole-Cholesterin sterin

mg % mg/100 g

> 50 g/kg

1
C₁₇H₃₁CONHCH

503 390

401

Kontrolle 537

C₁₇H₃₅CONH-CH₃ 522

C₁₁H₂₃CONHCH₂CH₂OH 515

(C) C₁₁H₂₃CONH

C₁₇H₃₅CON

519

398

3220 2890

2560

3198 3002 3102

3099

2400

> 50 g/kg

(D) C₁₇H₃₅CON

CH₃

489

398

2977

3005

Die extrem niedrige Toxizität der Fettsäureamide der Erfindung ist in Tabelle II angegeben, in der die akute Toxizität (LD₅₀) einiger Verbindungen der Erfindung bei oraler Verabreichung an Mäuse aufgeführt ist.

> 50 g/kg

Aus Tabelle II geht hervor, daß selbst bei oralen Dosen von 0,5 g je 10 g Körpergewicht bzw. 50 g je kg

j,) Körpergewicht keine Todesfälle oder toxische Symptome beobachtet wurden. Auch bei der Verfütterung der Fettsäureamide in Mengen von 1%, 0,5% bzw. 0,2% in der Nahrung über 3 Wochen wurden keine toxischen Symptome festgestellt. Der Appetit der Tiere

j-, war normal und die Verdauungsfunktionen unverändert. Die Untersuchung der Organe der Tiere nach ihrer Tötung ergab ebenfalls keine Veränderung.

Die Fettsäureamide der Erfindung können oral verabreicht werden. Die Fettsäureamide können in jeder geeigneten Dosierungsform für die orale Verabreichung vorliegen, z.B. in Kapseln, in flüssiger Form oder als Tablette oder Pulver. Zur Herstellung von Arzneipräparaten kann der Wirkstoff mit einem festen Trägerstoff vermischt oder imprägniert werden,

4-, oder er kann mit einem flüssigen Träger, z. B. einem eßbaren öl, vorzugsweise einem öl, das Linolsäure enthält, vermischt werden. Man kann auch ein Gemisch von zwei oder mehreren Fettsäureamiden der Erfindung verabreichen. Die Fettsäureamide

-,ο können auch mit Linolsäure zusammen verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

,-, Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäure und 5 g 1( — )x-Methylbenzylamin wird etwa 12 Stunden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 0,2 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückflußbedingungen erhitzt und gleichzeitig das entstandene Wasser abge-

bo trennt. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung zunächst mit Säure, dann mit Alkali und schließlich mit Wasser gewaschen, hierauf getrocknet und eingedampft. Es wird das entsprechende Isostearinsäureamid erhalten.

C₁₇H₃₁CONH

> 50 g/kg Kp. 206 bis 217°C/0,04 Torr.

Berechnet ... C 80,56, H 11,70, N 3,61%;
gefunden ... C 80,70, H 11,75. N 3,58%.

Beispiel 2

Beispiel 1 wird mit p-Toluolsulfonsäureclilorid als Dehydratisicrungsmillel und in Pyridin als Lösungsmittel wiederholt. Es wird das entsprechende Isoslcarinsäurcamid vom Kp. 202 bis 218'C/0,06 Torr erhalten.

Bei Verwendung von d( + )\-McthylbenzyIamin im Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird das entsprechende Säureamid vom Kp. 206 bis 218'C/0,04 Torr erhallen.

Beispiel 3

10 g Isostearinsäure, 5 g I( — )\-Methylbenzylamin und 10 g Dicyclohcxylcarbodiimid werden jeweils in 50 ml Toluol gelöst. Die Lösungen werden miteinander vermischt, und das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird vom Dicyclohexylharnstoff abfillriert, das Filtrat mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, hierauf getrocknet, eingedampft und destilliert. Es wird das entsprechende Isostearinsäurcamid erhalten.

Kp. 200 bis 214°C/0,05 Torr.

Berechnet ... C 80,56, H 11,70. N 3,61%;
gefunden ... C 80,98, H 11,87, N 3,48%.

Bei der Umsetzung mit d( + )\-Methylbenzylamin wird das entsprechende Säureamid vom Kp. 203 bis 214' C/0,07 Torr erhalten.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäure und 6 g 1( — )\-Methylbenzylamin wird 24 Stunden auf 180°C erhitzt, und gleichzeitig wird Wasser aus dem Reaktionssyslem abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Umsetzung destilliert. Es wird das entsprechende Isostearinsäureamid erhalten.

Kp. 206 bis 218° C/0,06 Torr.

Berechnet ... C 80,56, H 11,70, N 3,61%;
gefunden ... C 80,67, H 11,98, N 3,38%.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäuremelhylester, 5 g(—)\-Methylbenzylamin und 1 g Natriummethylat wird 3 Stunden auf 150" C erhitzt. Gleichzeitig wird Methanol aus dem Rcaktionssyslem abgetrennt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 12,3 g des Isostearinsäurcamids erhalten. Kp. 205 bis 226° C/0,06 Torr.

Beispiel 6

30 g Isostcarinsäurcchlorid werden in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Kühlung und Rühren bei 0 bis 5 C zu einem Gemisch aus 12,5 gl( — )\-Methylbcnzylamin, 100 ml wasserfreiem Diäthyläther und 8 g Trimclhylamin gegeben. Nach bcccndcter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Ätherlösung mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Hs wird das entsprechende Säureamid erhalten.

Kp. 206 bis 219 C/0.06 Torr.

Berechnet ... C 80,56, H 11,70, N 3,61%;
gerunden ... C 80.74, H 11,92, N 3,40%.

Beispiel 7

Hin Gemisch aus 100 g Isoslearinsäure, 43 g d( + )\-Mcthylbenzylamin und 3 g Borsäure wird

in 7 Stunden auf 145°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Es wird das -. entsprechende Säureamid erhalten.

Kp. 200 bis 220°C/0,06 Torr.

Berechnet ... C 80,56, H 11,70, N 3,61%;
gefunden ... C 80,33, H 11,54, N 3,65%.

Die Umsetzung wird mit 1(—)x-Methylbenzylamin wiederholt. Das erhaltene Säureamid siedet bei 206 bis216"C/0,05Torr.

-'"> Beispiel 8

Beispiel 7 wird mit 2 g Borsäure und 1( — )>-Älhylbcnzylamin 8 Stunden bei 140⁰C wiederholt. Das erhaltene Säureamid siedet bei 205 bis 219" C/0,05 Torr.

^!" Berechnet ... C 80,73, H 11,80, N 3,49%;
gefunden ... C 80,69, H 11,79, N 3,39%.

Beispiel 9

r> Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäuremethylester mit 5g (+)x-Methylbenzylamin und Ig Natriummethylat wird 3 Stunden auf 150⁰C erhitzt, wobei gleichzeitig Methanol aus-dem Reaktionssystem abgetrennt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch

•ίο mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Es werden 12,3 g des entsprechenden Säureamids erhalten. ' ·"· ....

Kp. 207 bis 220° C/0,06 Torr.

Berechnet ... C 80,56, Hl 1,70, N 3,61%;
gefunden .V. C 80,49, H 11,77, N 3,81%.

Beispiel 10

;Einc Lösung von 14 g Linolsäure und 5,-5 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,9 g Chlorameisensäureäthylester unter Rühren bei —10 bis —5" C versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten bei —5° C gerührt. Anschließend werden 6,5 g d(+)*,p-Dimethylbenzylamin bei —5" C unter Rühren eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch gerührt, bis es sich auf Raumtemperatur erwärmt hat. Anschließend wird die Temperatur allmählich erhöht und das Rühren 20 Minuten bei 40 C fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestillierl und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit kalter, verdünnter Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, der Äther wird abdcstillicrt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Hs wird das entsprechende Säureamid erhallen.

809 517/14

25

Kp. 208 bis 214 C0,04 Torr.

Berechnet ... C 81,40, H 10,77, N .1,65%; gefunden ... C 81,72, H 10.89, N 3.42%.

Beispielen bis

Gemäß Beispiel 10 werden jeweils 1 Mol Fettsäure und I bis 1,1 Mol Siiurcacccptor in der 7- bis lOfachen Menge Lösungsmittel, bezogen auf die Menge der Säure, gelöst. Die Lösungen werden tropfenweise unter Rühren bei —5 bis —10 C mit I bis 1,1 MoI Chlorameisensäureester versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei dicserTemperalur noch K) bis 30 Minuten gerührt. Anschließend werden jeweils 1 bis 1,1 Mol des Amins unter Rühren eingetropft. Innerhalb 10 Minuten nach der Zugabe sind die Reaktionen im wesentlichen beendet. In einigen Fällen muß das Reaktionsücmisch auf 40 bis 50 C erwärmt werden. Danach wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält in 40- bis 85prozentiger Ausbeute die in den Beispielen 11 bis 27 genannten Verbindungen.

NH,	cn— <^ ^
	I R""
Hei-	!■"ellsiiiire
Nr.
II	Isostearinsäure
12	Isostearinsäure

K "■ Aniiii

d-CH₃ 1-CH₃

(I) NH₂CH

CH₃

(D NH₂CH

CH₃

(d) NH₂CH

CH₃

(D 16 Erdnußölfettsäure NH₂CH

CH₃

13 Linolsäure

14 Linolsäure

15 Linolsäure

Kp.	C"..	!!Cf.	11",.	s-ef.	N",.	per.
( C nun Hu)	her.	80,62	her	11,07	bor.	3,52
202—214/0,07	80,56	80,73	11,70	11,80	3,61	3,48
201—213/0,05	80,56	11,70	3,61

CH₃ 210—224/0,04 81,55 81,58 10,90 10,94 3,52 3,58

-Cl 217—220/0,08 74,69 74,73 9,65 9,83 3,35 3,50

Cl 217—226/0,08 74,69 74,63 9,65 9,70 3,35 3,25

OCH₃ 220—225/0,05

17	Johannisbrotöl-	NH2CH
	fettsäure	I
		CH3
		(d)
18	Isostearinsäure	NH2CH
		CH3
		0)
19	Isostearinsäure	NH2CH

CH,

- OCH₃ 222—220/0,06

NO₂ 27°C 1,5156 72,18 72,24 10,25 10,40 6,48 6,34

NO₂ 28°C 1,5152 72,18 72,20 10,25 10,36 6,48 6,34

Linolsäure
Linolsäure

Amiiirest liigcnscluirtcii C'"n

her.

d( + ) F. = 45—48° C 83,60

I(-) F. = 45—48" C 83,60

	11%	!•el.	N"..	scr.
uef.	her.	10,08	Ki	3.14
83,76	9,87	10,04	3,05	3.14
83,69	9,87	3.05

l-orlsct/iing	Aniline-.!	I ιμίΜίΜ.Ιι.ιΙιαι	C",.	tii-l.	II".,	scr.	N"..	ycf.
I CIKUIICICnI			her	83,67	liL-r.	10,00	bor.	3,13
	dl(i)	F. = 45—48'C	83,60	83,35	9,87	10,32	3,05	3,14
Linolsäurc	dl(-t)	wachsartig	83,24	83,04	10,26	10,44	3,03	3,18
ölsäure	dl(t)	wachsartig	82,88	83,05	10,65	10,89	3,02	3,08
Isostearinsäure	d( + )	wachsartig	82,88	83,06	10,65	10,67	3,02	3,08
Isüstearinsäurc	K-)	wachsartig	82,88	84,12	10,65	9,73	3,02	3,22
Isostearinsäure	dl(fc)	wachsartig	83,97		9,47		3,06
Linolensäure

In gleicher Weise werden wachsartig halbfeste Produkte bei der Umsetzung von \-Benzylbenzylamin mit Leinöl-, Salloröl-, Soyabohnenöl-, Sonnenblumenöl-, Rizinusöl-, Rapsöl-, Baumwollsamenöl-, Olivenöl-, Erdnußöl-, Johannisbrotöl-, Chrvsalisöl-, Haifischtran-, Sardinenöl-, Makrelenöl-, Heringsöl-, Stöckerlischöl-, Dorschöl-, Meeräschenöl-, Menhadenöl-, IMattfischöl-, und Rückstandsölfettsäure erhalten.

Beispiel 28

Eine Lösung aus 14 g Linolsäure in 30 ml Äther, eine Lösung von 7 g d-\,p-Dimethylben/.ylamin in 30 ml Äther und eine Lösung von 11 g DL-yclohexylcarbodiimid in 30 ml Äther wird miteinander vermischt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen. Überschüssiges Dicyclohexylcarbodiimid wird mit 2 ml Essigsäure versetzt und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abliltriert. Das Filtrat wird in 100 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet, eingedampft und destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten.

Kp. 208 bis 221 C 0,04 Torr.

Berechnet ... C 81,55, H 10,90. N 3.52%:
gefunden ... C 81,76, H 11,23, N 3,71%.

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgerührten Beispiele 29 bis 33 sind nachstehend zusammengefaßt.

Hei- Fettsäure

spiel

Nr.

Amin

Π Lmii. /en Kp. C%

BN-C=NB

(Sul.)( C'nimHg) bor.

uef.

11%
her.

gel".

N%
her. ge f.

29 Linolsäure NH₂CH
CH,
(D

Benzol 18 208—221/0,04 81,55 81,55 10,90 10,74 3,52 3,68

30 Linolsäure NH₂CH —ζ V-Cl —< > Chloro- 12 220—225/0,08 74,69 74,83 9,65 9,83 3,35 3,50 I \=/ \—/ r„™

CH,
(d)

31 Linolsäure NH₂CH —< >— Cl —< > Chioro- 12 221—227/0,08 74,69 74,83 9,65 9,90 3,35 3,25 I ^=/ >—/ form

CH₃

(I)

OCH₃

Benzol 12 220—227/0,06

32 Erdnußöl- NHjCH —?
fettsäure |

CH₃

33 Johannis- NH₂CH —< V-OCH₃ —< > Dioxan 12 223—227/0,06 brotöl- I

fettsäure CH₃

Beispiel 34

Ein Gemisch aus 28 g Linolsäure und 14 g d-\,p-Dimethylbenzylamin wird 20 Stunden auf 180 C erhitzt. Gleichzeitig wird Wasser abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten.

Kp. 208 bis 220' C/0,05 Torr.

Berechnet ... C 81,55, H 10,90, N 3,52%;
gefunden ... C 81,63, H 11,03, N 3,48%.

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 35 bis 37 sind nachstehend zusammengefaßt.

Bei- 1'cit.säurc- Aminrcsl

spiel rest

Ip. /eil. Kp. C%

( C) (Sid.) I (" mm Up) her.

Μ"»
her.

per.

N "ί,

bor. per.

(D

35 Linol- NH₂CH
säure j

CH,

-CH₃ 180 12 208—224/0,05 81,55 81,69 10,90 10,98 3,52 3,72

Cl 175 12 220—225/0,06 74,69 74,81

9,65

9,92 3,35 3,45

37 Linolsaure

180 12 221—225/0,08 74,69 74,83

9,65

9,90

3,35 3,61

Beispiel

Ein Gemisch aus 13,5 g d-\,p-DimethylbenzyIamin, 7 g Trimethylamin und 100 ml wasserhaltigem Aceton wird mit einer Lösung von 29,9 g Linolsäurechlorid in 50 ml wasserhaltigem Aceton und unter Kühlung und Rühren bei 0 bis 5° C gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, die Acelonlösung mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft _:und destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten.

JO Kp. 208 bis 22 Γ C/0,05 Torr.

Berechnet ... C 81,55, H 10,90, N 3,52%; gefunden ... C 81,71, H 11,13, N 3,42%.

Die Ausgangsverbindungen, Reaklionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 39 bis 41 sind nachstehend zusammengefaßt.

Bei- Fciisäurcrcsl Aminrcsl

Kon	I.sm.	Kp.	C %	gcr.	H%	per.	N%
den
sat ions·			her.	her.	her.
miltcl		( C/mm Hg)

39 Linolsäure- NH₂CH
chlorid I

" CH₃

-CH₃ NaOH Wasser, 208—222/0,05 81,55 81,70 10,90 11,05 3,52 3,42 Tetrahydrofuran' ^- ' ^:

40 ' desgh'

(D
NH₂CH ■

CH₃

-Ci^--K₂CQ, Methyliso- 218—223/0,06-74,69 74,75 9,65 9,78 3,35 ' 3,02 butyl- '

keton

desgl.

NH₂CH

CI NaOH Wasser, 217—227/0,05 74,69 74,82 9,65 9,92 3,35 3,11 Dioxan

Beispiel

Ein Gemisch aus 14,9 g Linolsäuremelhylester und 10 g d-^p-Dimethylbenzylamin wird 12 Stunden auf 180'C erhitzt, und gleichzeitig wird Methanol abgetrennt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Äther aufgenommen und mit 5prozcntiger Salzsäure gewaschen. Die Ätherlösung wird danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten.

Kp. 208 bis 223 C/0,05 Torr.

Berechnet ... C 81,55, II 10,90, N 3,52%; gefunden ... C 81,77, H 11.05, N 3,46%.

Die Ausgangsverbindungen. Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 43 bis 46 sind nachstehend zusammengefaßt.

Bei- Ester RCOOA Aminresl
spiel oder

Glyccrid

Kata- Tp. Zeit C %

lysator ( C) (Std.) ( C/mm Hg) bcr.

gef.

H%
bcr.

gef.

N% ber. gef.

43 Linol- C₂H₅ NH₂CH

44 Linol- CH₃ NH₂CH

45 Linol- CH₃ NH₂CH-< >-Cl —

saure

(d)

46 Saflor- CH₃ NH₂CH
ölsäure I

14 205—224/0,05 81,55 8^61 10,90 10,94 3,52 3,32

14 216—229/0,06 74,69 74,81 9,65 9,81 3,35 3,30

14 215—227/0,05 74,65 74,79 9,65 9,82 3,35 3,15

— 160 18 215—230/0,05

Beispiel 47

Eine Lösung von 14 g Linolsäure, 7 g d-x,p-Dimethylbenzylamin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Toluol wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, und gleichzeitig wird das gebildete Wasser abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 5prozentiger Natronlauge, 5prozentiger Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen, eingedampft und destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten.

Beispiel Fettsäure Amin

JO

Kp. 203 bis 209°C/0,04 Torr.

Berechnet ... C 81,55, H 10,90, N 3,52%; gefunden ... C81,66, H 11,09, N3,48%.

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 48 bis 50 sind nachstehend zusammengefaßt.

Km Lsm. Zeit Kp. C% H% N%

(Std.) (C/mm Hg) ber. gef. ber. gef. ber. gef.

Linolsäure

NH₂CH -<>— Cl p-Toluol- Xylol 16 218—222/0,07 74,69 74,88 9,65 9,76 3,35 3,18 I ^=/ sulfon-

CH,, säure

Linolsäure

Saflorölsäure

NH₂CH —< >—CI IRA-400 Toluol 18 220—218/0,06 74,69 74,81 9,65 9,82 3,35 3,19

Ionen-

CH₃ aus

tauscher

NH₂CH
j

p-Toluol- Tetrasulfon- chlorsäure kohlenstoff 208-*-220/0,05

Beispiel 51

Ein Gemisch aus 28 g Linolsäure, 21 g «-Benzylbenzylamin, 300 ml Toluol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, und gleichzeitig wird Wasser abgeschieden. Die Toluollösung wird mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet, eingedampft und an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Es werden 29,2 g des entsprechenden Säureamids als halbfestes Produkt erhalten.

Berechnet ... C 83,60, H 9,87, N 3,05%;
gefunden ... C 83,70, H 10,08, N 3,08%.

-)-> durchgeführten Beispiele 52 bis 58 sind nachstehend zusammengefaßt. Es werden folgende Dehydratisierungsmittel (Dm.) verwendet:

A. p-Toluolsulfonsäure,

B. p-Toluolsulfonsäurechlorid,
^h" C. Schwefelsäure,

D. IRA-400-Harzaustauscher.

Lösungsmittel (Lsm.):

h")

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise

a) Toluol,

b) Pyridin,

c) Benzol,

d) Xylol.

809 517/14

	Fettsäure	33	Dm	1	6 18	959	C% ber.	gef.	34	gcf.	N% ber.	gcf.
Beispiel	Linolsäure	i-BenzyI- benzylamin	B	Lsm.	Zeit (Stil.)	Eigenschaft	83,60	83,77	H% bcr.	10,04	3,05	3,15
52	Linolsäure	d(+) W . +26.6	E	b	20	45—50°	83,60	83,79	9,87	10,01	3,05	3,14
53	ölsäure	K-) W - -27.1	A	e	12	45—50°	83,24	83,36	9,87	10,32	3,03	3,14
54	Isostearinsäure	dl(±)	A	C	10	halbfest	82,88	83,02	10,26	10,41	3,02	3,10
55	desgl.	dl(±)	C	e	10	halbfest	82,88	83,05	10,65	10,87	3,02	3,09
56	desgl.	d(+)	A	e	10	halbfest	82,88	83,06	10,65	10,69	3.02	3,07
57	Linolensäure	K-)	A	a	10	halbfest	83,97	84,12	10,65	9,72	3,06	3,12
58	dl(±)	a	10	halbfest		9,47

In gleicher Weise wurden wachsartig halbfeste Produkte bei der Umsetzung von «-Benzylbenzylamin mit Leinölsäure, Saflorölsäure, Soyabohnenölsäure, Sonnenblumenölsäure, Rizinusöl-Fettsäure, Rapsöl-Fettsäure, Baumwollsamenöl-Fettsäure, Olivenöl-Fettsäure, Erdnußöl-Fettsäure, Johannisbrotöl-Fettsäure, Chrysalisöl-Fettsäure, Haifischtran-Fettsäure, Sardinenöl-Fettsäure, Makrelenöl-Fettsäure, Heringsöl-Fettsäure, Stöckerfischöl-Fettsäure, Dorschöl-Fettsäure, Meeräschenöl-Fettsäure, Menhadenöl-Fettsäure, Plattfischöl-Fettsäure, Rückstandsöl-Fettsäure erhalten.

Beispiel 59

28 g Linolsäure, 21 g «-Benzylbenzylamin und 23,2 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in jeweils 50 ml

Toluol gelöst, die Lösungen werden miteinander vereinigt, und das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird von der ausgeschiedenen Harnstoffverbindung abfiltriert, das FiI-trat mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und chromatographisch gereinigt. Es werden 22,5 g des entsprechenden Säureamids als halbfestes Produkt erhalten.

Berechnet ... C83,60, H 9,87, N3,05%;
gefunden ... C84,01, H 10,08, N3,21%.

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 60 bis 66 sind nachstehend zusammengefaßt.

Bei spiel Nr.	Fettsäure	•«-Ben- zyl- benzyl- amin	B BN=C---NB	Lsm. \„	Eigen schaften	C% ber.	gef.	Η" % ber.	gef.	N% ber.	gef.
60	Linolsäure	d(+)	-O	Äther +26,7	45—50°	83,60	83,80	9,87	10,04	3,05	3,14
61	Linolsäure	K-)	O	Dioxan -26,9	45—50°	83,60	83,71	9,87	9,99	3,05	3,25
62	ölsäure	dl(±)	CH3 CH- CH3	Tetrahydro furan	halbfest	83,24	83,50	10,26	10,42	3,03	3,19
63	Isostearin säure	dl(±)	O	Äther	halbfest	82,88	83,01	10,65	10,79	3,02	3,17
64	Isostearin säure	d(+)	O	Benzol	halbfest	82,88	83,05	10,65	10.79	3,02	3,17
65	Isostearin säure	K-)	-O	Toluol	halbfest	82,88	83,12	10,65	10,83	3,02	3,25

66 Linolensäure dl(±) —<(~\

Toluol

halbfest 83,97 84,12 9,47 9,7i 3,06 3,16

In gleicher Weise wurden wachsartig halbfeste 65 säure, Rapsöl-Fettsäure, Baumwollsamenöl-Fett-Produkte bei der Umsetzung von «-Benzylbenzylamin säure, Olivenöl-Fettsäure, Erdnußöl-Fettsäure, Jomit Leinölsäure, Saflorölsäure, Sojabohnenöl-Fett- hannisbrotöl-Fettsäure, Chrysalisöl-Fettsäure, Haisäure, Sonnenblumenöl-Fettsäure, Rizinusöl-Fett- fischtran-Fettsäure, Sardinenöl-Fettsäure, Heringsöl-

Fettsäure, Stöckerfischöl-Fettsäure, Dorschöl-Fettsäure, Meeräschenöl-Fettsäure, Menhadenöl-Fettsäure, Plattfischöl-Fettsäure, Rückstandsöl-Fettsäure erhalten.

Beispiel 67

Ein Gemisch aus 10 g Linolsäure und 11 gx-Benzylamin wird 24 Stunden auf 180° C erhitzt. Das Produkt wird chromatographisch gereinigt. Es werden 14,2 g

des entsprechenden Säureamids vom Fp. 45 bis 48° C erhalten.

C 83,60, H 9,87, N 3,05%;
C 83,76, H 10,02, N 3,30%.

Berechnet
gefunden

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 68 bis 74 sind nachstehend zusammengefaßt.

Beispiel Nr.	Fettsäurerest	\-Benzyl- benzyl- amin	Kon- den- sations- mittel	Temp. ( C)	Zeit (Std.)	Eigen schaft	C% ber.	gef.	H% ber.	gef.	N% ber.	gef.
68	Linolsäure	d(+)		140	36	45—50°	83,60	83,72	9,87	9,98	3,05	3,21
69	Linolsäure	K-)	—	140	36	45—50°	83,60	83,69	9,87	9,98	3,05	3,22
70	Ölsäure	dl(±)	—	140	40	45—50°	83,24	83,34	10,26	10,41	3,03	3,06
71	Isostearinsäure	dl(±)	—	150	40	45—50°	82,88	83,05	10,65	10,77	3,02	3,05
72	Isostearinsäure	d(+)	—	150	40	45—50°	82,88	83,06	10,65	10,71	3,02	3,13
73	Isostearinsäure	K-)	—	180	36	45—50°	82,88	83,00	10,65	10,82	3,02	3,09
74	Linolensäure	dl(±)	—	150	40	45—50°	83,97	84,12	9,47	9,63	3,06	2,99

In gleicher Weise wurden wachsartig halbfeste Produkte bei der Umsetzung von Ä-Benzylbenzylamin mit Leinölsäure, Saflorölsäure, Sojabohnenöl-Fettsäure, Sonnenblumenöl-Fettsäure, Rizinusöl-Fettsäure, Rapsöl-Fettsäure, Baumwollsamenöl-Fettsäure, Olivenöl-Fettsäure, Erdnußöl-Fettsäure, Chrysalisöl-Fettsäure, Haifischtran-Fettsäure, Sardinenöl-Fettsäure, Makrelenöl-Fettsäure, Heringsöl-Fettsäure erhalten.

Beispiel 75

Ein Gemisch aus 10 g Linolsäuremethylester und 11,2g Λ-Benzylbenzylamin wird in Stickstoffatmosphäre 50 Stunden auf 180⁰C erhitzt. Während der Umsetzung wird das gebildete Methanol abgetrennt. Nach chromatographischer Reinigung werden 15,3 g des entsprechenden Säureamids vom Fp. 46 bis 49° C erhalten.

Berechnet ... C83,60, H 9,87, N3,05%;
gefunden ... C 83,61, H 10,09, N 3,25%.

Beispiel 76

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäuremethylester, 11,2 g Λ-Benzylbenzylamin und 1 g Natriummethylat wird 3 Stunden auf 150⁰C erhitzt, und gleichzeitig wird gebildetes Methanol abgetrennt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und chromatographisch gereinigt. Es werden 15,8 g des entsprechenden Säureamids als halbfestes Produkt erhalten.

Berechnet ... C 82,88, H 10,65, N 3,02%;
gefunden ... C83,78, H 10,21, N3,16%.

Beispiel 77

Ein Gemisch aus 10 g Ulsäureäthylester, 11g Λ-Benzylbenzylamin und einer Lösung von 0,5 g Natrium in 8 ml Äthanol wird 2 Stunden auf 160⁰C erhitzt, und gleichzeitig wird Äthanol abdestilliert. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 858 aufgearbeitet. Es werden 14,0 g des entsprechenden Säureamids erhalten.

Berechnet ... C83,24, H 10,26, N3,03%;
gefunden ... C83,66, H 9,91, N3,21%.

Beispiel 78

Ein Gemisch aus 10 g Safloröl und 11g «-Benzylbenzylamin wird in einem Autoklav 22 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 857 aufgearbeitet. Es werden 15,0 g des entsprechenden Säureamids erhalten.

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 79 bis 85 sind nachstehend zusammengefaßt.

Bei spiel Nr.

Ester oder Glycerid

\-Bcnz>l- benzyl- iiniin

Konden- salions- mittcl

Tp. ( C)

Zeil (Std.)

Eigenschaft

C% ber.

gef.

H% ber.

gef.

N% ber.

gef.

79 80 81

Methyllinoleat Methyllinoleat Äthyloleat

d(+) K-) d(+)

160 160 140

49 48 48

45—50° 45—50° halbfest

83,60 83,60 83,24

83,72 83,74 83,34

9,87 9,87 10,26

10,11 10,06 10,41

3,05 3,05 3,03

2,94 2,87 2,90

Fortsetzung

Bei- Esicr oder
spiel Glycerid
Nr.

»-Benzyl- Konden- Tp.

benzyl- sations-

amin mittel ( C)

Zeit Eigenschaft C %
(Std.) ber.

gcf.

H%
ber.

gef.

N%
her.

Methylisostearat

desgl.
desgl.

Methyllinolenat

dl(±)

NaOCH₃ 140

halbfest

82,88

83,10

10,65

10,88

3,02 2,88

140	49	halbfest	82,88	83,09	10,65	10,82	3,02	2,91
160	56	halbfest	82,88	83,11	10,65	10,72	3,02	2,84
180	50	halbfest	83,97	84,21	9,47	9,63	3,06	2,87

In gleicher Weise werden wachsartig halbfeste Produkte bei der Umsetzung von «-Benzylbenzylamin mit Leinöl, Safloröl, Soyabohnenölsäuremethylester, Rizinusölsäuremethylester, Baumwollsamenölsäuremethylester, Olivenölsäuremethylester, Erdnußölsäuremethylester, Haifischtransäuremethylester, Sardinenölsäuremethylester, Makrelenölsäuremethylester, HeringsÖlsäuremethylester, Dorschölsäuremethylester, Plattfischölsäuremethylester, Soyabohnenöl, Sonnenblumenöl, Rizinusöl, Rapsöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl, Erdnußöl, Johannisbrotöl, Chrysalisöl, Haifischtran, Sardinenöl, Makrelenöl, Heringsöl, Stöckerfischöl, Dorschöl, Meeräschenöl, Menhadenöl, Plattfischöl, Rückstandsöl, erhalten.

Beispiel 86

Eine Lösung aus 30 g Linolsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Äther wird zu einer Lösung von 22,5 g Λ-Benzylbenzylamin und 8 g Trimethylamin in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben und 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gesiedet. Danach wird dieÄtherlösung mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, hierauf getrocknet, eingedampft und chromatographisch gemäß Beispiel 51 gereinigt. Es werden 48 g Jl)

des entsprechenden Säureamids erhalten.

Berechnet ... C83,60, H 9,87, N3,05%;
gefunden ... C 83,79, H 10,04, N 3,27%.

Die Ausgangsverbindungen, Reaktionsbedingungen und Parameter der Produkte der in analoger Weise durchgeführten Beispiele 87 bis 94 sind nachstehend zusammengefaßt.

Bei spiel Nr.	Säure chlorid	Benzyl- benzyl- amin	Säure- acceptor	Lsm.	W	ο +27,0	Eigen schaft	C% ber.	gef. .	H% ber.	gef.	N% ber.	gen
87	Linolsäure	dl(±)	Triäthyl- amin	Äther ■	M	■o +27,0	47—50°	' 83,60	83,88	9,87	9,99	3,05	3,12
88	Linolsäure	d(+)	NaOH	. Aceton	W	ο -27,5	47—50°	83,60	83,79	9,87'	9,91	3,05	2,88
89	Linolsäure	l(-).	Pyridin-:	Toluol			47—50°	83,60	83,71	9,87	10,21	3,05	2,79
90	ölsäure	dl(±)	Pyridin	Benzol			halbfest	83,24	83,51	10,26	10,34	3,03	3,00
91	Isostearin säure	dl(±)	K2CO5-	Methylisobutyl- keton			halbfest	82,88	83,09	10,65	10,91	3,02	2,81
92.	Isostearin säure	d(+)	. NaOH ■.	AcetoniWasser			halbfest	82,88	83,09	10,65	10,90	3,02	2,79
93	• Isostearin	U-)	KOH .	Dioxan-Wasser			halbfest	82,88	83,01	10,65 ·	10,87	3,02	2,99
	säure
94	• Linolen säure	dl(±)	Dimethyl- anilin	Äther . .·		halbfest	83,97	84,12	9,47	9,67	3,06	2,95

In gleicher Weise werden wachsartig halbfeste Produkte bei der Umsetzung von Benzylbenzylamin mit dem Säurechlorid von Leinölsäure, Saflorölsäure, Soyabohnenölsäure, Sonnenblumenölsäure, Rizinusölsäure, Rapsölsäure, Baumwollsamenölsäure, Olivenölsäure, Erdnußölsäure, Johannisbrotölsäure, Chrysalisölsäure, Haifischtranölsäure, Sardinenölsäure, Makrelenölsäure, Heringsölsäure, Stöckerfischölsäure, Dorschölsäure, Meeräschenölsäure, Menhadenölsäure, Plattfischölsäure, Rückstandsölsäurc erhallen.

hl)

Beispiel 95

Eine Lösung aus 20 g Isostearinsäure, 17 g d-«-Methyl-p-nitrobenzylamin und 0,5 g Schwefelsäure in 300 ml Toluol wird 8 Stunden unter Rückflußbedingungen gesiedet, und gleichzeitig wird das gebildete Wasser abgetrennt. Die Toluollösung wird mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, hierauf getrocknet und eingedampft. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten, nf 1,5155.

Berechnet ... C72,18, H 10,25, N6,48%;
gefunden ... C 72,32, H 10,50, N 6,21%.

Berechnet
gefunden

C 72,18, H 10,25, N 6,48%;
C 72,33, H 10,50, N 6,43%.

Bei Verwendung von l-tf-Melhyl-p-nitrobenzylamid

h d Xll l D

Bei Verwendung von 1-a-Methyl-p-nitrobenzylamin h h

sowie IRA-400-Ionenaustauscher und Xylol als De- -, wird das entsprechende 1-Amid erhalten, ni⁴ 1,5156.

hydratisierungs- bzw. Lösungsmittel wird das entsprechende 1-Amid erhalten, n'g 1,5152.

Berechnet ... C 72,18, H 10,25, N 6,48%;
gefunden ... C 72,22, H 10,45, N 6,19%.

Beispiel 96

20 g Isostearinsäure, 17 g d-«-Methyl-p-Methylp-nitrobenzylamin und 20 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in jeweils 100 ml Cyclohexan gelöst und vereinigt. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach filtriert, das Filtrat mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet, eingedampft und destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten, ng" 1,5153.

C 72,18, H 10,25, C 6,48%;
C 72,32, H 10,48, N 6,39%.

Berechnet ... C72,18, H 10,25, N6,48%;
gefunden ... C 72,24, H 10,28, N 6,52%.

Berechnet ... C72,18, H 10,25, N6,48%;
gefunden ... C 72,41, H 10,54, N 6,41%.

Beispiel 100

Ein Gemisch aus 150 g d-a-Methyl-p-nitrobenzylamin, 100 ml wasserfreiem Äther und 8 g Pyridin wird mit einer Lösung von 30 g Isostearinsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Äther unter Rühren bei 0 bis 5" C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gesiedet. Danach wird die Ätherlösung mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten. «|° 1,5152.

Berechnet
gefunden

Bei Verwendung von l-*-Methyl-p-nitrobenzolamin, Diisopropylcarbodiimid und Benzol als Lösungsmittel wird das entsprechende 1-Amid erhalten, /if 1,5153.

Berechnet ... C 72,18, H 10,25, N 6,48%;
gefunden ... C 72,38, H 10,47, N 6,36%.

Beispiel 97

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäure und 9 g d-x-Methyl-p-nitrobenzylamin wird 37 Stunden auf 160'C erhitzt, und gleichzeitig wird das gebildete Wasser abgetrennt. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingedampft. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten, ηψ 1,5158.

Berechnet ... C72,18, H 10,25, N6,48%;
gefunden ... C 72,40, H 10,33, N 6,40%.

Bei Verwendung von 1-a-Methyl-p-nitrobenzylamin wird nach 39 Stunden bei 145° C das entsprechende 1-Amid erhalten, ηψ 1,5156.

Berechnet ... C 72,18, H 10,25, N 6,48%;
gefunden ... C 72,39, H 10,46, N 6,41%.

Beispiel 98

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäuremethylester, 10 g *-Methyl-p-nitrobenzylamin und 1 g Natriummethylat wird 3 Stunden auf-150'' C erhitzt, und gleichzeitig wird gebildetes Methanol abdetilliert. Das Reaktionsprodukt wird mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Es werden 12,3 g des entsprechenden Säureamids erhalten, n™ 1,5063.

Beispiel 99

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäuremethylester und 10 g d-*-Methyl-p-nitrobenzylaminwird40 Stunden in einem Autoklav auf 160 C erhitzt. Es wird das entsprechende Säureamid erhalten, n" 1,5149.

Berechnet
gefunden

C 72,18,
C 72,32,

H 10,25,
H 10,51,

N 6,48%;
N 6,32%.

Bei Verwendung von l-«-Methyl-p-nitrobenzylamin sowie Picolin und Benzol als Kondensations- bzw. 2"> Lösungsmittel wird das entsprechende 1-Amid erhalten, nf 1,5160.

Berechnet ... C72,18, H 10,25, N6,48%;
gefunden ... C 72,31, H 10,49, N 6,32%.

Beispiel 101

34,4 g Isostearinsäure und 9,9 g Cyclohexylamin werden in jeweils 30 ml Dioxan gelöst. Die Lösungen werden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 26,1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch mit 5 ml Essigsäure versetzt und weitere 2 Stunden stehengelassen. Hierauf wird der Dicyclohexylharnstöff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 5%iger Salzsäure, 5%iger Natronlauge und Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert. Es werden 36,2 g des entsprechenden Säureamids erhallen.

Kp. 200 bis 207"C/0,07 Torr.

Berechnet ... C 78,84, H 12,96, N 3,83%;
gefunden ... C79,04, H 12,63, N3,79%.

Bei Verwendung von Dicyclohexylamin anstelle von Cyclohexylamin wird das entsprechende Säureamid erhalten.

Berechnet ... C82,70, H 10,41, N3,22%;
gefunden ... C82,98, H 10,33, N3,09%.

102

Beispiel

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäure, 5 g Cyclohexylamin und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Toluol wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, und to gleichzeitig wird gebildetes Wasser abgetrennt. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 12,3 g des entsprechenden Säureamids erhalten.

809 517/14

Kp. 200 bis 204'^JC/0,06 Torr.

Berechnet ... C 78,84, H 12,96, N 3,83%;
gefunden ... C 79,06, H 12,83, N 3,78%.

Beispiel 103

Eine Lösung von 14,2 g Isostearinsäure und 5,5 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,9 g Chlorameisensäureäthylester bei — 10 bis — 5° C unter Rühren versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten bei —5" C gerührt. Anschließend werden bei —5" C unter Rühren 6,0 g Cyclohexylamin getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und die Temperatur allmählich erhöht. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 20 Minuten bei 40''C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdetilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit kalter verdünnter Salzsäure, kalter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es wird das entsprechende Säureamid vom Kp. 200 bis 204°C/0,06 Torr erhalten.

Berechnet ... C78,84, H 12,96, N3,83%;
gefunden ... C 78,95, H 13,04, N 3,89%.

Bei Verwendung von Adamantylamin bzw. Dicyclohexylamin an Stelle von Cyclohexylamin wird das entsprechende Säureamid vom Kp. 215 bis 223° C/ 0,06 Torr bzw. 215 bis 222°C/0,05 Torr erhalten.

Beispiel 104

Ein Gemisch aus 5 g Cyclohexylamin und 2,5 g Trimethylamin in 50 ml wasserfreiem Äther wird bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 10 g Isostearinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend noch 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gesiedet. Hierauf wird die Ätherlösung mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, anschließend getrocknet, eingedampft und destilliert. Es werden 11,9g des entsprechenden Säureamids erhalten.

Kp. 200 bis 2O3'C/O,O5 Torr.

Berechnet ... C77,48, H 13,32, N4,32%;

gefunden ... C77,58, H 13,41, N4,16%.

Bei Verwendung von Dicyclohexylamin an Stelle von Cyclohexylamin wird das entsprechende Säureamid vom Kp. 210 bis 222° C erhalten. Bei Verwendung von Adamantylamin an Stelle von Cyclohexylamin und von KOH sowie wasserhaltigem Aceton als Kondensations- bzw. Lösungsmittel wird das entsprechende Säureamid erhalten.

Kp. 215 bis 223°C/0,06 Torr.

Beispiel 105

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäure und 5 g Cyclohexylamin wird 39 Stunden auf 150⁰C erhitzt und gerührt. Während der Umsetzung wird das entstehende Wasser abgetrennt. Danach wird das Reaktionsgemisch sofort destilliert. Es werden 11,5 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 200 bis 206° C/ 0,08 Torr erhalten.

Berechnet ... C78,84, H 12,96, N3,83%;
gefunden ... C79,06, H 12,83, N3,78%.

Bei der Verwendung von Adamantylamin bzw. Dicyclohexylamin an Stelle von Cyclohexylamin wird nach 30 bzw. 60 Stunden bei 185 bzw. 200 C das entsprechende Säureamid vom Kp. 218 bis 228 C/ 0,06 Torr bzw. 210 bis 221'C/0,04 Torr erhalten.

Beispiel 106

Ein Gemisch aus 10 g Isostearinsäuremethylester und 5 g Cyclohexylamin wird 30 Stunden auf 140 C erhitzt und gerührt. Hierbei wird gebildetes Methanol aus dem Reaktionssystem abdestiliiert. Das Reaktionsgemisch wird destilliert. Es werden 12,1 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 200 bis 205 C/ 0,05 Torr erhalten.

Berechnet ... C 78,84, H 12,96, N 3,83%;
gefunden ... C79,12, H 12,61, N3,70%.

Bei Verwendung von Adamantylamin bzw. Dicyclohexylamin an Stelle von Cyclohexylamin wird .'π nach 40 bzw. 10 Stunden bei 200 bzw. 220' C das entsprechende Säureamid erhalten.

Beispiel 107

2> Ein Gemisch aus 12 g Linolsäure, 10 g Dicyclohexylcarbodiimid und 5 g Adamantylamin in 40 ml Benzol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch mit 3 ml Essigsäure versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit

jo 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert. Es werden 15,3 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188

j) bis 190"C/0,03 Torr erhalten, n? 1,4888. Ausbeute 86,9% der Theorie.

Berechnet ... C81,29; H 11,45, N3,39%;
gefunden ... C81,56, H 11,90, N3,72%.

Beispiel 108

Ein Gemisch aus 12 g Stearinsäure, 10 g Diisopropylcarbodiimid und 6 g Adamantylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird gemäß Beispiel 107 zur Um-4"> setzung gebracht. Es werden 13,9 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 194^r'C/0,03 Torr erhalten. Ausbeute 79,0% der Theorie.

Berechnet ... C80,51, H 12,31, N3,35%;
gefunden ... C80,88, H 11,95, N3,48%.

Beispiel 109

Ein Gemisch aus 12 g ölsäure, 10 g Diphenylcarbodiimid und 6 g Adamantylamin in 20 ml Methylacetat wird gemäß Beispiel 107 zur Umsetzung gebracht. Es werden 15,1 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 187 bis 189° C/0,03 Torr erhalten. Ausbeute 85,9% der Theorie.

Berechnet ... C80,91, H 12,31, N3,35%;
gefunden ... C80,52, H 12,66, N3,70%.

110

Beispiel

Ein Gemisch aus 12 g Linolsäure, 10 g Dibenzylb5 carbodiimid und 6 g Adamantylamin in 40 ml Chloroform wird gemäß Beispiel 107 zur Umsetzung gebracht. Es werden 14,3 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 19 PC/0,03 Torr erhalten.

	C 81,69	43	11,02,	N	3,40%;	1	6	1	8	959
	C 81,99	, H	10,94,	N	3,65%.
Berechnet ...	Beis	, H	1 111							Berechnet
gefunden .. -		pie							gefunden

Ein Gemisch aus 12 g eines Fettsäuregemisches, das durch Hydrolyse von Maisöl erhalten wird, und einer Lösung von 10 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Benzol sowie einer Lösung von 6 gAdamantylamin in 10 ml Benzol wird gemäß Beispiel 107 zur Umsetzung gebracht. Es werden 10,8 g des entsprechenden Gemisches der Säureamide vom Kp. 180 bis 196 C/0,03 Torr erhalten.

Beispiel 112

Ein Gemisch aus 12 g von Fettsäuren, die durch Hydrolyse von Dorschöl erhalten werden, und einer Lösung von 10 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran sowie einer Lösung von 6 g Adamantylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird gemäß Beispiel 107 zur Umsetzung gebracht. Es werden 11,2g des Gemisches der entsprechenden Fettsäureamide vom Kp. 176 bis 199 C/0,03 Torr erhalten.

Beispiel 113

Ein Gemisch aus 10 g Linolsäure, 6 g Adamantylamin und 2 g IRA-400-Harzaustauscher in 500 ml Toluol wird etwa 8 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Gebildetes Wasser wird gleichzeitig abgetrennt. Anschließend wird das Gemisch mit 5%iger Salzsäure, 5%iger Sodalösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Es werden 4,8 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 189 bis 190'C/0,04 Torr erhalten, n'i 1,4892.

Berechnet ... C81,29, H 11,45, N3,39%;
gefunden ... C81,35, H 11,58, N3,61%.

Beispiel 114

Ein Gemisch aus 10 g ölsäure, 6 g Adamantylamin und 13 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 20 ml Pyridin wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen und destilliert. Es werden 8,0 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 192°C/0,03 Torr erhalten.

Berechnet ... C80,91, H 12,31, N3,35%;
gefunden ... C81,21, H 12,09, N3,52%.

Beispiel 115

Ein Gemisch aus 5 g ölsäure, 3 g Adamantylamin und einer geringen Menge p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Toluol wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, und gleichzeitig wird gebildetes Wasser abgetrennt Das Reaktionsprodukt wird mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen und anschließend destilliert. Es werden 4,7 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 191°C/0,03 Torr erhalten.

Berechnet ... C80,91, H 12,31, N3,35%;
gefunden ... C81,23, H 12,09, N3,62%.

Beispiel 116

Ein Gemisch aus 10 g Adamantylamin und Linolsäure wird etwa 1 Stunde auf 200" C in einem Destillationskolben erhitzt und anschließend destilliert. Es werden 6 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 192°C/0,04Torr erhalten, n? 1,4892.

C 81,29, H 11,45, N 3,39%; C 81,31, H 11,67, N 3,29%.

Beispiel 117

Ein Gemisch aus 8 g Sojabohnenöl und 3 g Adamantylamin wird 40 Stunden in Stickstoffatmosphäre auf 150'C erhitzt und gerührt und anschließend destilliert. Es wird 10 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 178 bis 192'C/0,03 Torr erhalten.

Beispiel 118

Ein Gemisch aus 8 g Safloröl, 3 g Adamantylamin und 0,6 g Natriummethylat wird 2 Stunden auf 100''C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 5%iger Salzsäure, 5%iger Sodalösung und schließlich mit Wasser gewaschen anschließend getrocknet und eingedampft. Es werden 10 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 180 bis 193 C/0,04 Torr erhalten.

Beispiel 119

Eine Lösung aus 8 g Tintenfischöl, 3 g Adamantylamin und 0,8 g Kalium-tert.-butylat in 50 ml Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger Salzsäure, 5%iger Sodalösung und schließlich mit Wasser gewaschen anschließend getrocknet, eingedampft und destilliert. Es werden 8,3 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 172 bis 202''C/0,04 Torr erhalten.

Beispiel 120

Ein Gemisch aus 10 g Linolsäureanhydrid, 5 g Adamantylamin und 20 ml Tetrahydrofuran wird 15 Stunden stehengelassen. Anschlißend wird das Gemisch mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen und hierauf destilliert. Es werden 4,2 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 190°C/0,03 Torr erhalten. ni⁴ 1,4891.

Berechnet ... C81,29, H 11,45, N3,39%;
gefunden ... C81,40, H 11,59, N3,38%.

Beispiel 121

Ein Gemisch aus 6 g Adamantylamin, 6 g Kaliumcarbonat und 50 ml Methylisobutylketon wird mit 11 g Linolsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend 2 Stunden auf 50⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 5%iger SaIzsäure, 5%iger Natriumdicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet, eingedampft und destilliert. Es werden 13,1 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 199° C/ 0,05 Torr erhalten, n? 1,4892.

Berechnet ... C 81,29, H 11,45, N 3,39%;
gefunden ... C81,31, H 11,67, N3,29%.

Beispiel 122

10 g Palmitinsäurechlorid werden bei 2 bis 5°C in eine Lösung von 5 g Adamantylamin und 3,2 g Pyridin in 50 ml Benzol eingetropft. Danach wird

das Reaktionsgmisch gemäß Beispiel 107 aufgearbeitet. Es werden 10,5 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 183 bis 186"C/0,02 Torr erhalten.

Berechnet ... C80,14, H 12,16, N3,60%;
gefunden ... C 80,40, H 12,09, N 3,47%.

Beispiel 123

10 g Linolsäurechlorid werden in eine Lösung von 6 g Adamantylamin und 2 g Natriumhydroxyd in einem Gemisch von Wasser und Dioxan eingetropft. Danach wird das Gemisch gemäß Beispiel 1569 aufgearbeitet. Es werden 11,2g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 192''C/0.03 Torr erhalten.

Berechnet ... C81,69, H 11,02, N3,40%;
gefunden ... C 81,87, H 10,81, N 3,51%.

Beispiel 124

10 g ölsäurechlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 5 g Adamantylamin in 30 ml Trimethylamin gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 107 aufgearbeitet. Es werden 10,1 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 185 bis 188'"C/0,02 Torr erhalten.

Berechnet ... C80,91, H 12,31, N3,35%;
gefunden ... C 81,05, H 12,19, N 3,41 %.

Ii

20

3D 46
Beispiel 128

Ein Gemisch aus 10 g Linolsäuremethylester, 5,5 g Adamantylamin und 2 g Natriummethylal wird 1 Stunde auf 100'C erhitzt und gerührt. Gebildetes Methanol wird gleichzeitig aus dem Reakionssystem abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, dieÄtherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Es werden 13,0 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 188 bis 189"C/0,03Torr erhalten. n=S 1,4884. Ausbeute 87,8% der Theorie.

Berechnet ... C 81,29, H 11,45, N 3,39%;
gefunden ... C 81,09, H 11,59, N 3,48%.

Beispiel 129

Ein Gemisch aus 10 g ölsäuremethylester und 6 g Adamantylamin wird etwa 50 Stunden auf 140 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch destilliert. Das entsprechende Säureamid siedet bei 188 bis 192'C/0,03Torr.

Berechnet ... C80,91, H 12,31, N3,35%;
gefunden ... C 81,09, H 12,18, N 3,51%.

Beispiel 125

10 g Saflorölfettsäurechlorid werden gemäß Beispiel 107 mit 5 g Adamantylamin zur Umsetzung gebracht. Es werden 9,8 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 180 bis 194"0/0,04To^ erhalten, r,

Beispiel 126

10 g Sardinenölfettsäurechlorid werden gemäß Beispiel 107 mit 5 g Adamantylamin zur Umsetzung gebracht. Es werden 9,3 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 164 bis 208°C/0,05 Torr erhalten.

Beispiel 127

Ein Gemisch aus 10 g Linolsäure-terL-butylester in 10 g Adamantylamin wird in Stickstoffatmosphäre 4> 40 Stunden auf 150'"C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch destilliert. Es werden 13,0 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 185 bis 186''C/ 0,02 Torr erhalten. n%° 1,4889. Ausbeute 87,8% der Theorie. " w

Berechnet ... C81,29, H 11,45, N3,39%;
gefunden ... C81,55, H 11,71, N3,69%.

Beispiel 130

Ein Gemisch aus 10 g Palmitinsäuremethylester, 6 g Adamantylamin, 50 ml Benzol und 2 g Natriumäthylat wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das entsprechende Säureamid siedet bei 182 bis 186 C/ 0,03 Torr.

Berechnet ... C 80,14, H 12,16, N 3,60%;
gefunden ... C 80,31, H 12,05, N 3,51 %.

Beispiel 131

Ein Gemisch aus 10 g Safluorölfettsäuremethylester und 6 g Adamantylamin wird 50 Stunden auf 150C erhitzt und anschließend destilliert. Es werden 11,2 g des entsprechenden Säureamids vom Kp. 177 bis 199° C/0,03 Torr erhalten.

Beispiel 132

Ein Gemisch aus 10 g Dorschölfettsäureäthylester und 6 g Adamantylamin wird 40 Stunden auf 150''C erhitzt. Es werden 9,2 g des entsprechenden Gemisches der Säureamide vom Kp. 168 bis 213''C/ 0,03 Torr erhalten.

Folgende Fettsäureamide werden ebenfalls nach den vorstehenden Verfahrensweisen hergestellt:

(d)
C₁₇H₃₁CONHCH

NO₂

Q₇H₃₁CONHCH —/_ V-NO₂
CH₃

"H

gcf.

H%
ber.

gef.

N%
ber.

23° 1,5120 72,86 72,90 ' 9,41 9,27 6,54 6,44

22° 1,5118 72,86 72,95 9,41 9,22 6,54 6,43

Fortsetzung

47

NO₂

(d)
C₁₇H₃₃CONHCH

C₂H₅

O)
Q₇H₃₃CONHCH

C₂H₅

C₁₇H₂₉CONHCH
C₂H₅

NO₂

»II

48

her.

jicf.

H% bcr.

ucf.

N%

her. jicf.

32° 1,5123 72,93 73,12 9,97 10,0.7 ._:6,30 6,19

33° 1,5122 72,93 73,10 9,97 10,05 6.30 6,15

NO₂ 32° 1,5012 73,60 73,82 9,15 9,28' 6,36 6,18

Q₇H₂₉CONHCH
C₂H₅

(d) Saflor-CONHCH-

CH,

-NO₂ 30° 1,5020 73,60 73,76 9,15 9,22 . 9,36 6,22

24° 1,5140

Saflor-CONHCH-CH₃

Sardinen-CONHCH-CH₃

Sardinen-CONHCH-CH₃

-NO₂ 20° 1,5142

-NO₂ 21° 1,5222

-NO₂ 23° 1,5220

( C/mmHg)

C%
ber.

gef.

H% N%

ber. gef. .;'' ber. gef.

Q₇H₃₁CONH-CH CH₃

(1)
Q₇H₃₁CONHCH

CH₃

(d)
Q₇H₃₃CONHCH

CH₃ 214—223/0,04 78,40 78,49 10,48 10,66 3.39 3,33

214—224/0,04 78,40 78,53 10,48 10,68 * 3,39 3,20

-OCH₃ · 213—223/0,03 78,02 78,21 10,91 11,16 3,37 3,22

809 517/14

49

50

Fortsetzung

( C'mm Hu)

ber.

ucf.

H % her.

ucf.

her. ucf.

C₁₇H₃₃CONHCH
CH₃

(d) IsO-C₁₇H₃₅CONHCH-

CH₃

(D IsO-C₁₇H₃₅CONHCH-

CH₃

OCH₃ 213—225/0,03 78,02 78,19 10,91 11,09 3,37 3,30

-OCH₃ 218—228/0,04 77,64 77,77 11,34 11,50 3,35 3,50

-OCH₃ 216—228/0,03 77,64 77,80 11,34 11,48 3,35 3,52

C_nH₂₉CONHCH —< ^-0CH₃ 217—225/0,05 79,61 79,42 10,18 10,12 3,29 3,40

C₂H₅

• V

(D

C₁₇H₂₉CONHCH —< y-OCH₃ 217—227/0,05 79,61 79,53 10,18 10,20 3,29 3,38

C₂H₅

Safloröi-CONHCH CH₃

(1) Sardinenöl-CONHCH-

CH₃

OCH₃ 208—227/0,04

OCH₃ 210—227/0,03

(d)
C₁₇H₃₃CONHCH

CH₂

(D
C₁₇H₃₃CONHCH

CH₂

ber.

gef.

H%
ber.

gef.

N%

ber. gef.

halbfest 83,24 83,33 10,26 10,45 3,03 3,31

halbfest 83,24 83,40 10,26 10,39 3,03 2,94

51

Fortsetzung

52

id)
C₁₇H₂₉CONHCH

O)

C₁₇H₂₉CONHCH
CH₂

her.

gel".

H%
bcr.

gcf.

N%

bcr. ucf.

halbfest 83,97 84,01 9,47 9,67 .3,06 3,00

halbfest 83,97 84,13 9,47 9,53 3,06 2,99

^(d) Λ^-ν

C₁₇H₂₉CONHCH -<f y

(d)
CH

CH₂

halbfest 83,97 84,22 9,47 9,57 3,06 3,21

Kp.
PC/mm Hg)

C%

ber. gef.

H% ber.

gef.

N%

ber. gef.

C₁₇H₃₃CONHCH-< >-Br 222—236/0,08 67,24 67,40 9,05 8,97 3,01 2,78

CH₃

C₁₇H₃₃CONHCH-<f >— Br 219—223/0,03 67,24 67,38 9,05 9,15 3,01 2,84

CH₃

0) IsO-C₁₇H₃₅CONHCH-

CH₃

(d) IsO-C₁₇H₃₅CONHCH-

CH₃

-Cl 215—230/0,05 74,02 74,20 10,43 10,65 3,32 3,19

-Cl 214—232/0,05 74,02 74,21 10,43 10,67 3,32 3,30

C₁₇H₂₉CONHCH

Cl

«> A

CH₃

205—217/0,05 75,09 75,24 9,14 9,33 3,36 3,29

53

Fortsetzung

54

( C/mm Hii)

C"/„
bcr.

JICf.

H% her.

gcf. bcr. gcf.

Cl

(d) Q₇H₂₉CONHCH

CH₃

(d) Safloröl-CONHCH

QH₅

209—219/0,04 75,09 75,30 9,14 9,30 3,36 3,28

Br 215—224/0,03

Safloröl-CONHCH-QH₅

(d) » Plattfischöl-CQNHCH-^

QH₅

Plattfischöl-CONHCH C₂H₅

-Br 213—225/0,03

190—232/0,04

192—228/0,03

( C/mm Hg)

C%
bcr.

gcf.

H% ber.

ι gcf.

, N%

bcr. gcf.

Q₇H₃₃CONHCH 200—218/0,05 81,29 81,43 11,45 11,55 3,39 3,22

⁽⁾ Q₇H₃₃CONHCH 200—215/0,05 81,29 81,50 11,45 11,62 3,39 3,21

IsO-Q₇H₃₅CONHCH CH₃

-CH₃ 198—215/0,06 80,73 80,91 11,83 12,02 3,49 3,42

⁽⁾ IsO-Q₇H₃₅CONHCH

CH₃

-CH₃ 196—214/0,06 80,73 80,88 11,83 12,07 3,49 3,39

Q₇H₂₉CONHCH-

' Ί

CH₃ 210—221/0,04. 81,97. 82,14 10,45 10,62 3,54 3,47

55

Fortsetzung

O)
C_nH₂₉CONHCH

CH₃

(d)
Sanoröl-CONHCH

CH₃

(D
Sanoröl-CONHCH-

CH₃

Heringsöl-CONHCH —^~\

CH₃

CH₃

(D y-v

Heringsöl-CONHCH—<? Λ

CH₃

56

Kp.

( C/mmHg)

her. gcf.

H % her.

gcf.

N%

her. gef.

CH₃ 209—218/0,04 81,97 82,13 10,45 10,55 3,54 3,39

CH₃ 200—21^0,03

-CH₃ 200—214/0,03

194—227/0,04

190—226/0,04

809 517/14

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   1.
2. Fettsäureamide der allgemeinen Formel I
3. 3. Arzneimittel mit cholesterinspielgelsenkender Wirkung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

   R₁-C R₂