DE1618088B2 - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Buta-1 '.3'-diinylsteroiden sowie substituierte 17alpha-Buta-1 ',3'diinylsteroide - Google Patents

Description

worin R' ein Wasserstoffatom oder eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Äthinylverbindung R" — C = CH mit einem Kupfer(I)-salz und einer Bromäthinylverbindung R'" — C = CBr behandelt, worin einer der Reste R" und R'" einen Steroidrest mit der an das Kohlenstoffatom 17 gebundenen Äthinyl- oder Bromäthinylgruppe und der andere der Reste R" und R'" eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Nicht-Steroidreagens der beiden Reagentien R" —C = C und R'""— C = CBr in einem kleinen oder mäßigen Überschuß vorliegt und die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines Reduktionsmittels ausgeführt wird.

3. 17«-Buta-1 ',3'-diinyl-17/;-hydroxy-( 17/i-alkoxy)-stcroide mit der allgemeinen Partialformel

40 OR'

C-C=C-C=C-R

45

in der R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.

4. 17« - Hex - 5' - en - l',3' - diinyl - 3 - mcthoxyoestra-1,3,5( 10)-trien-17/Z-ol.

5. Rac - 17<« - (Hexa - l',3' - diinyl)- 3 - methoxy-

18-mcthyloestra-1,3,5( 10)-trien-17/i-ol.

60

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere von 7« - Buta - 1 ',3' - diinyl - 17// - hydroxy - (11₁! - alkoxy)-steroiden. in welchen das endständige Wasserstoffatom der Butadiinyl-Gruppe durch eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-. Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl-Gruppe ersetzt ist.

In der DT-OS 15 68 134 ist ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 17«-Alka-l',3'-diinyl-17/Miydroxy-(alkoxy!-steroiden beschrieben, welches die direkte Alkylierung der entsprechenden 17</-Buta-l',3'-diinyl-steroide umfaßt, und in der DT-OS 15 68 175 ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 17«-Alka-l',3'-diinyl-17/(-hydroxy-(17/;-alkoxy)-steroiden, bei welchem Verfahren die Umsetzung der entsprechenden 17-Oxosteroide mit einem Metalldcrivat des entsprechenden Alka-l,3-diins vorgesehen ist, beschrieben.

17«-AIka-1 ',3'-diinyl- n^'-hydroxy-fn^'-alkoxy)-steroide und die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen sind auf Grund ihrer starken Hormon- und Antihormoneigenschaften von Wert, einschließlich östrogener, progestativer, claudogcner, ovulationshemmender und gonadotropinhemmendcr Eigenschaften. Außerdem haben einige von ihnen eine Wirkung auf den Zervikalschleim. Die Verbindungen sind in Präparaten wertvoll, die für die Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen des Fortpflanzungssystems verwendet werden, sowie für die Begrenzung oder Erhöhung von Fruchtbarkeit sowohl auf dem Veterinär- als auch auf dem Humansektor. Einige der Verbindungen können lipotrope Eigenschaften oder Wirkungen auf das Reticuloendothel-System aufweisen, wodurch sie für die Anwendung auf Gebieten, wie z. B. die Behandlung von Zirkulationsstörungen und die Erhöhung der Widerstandskraft gegen Infektionen, wertvoll sind. Die Verbindungen können in Form von Tabletten. Pillen, Injektionen, Vaginaltampons oder anderen Standardpräparaten der Pharmazie oder Veterinärmedizin verabfolgt werden.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, gewisse neue substituierte 17«-Buta-l'.3'-diinyl-17,7-hydroxy-(17/)'-alkoxy)-stcroide zu schaffen, die die Partialformel I aufweisen, worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Durch die Erfindung werden ^«-Hydroxyalkyl-, 17«-Alkenyl-, 17«-Alkinyl-und 17«-AryI-buta-l',3'-diinyl-17/;-hydroxy-(17/i-alkoxy)-steroide zur Verfügung gestellt, welche die Partialformel

OR'
C-C=C-C=C-R

(I)

aufweisen, worin R' die oben angegebene Bedeutung hat und R cine Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Durch die Erfindung werden auch die folgenden speziellen substituierten 17«-Buta-l',3'-diinyl-17p'-hydroxy-( 17/;-alkoxy)-steroidc geschaffen:

l7«-(5'-Hydroxy-penta-l',3'-diinyl)-3,17/.'-di-

methoxy-öst ra- i ,3,5( I O)-lrien;
17«-(4'-Phenyl-buta-r.3'-diinyl)-3,17_/;-di-

meihoxy-öslra-l,3,5(IO)-lrien. das östrogene

Wirksamkeit bei der Maus zeim:

17«-Hex-5'-en-l',3'-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-tricn-17/;-ol, das claudogene Wirksamkeit bei Ratten zeigt;

1 7«-n-Octa-1 \3'-diinyl-androst-5-en-3,17//-diol;

17a-Octa-r,3',5'-triinyl-3,17/<-dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien, das claudogene Wirksamkeit bei Ratten zeigt;

17«-Hepta-I ',3',5'-triinyl-3-methoxy-östral,3,5(IO)-trien-17/»'-ol, das östrogene Wirksamkeit bei der Maus zeigt;

17a-Octa-r,3'-diinyl-östra-l,3,5(10)-trien-

17/i'-Hydroxy-6i(-methyl-l 7i(-octa-l ',3 '-diinyl-

androst-4-en-3-on;
3-Diäthylaminoäthoxy- 17(/-OCtIi- l',3'-diinyl-

östra-1,3,5( 10)-tricn-17/>'-ol; Raccmisches 17«-(Hexa-i',3'-diinyl)-3-mcthoxy-

18-methyl-östra-1,3,5( 10)-tricn-17/>'-ol; 17(i-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3/;,l 7

R"-C=CH + R"' —C = CBr

worin R" und R'" die oben angegebene Bedeutung haben.

Vorteilhafterweise kann das Verfahren gemäß der Erfindung unter Anwendung einer katalytischen Menge von Kupfer(I)-chlorid ausgeführt werden. Von den beiden Reagenzien R" — C = CH und R'"—C=CBr liegt das Nicht-Steroidreagens vorzugsweise in geringem oder mäßigem Überschuß vor. Es ist erwünscht, die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Äthylamin, auszuführen, um den Halogenwasserstoff /u binden, sowie eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Salzes des Hydroxylamins, um das Kupfer in seiner einwertigen Form zu erhalten. Das Verfahren gemäß der Erfindung kann unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen zwischen —10 und 40^;C oder darüber, vorteilhafterweise bei 0⁰C oder Zimmertemperatur, ausgeführt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen rasch, jedoch werden zweckmäßigerweise Zeiten bis zu 2 Stunden angewendet, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Für die Reaktion ist eine umfassende Vielheit von organischen Lösungsmitteln geeignet, vorausgesetzt, daß das Kupfer(I)-salz der Äthinylverbindung (R" — C = CH) entsprechend löslich ist, jedoch werden polare Lösungsmittel und insbesondere Gemische, die aus einem Alkohol und etwas Wasser enthaltendem Ν,Ν-Dimethylformamid bestehen, bevorzugt. Sobald die Reaktion beendet ist, kann ein Reagens, beispielsweise Kaliumcyanid, zugesetzt werden, um irgendwelche restliche acetylenische Kupferverbindung /u zerstören, und das Steroidprodukt kann nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Verdünnen des Gemisches mit Wasser und Filtration oder Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther, sowie anschließende Reinigung durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen werden.

Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen wird das gewünschte substituierte 17«-Buta-l',3'-diinyl-17//-hydroxy-(17/>'-alkoxy)-stcroid in günstigen Ausbeuten erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist rasch und einfach auszuführen, wobei die Handhabung gefährlicher Reagenzien, wie sie bei früheren Verfahren erforderlich waren, wie flüssiges Ammoniak, Alka-l,3-diine, l,4-Dichlor-but-2-in (ein mäch-Das neue Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von substituierten 17i/-Buta-l',3'-diinyl-17f)-hydroxy-( 17//-alkoxy)-steroiden mit der Partialformel I, worin R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, besteht in seinem Wesen darin, daß man eine Äthinylverbindung R" — C = CH mit einem Kupfer(I)-salz und einer Bromäthinylverbindung R'" — C = CBr behandelt, worin einer der Reste R" und R'" einen Steroidrest mit der an das Kohlenstoffatom gebundenen Äthinyl- oder Bromäthinylgruppe bedeutet und der andere der Reste R" und R'" eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe symbolisiert, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkinylgruppe, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Arylgruppe, die nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome aufweist.

Das Kupfer(I)-salz ist vorzugsweise Kupfer(I)-chlorid. Die Reaktion, die zur Bildung der gewünschten Buta-l',3'-diinyl-Kette führt, kann wie folgt veranschaulicht werden:

[CLI⁺]

R" — C = C — C = C — R'"

tigcs blasenziehendes Mittel) und seiner Homologen, vermieden wird. Zahlreiche Äthinyl- und Bromäthinylverbindungen stehen bequem zur Verfügung oder können günstig nach bekannten Verfahren hergestellt werden, so daß das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere zur Herstellung einer großen Zahl substituierter 17a-Buta-l',3'-diinyl-steroide geeignet ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine große Variation von Standardsubstituenten in Steroiden und von ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D aufweisen.

Im allgemeinen ist es wünschenswert, Carbonylgruppen und insbesondere Carbonylgruppen in den Stellungen C₁, C₂, C₃, C₄, C₆ und Ci₂ gegen einen Angriff im Verlaufe der Reaktion zu schützen. Ein solcher Schutz kann beispielsweise durch vorhergehende Umwandlung in ein Ketal, Thioketal, Enamin oder einen Enoläther und anschließende Regeneration bewirkt werden. In der Praxis kann es sich jedoch zeigen, daß nur ein vernachlässigbarer Angriff auf die Carbonylgruppe in der kurzen, für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Zeit erfolgt, so daß ein zufriedenstellendes Produkt ohne Schutz der Carbonylgruppe erhalten werden kann.

Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₉, C₁₁, C₁₂, C₁₄, C₁₅, C₁₆ und C₁₇ sind nicht nachteilig und können in gewissen Fällen, insbesondere in Fällen, in welchen dieÄthinylgruppe, mit der das erfindungsgemäße Verfahren befaßt ist, an den Steroidnucleus gebunden ist, zu einer erhöhten Ausbeute an gewünschtem Produkt führen.

Alkoxygruppen,einschließlich Diaminoalkoxygruppcn, in Stellungen wie C₃, C₆, C₇ und C₁₇, behindern das erfindungsgemäße Verfahren nicht und werden nicht angegriffen.

Alkyl- und Alkenylgruppcn, die bis zu 3 Kohlenstoffatomc enthalten und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen C₁, C₂, C₃, C₄, C₆, C₇ und C₁₆ stören im allgemeinen das crfindungsgemäße Verfahren nicht.

Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche

Bindungen in den Stellungen ■ I¹. |-, l\ I⁴. I^s, I⁵"⁰'.

I", I⁷, I^M, I^s"⁴', I⁹. I""". I" und I¹⁴. sowie Korn-

binationen solcher ungesättigter Bindungen einschließlich aromatischer Ringe A und oder B, stören im allgemeinen das Verfahren gemäß der Erfindung nicht.

Neue Steroide, die durch die vorliegende Erfindung geschaffen werden, können zu der Androstan-, 19-Norandrostan-, östran-, 18-Mcthyl-östran-, 18-Äthylöstran-, östratrien-, 18-Mcthylöstratrien- oder 18-Äthyl-östratrien-Reihe oder Stereoisomeren derselben gehören und können gegebenenfalls ungesättigte Binduneen in den Stellungen I¹, I², l\ I⁴, I^s, I⁵"⁰¹, I⁶, Ί⁷, I^K, I⁹, I⁹"¹¹. l^lToder I¹⁴ oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen einschließlich aromatischer Ringe A und' oder B; Hydroxylgruppen in den Stellungen C₁, C\, Cj, C₄, C₅, C₆. C₇, C_n, C₁₆ und C₁₇ odcr\ibgeleitcte Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; 3-Dialkylaminoalkoxygruppen, in welchen die Alkylgruppen bis zu 5 Koh-Ienstoffatome enthalten können; Alkoxygruppcn, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweisen, in den Stellungen C, oder C₁₇; Alkyl- oder Alkcnylgruppen, die bis zu 3 Kohlcnstoffatome aufweisen, in den Stellungen C₁, C₂, C₄, C,,, C₇ oder C₁₆, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Carbonylgruppen in den Stellungen C₂, C₃. C₆, C_n oder C₁₂, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen, enthalten.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann mit beliebigen 17«-Äthinyl-odcr lVu-Bromäthinal-steroid-Verbindungcn ausgeführt werden, die eine beliebige bekannte Kombination von Substituenten und ungesättigten Stellen, wie sie oben angegeben sind, aufweisen.

Beispiel 1

l7a-Penta-r,3'-diinyl-3-mcthoxyöslra-l,3,5(10)-trien-17,;-ol

OH

= C-C = C-CH.,

l,3,5(10)-trien-17/;-ol, [r<]i⁹ = -50" [c = 0,998, in Dioxan); λ^·"" = 279 m,x (, = 2030), 287 ma (/· = 1940); ;'i„¹,'!' = 3607, 2240, 1609, 1592 cm"¹: :„^s,-;= 1253, 1043 cm "',erhält.

Beispiel 2

17-(-Pcnla-r.3'-diinyl-3.l7,;-dimethoxyöstra-l.3.5(l())-trien

OCH.,

CH₁O

3 g Propin in 25 ml Ν,Ν-Dimcthylformamid werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,2 g Kupferchlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimcthylformamid und 5,2 ml 7()%igcm wässerigem Älhylamin unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, worauf man nach 5 Minuten 2,0 g 17«-Brom-äthinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-tricn-17/('-ol in 20 ml Ν,Ν-Dimcthylformamid zusetzt. Das Gemisch wird 1' ₂ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 0,4 g Kaliumcyanid in 5 ml Wasser behandelt und in Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und mit Methanol gerührt, wobei der melhanolünlösliche Anteil verworfen wird. Der nach Verdampfen des Methanols verbleibende Rückstand wird durch Chromalographieren über 50 g Aluminiumoxyd gereinigt und mit Toluol eluiert. wobei man 17<i - Penla - Γ.3' - diinyl - 3 - methoxy - östra-

C == C — C = C- CH,

CH, O

0,2 g Propin werden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung aus 0,05 g Kupfcr(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid. 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 6,5 ml Methanol und 1,3 ml 70%igcm wässerigem Äthylamin bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, worauf man nach 3 Minuten 0,9 g 17i/-Bromäthinyl-3,17/;-dimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzufügt. Das Gemisch wird 2 Minuten bei 0°C gerührt, mit 0,1g Kaliumcyanid in 10ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt, mit Toluol eluiert und aus

wässerigem Methanol umkristallisiert; man erhält 17« - Penta - l',3' - diinyl - 3,17/f - dimethoxy - östral,3,5(10)-tricn, F. = 112,5'C, [«]^? _D' = -62° (c = 0,24. in Dioxan); /^₁ ¹'"" = 22Om₁X (, = 8850), 278 mu (, = 2040), 286 ma / = 1910), γ^{^0> = 2283 cm"¹.

Beispiel 3

17rH 5'-Hydroxy-penta-1 ',3'-diinyl )-3,17/;-dimethoxy-östra-1,3,5( l())-tricn

OCH.,

= C-C = C-CH₁OH

CH₁O

0,5 g Propargylalkohol werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,05 g Kupfer(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml Ν,Ν-Dimcthylformamid und 1,3 ml wässerigem 70%igcm Äthylamin unter Stickstoff bei 0"C zugesetzt, worauf man nach 2 Minuten 1,0 g I7u-Bromäthinyl - 3,17/; - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugibt. Das Gcmisch wird 2 Minuten bei 0"C-gerührt, mit 0,1 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnsehichlehromatographic über Silicagel.

las mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt und mit ,-inem Toluol/Äthylacetat-Gemisch eluiert; man erhält 1 la - (5' - Hydroxy - penta -1 ',3' - diinyl) -3,17/3-di- -nethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien, k_mM = 278 ηΐμ ,· = 2020), 287 πΐμ (/■■ = 1940); ySS¹.= 3596, 2240, 1608cm-¹; γ^i = 1255, 1237, 1091, 1042cm"¹. Die /erbindung zeigt östrogene und claudogene Eigenschaften.

B e i s ρ i e 1 4

17«-(4'- Phenyl-buta- l',3'-diinyl)-3,17/i-dimethoxy-östra-1,3,5( 10)-trien

CH, O

OCH₃

,-C = C-C =

A. 0,5 g Phenylacetylen (T.H.Vaughn, R. R. / ο g t und J. A. N i e u w 1 a η d, J. Am. Chem. Soc, 934, 56, S. 2121) werden unter Rühren zu einem Ge-■ iiisch aus 0,05 g Kupfer(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxyliminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml Ν,Ν-Dinethylformamid und 1,3 ml wässerigem 70%igem Uhylamin unter Stickstoff bei 0^cC hinzugegeben, ,vorauf man nach 2 Minuten mit 1,0 g 17u-Bromithinyl - 3,17/i - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien in 0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird 2Minuten bei 0°C gerührt, mit 0,1g Kaliumyanid in 10 ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Fällung wird abgetrennt und lurch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, las mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt, mit Toluol eluiert und aus wässerigem Methanol um-'.ristallisiert; man erhält 17a-(4'-Phenyl-buta-1 ',3'-dinyl) - 3,17/i - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien, ^:·'. = 106° C, [α] Sf = -80° (c = 0,87, in Dioxan); '.Si,"'⁰" = 225 m> (f = 64 500); 246 πΐμ (<■■ = 8920), !59 πΐμ (f = 20 200), 274 πΐμ {f = 33 100), 290 πΐμ / = 26 700); A£t"»^0H = 221,5 mμ (_F = 43 300), 303 mμ > = 2400).

B. 1,0 g 3,17/i - Dimethoxy - 17a - äthinyl - östra- !,3,5(10)-trien (deutsche Patentschrift 10 62 698) wird η 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu ;inem Gemisch aus 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 26 ml Methanol, 40 ml Ni,N-Dimethyiformamid und 5,2 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei 0°C zugesetzt, worauf nach 15 Minuten mit 8 g l-Brom-2-phenylicetylen (F. Straus, L. Kollek und W.Heyn, ßer., 1930, 63, S. 1868) versetzt wird. Das Gemisch wird bei O⁰C 30 Minuten gerührt, mit 0,4 g Kalium- ;yanid in 40 ml Wasser behandelt und mit Wasser zur fällung des Produktes verdünnt. Der Feststoff wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie aber Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, !iereinigt; man eluiert mit Toluol und kristallisiert :ius wässerigem Methanol um, wobei man 17u-(4'-Phenyl - buta - l',3' - diinyl) - 3,17/J - dimethoxy - östral,3,5(10)-trien erhält, das mit dem gemäß A. hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 5

17u-Hex-5'-en-1 ',3'-diinyl-3-methoxyöst ra-1,3,5(10)-trien-1lß-o\

OH

H»C

-C=C-C=C-CH=CH₂

CH₃O

0,5 g Vinylacetylen in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Führen zu einer Mischung aus 0,10 g Kupfer(I)-chlorid, 0,18 g Hydroxylaminhydrochlorid, 13 ml Methanol, 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,6 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei 0° C zugesetzt, worauf man nach 2 Minuten 2,0 g 1 la - Bromäthinyl - 3 - methoxy - östra -1,3,5(10)-trien-17/i-ol in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugibt. Die Mischung wird bei 0°C 5 Minuten gerührt, mit 0,2 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser behandelt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel reinigt; man eluiert mit einem Toluol/Äthylacetat-Gemisch und erhält 17u-Hex-5'-en-l',3'-diinyl-3-methoxy - östra -1,3,5(10) - trien - Mß - öl, γ S = 3626, 2207, 1610cm"¹; γ™\ = 1255, 1236, 1042cm"¹; λ &ax^s0H = 252 πΐμ (f = 7820), 267 πΐμ (e = 12 300), 283 πΐμ (/■·' = 1Ö300). Die Verbindung zeigt östrogene und claudogene Eigenschaften.

B e i s ρ i e 1 6

17u-n-Octa-1 ',3'-diinyl-androst-5-en-3,17/i-diol
OH

\" C = C C = C C4H9

HO

2,0 g 17a-Äthinyl-androst-5-en-3,17/?-diol werden in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 13 ml Methanol, 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,6 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt, worauf nach 15 Minuten mit 1,98 g 1-Bromn-hex-1-in in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt wird. Qas Gemisch wird blau,und zur Entfärbung desselben wird weiteres Hydroxylaminhydrochlorid in einer Menge von 1 g zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1% Stunden gerührt, mit 0,2 g Kaliumcyanid in 15 ml Wasser behandelt und in 11 Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und ,durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel,

509581/371

das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt; man eluiert mit Äthylacetat und erhält 17a-n-Octa-l',3'-diinyl - androst - 5 - en - 3,170 - diol, F. = 181⁰C, [α]!⁵ = -144,5° (c = 0,89, in Dioxan); A^^;0H = 230 ιτίμ (f = 348), 242 ΐημ (*· = 354), 256 ηΐμ (^ = 213).

B e i s ρ i e 1 7

17u-n-Octa-1 ',3'-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(lO)-trien-170-ol

OH

sT" V^ = v^ v^ =; v^

Beispiel 8

nu-Hexa-l'^'-diinyW-methoxy-östral,3,5(10)-trien-170-o!

OH

H₁C

CH,O

= C- C = C- C₂H₅

25

CH₃O

1,0 g nu-Äthinyl-S-methoxy-östra- l,3,5(10)-trien-170-ol wird in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,05 g Kupfer(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,3 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt, worauf man nach 3 Minuten 1,0 g 1-Brom-n-hex-l-in in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugibt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Minuten gerührt, mit 0,1 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser behandelt und in 200 ml Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und mit Methanol gerührt, wobei der unlösliche Anteil verworfen wird. Der Rückstand, der beim Eindampfen des Methanols verbleibt, wird durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel und Eluieren mit Toluol/Äthylacetat-Gemisch gereinigt; nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 17a-n-Octa-l',3'-diinyl - 3 - methoxy - östra - 1,3,5(10) - trien - 170 - öl, F. = 74,5⁰C, [α]?,⁵ = -40° (c = 1,1, in CHCl₃); λ%£^ΟΗ = 278 πΐμ (_f = 1990), 287 πΐμ (ε = 1870); Äp_nt^H'^0H = 259 πΐμ (f = 410), 219,5 ΐημ (ε = 8900). Die Verbindung zeigt starke östrogene und claudogene Wirkung.

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55

60

But-1-in wird mit na-Bromäthinyl-S-methoxyöstra -1,3,5(10) - trien -170 - öl nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 17a-Hexa-1 ',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra -1,3,5( 10) - trien -170 - öl, F. = 66 bis 69⁰C, [α]? = -50° (c = 1,32, in Dioxan); AS."'⁰" = 278 ηΐμ (ε = 2070), 287 πΐμ (ε = 1960); Ap_nt^H'^0H= 219 ηΐμ (ε = 10000), 258 πΐμ (_f = 634); yS= 3600, 2240, 1609, 1497cm"¹; γ^ = 1256,

ίο

1238, 1042cm"¹. Die Verbindung zeigt sehr starke östrogene und claudogene Aktivität.

Beispiel 9

17«-Hepta-1 ',3'-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(lO)-trien-170-ol

OH

10

15

-C = C-C = C- C₃H₇

CH₃O n-Pent-1-in wird mit nrjt-Bromäthinyl-S-methoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-170-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 17a-Heptar,3'-diinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(lO)-trien-170-ol. F. = 65,5⁰C, [α]ο = -48,5° (c = 0,67, in Dioxan): λ_ηιαχ = 220 πΐμ (ί·· = 8700), 279 πΐμ (*■ = 1980), 287 m· (_f- = 1890); λ_ίη/ = 259 m_μ (, = 587); y«> = 3610. 2240,1610,1497Cm-¹Jy^;= 1256, 1044 cm"¹ erhält Die Verbindung zeigt sehr starke östrogene und claudogene Aktivität.

Beispiel 10

17u-Hexa-l \3'-diinyI-3,17/;-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien

OCH₃

= C-C = C- C₂H₅

CH₃O

But-l-in wird mit 17a-Bromäthinal-3,170-dimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17a-Hexa-l',3'-diinyl - 3,170 - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien F. = 8O,5°C, [α]!,' = -53° (c = 0,22, in Dioxan): Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 6,23 τ (170 —OCH₃), 6,60 (3 —OCH₃), 9,136 (18CH₃): λ%£>^ΟΗ = 278 πΐμ (ε = 2045), 287 πΐμ {ε = 1925): ySä· = 22,42, 1609, 1498 cm"¹; y«· = 1098 cm"'

erhält. „ . . , ,

Beispiel 11

17«-n-Hepta-r,3'-diinyl-3,170-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien

OCH₃

= C-C = C-C₃H₇

CH₃O

n-Pent-1-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3,170-di methoxy-östra-l,3,5(10)-trien nach der Verfahrenswei

se des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17a-n-Hepta- \',y - diinyl -3,\lß- dimethoxy - östra -1,3,5(10) - trien, A^^0H = 278ΐημ> = 2030), 287πΐμ (_f = 1915); yS = 2243, 1610, 1498 cm-¹; _yS?l = 1097 cm"¹ erhält.

Beispiel 12

17a-n-Octa-r,3'-diinyl-3,17/;-dimethoxyöstra-I,3,5(10)-trien

Beispiel 14

17u-Hexa-1 ',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-l 7/j'-ol-3-on OH

OCH₃

CH₃O

IO

sC-C = C- C₄H₉

C=C-C=C-CH

20

n-Hex-1-in wird mit 1 la -Bromäthinyl -3,1 Iß- dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17«-n-Octa-l',3'-diinyl-3,17/i-dimethoxy-östra-l,3,5(10)- trien,λ^^0Η= 278 πΐμ(ί = 2025),286,5 ηΐμ(ί- = 1905); ySS« = 2245, 1609, 1498 cm"¹; y£s· = 1098 cm"¹, erhält.

Beispiel 13

17a-Penta-r,3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17f;-ol-3-on OH

But-1-in wird mit 1 la-Bromäthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien- llß-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man 17a-Hexa-l ',3 '-diinyl- 19-norandrost - 4 - en - llß - öl - 3 - on, F. = 163°C; [«]» = -101° (c = 0,6, in Dioxan); λSi."'⁰" 240 πΐμ (r = 17 300), yS= 3605, 2235, 1679, 1620cm-'; yS = 1255, 1048 cm"¹. Die Verbindung zeigt starke progestative Aktivität.

Beispiel 15

17a-n-Hepta-1 ',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17/i-ol-3-on

OH

H,C

35

40

3 g Propin werden in 25 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,2 g Kupferchlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5,2 ml 70%igem wässerigem Äthylamin, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 25 ml Methanol unter Stickstoff zugesetzt, und die Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt. Man setzt 2,0 g 17a-Bromäthinyl-3-methoxyöstra - 2,5(10) - dien - 17/9 - öl (USA.-Patentschrift 30 72 646) in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzu und rührt die Mischung 1 weitere Stunde, worauf man in Wasser gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über, Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 75 ml Methanol mit 30 ml 3 n-Salzsäure bei 6O⁰C 15 Minuten lang behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen,und das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt, mit< Toluol eluiert und ergibt nach Umkristallisation aus Äther 17a-Penta-l',3'.-diinyl-19-norandrost-4-en-17/?-ol-3-on, F. = 112°C, [α]!⁷ = -94° (c = 1,28, in Dioxan); λ ££>^0H = 239 πΐμ (, = 16 150); γ S = 3609, 2242,1677,1622 cm"¹.

Pent-1-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17/^Ii-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid erhält man 17a-n-Hepta-l',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17/J-ol-3-on, F. = 199,5°C, [„]«= = -95° (c = 1,0, in Dioxan); λ Si,"'⁰"= 240πΐμ (f = 17 100); yN_at' = 3698, 1677, 1622 cm"¹. Die Verbindung zeigt hohe progestative Aktivität.

Beispiel 16

17«-n-Octa-1 ',3'-diinyl-19-norandrost-4-εη-17/ϊ-ο1-3-οη

OH

H₃C

= C-C = C-C₄H₉

A/

n-Hex-l-in wird mit 1 la-Bromäthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17/3-öl nach der Verfah-

rensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigung· durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid erhält man 17u-n-Octa-l',3'-diinyl - 19 - norandrost - 4 - en - 170 - öl - 3 - on, F. = 228,5°C, IaYo⁶ = -81° (c = 1,2, in CHCl₃); Λ C;H,on ₌ 239ΐημ(ί· = 17 000).

Beispiel 17

17u-Octa-1 ',3\5'-triinyl-3,170-dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien

OCH₁

H₁C

CH₃O

4,0 g Hexa-l,3-diin werden in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,4 g Kupfer(I)-chlorid, 0,75 g Hydroxylaminhydrochlorid, 26 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,2 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 17a-Bromäthinyl-3,170-dimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien (4,0 g) in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt und weitere IV₂ Stunden gerührt. Man versetzt mit 0,4 g Kaliumcyanid in 30 ml Wasser und gibt weitere 150 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C) gereinigt und ergibt 17a - Octa -1',3',5' - triinyl - 3,170 - dimethoxy - östral,3,5(10)₇trien, [a]^? ₀ ⁶ = -88° (c = 0,99, in Dioxan); ^ma"^50H= 207 ΐημ {ε - 121000),216ΐημ(ρ = 125000); 279nV(_F = 2130), 288 πΐμ (ε = 2080), 312 ΐημ (ε = 167); yS? = 2180, 1609, 1574, 1498, 1337, 1256, 1238,1100,1049 cm-¹.

Beispiel 18

17u-Hepta-1 ',3',5'-triinyl-3-methoxy-östral,3,5(lO)-trien-170-ol

OH

H₁C

CH₁O

40

45

t-C=C-C=C-C=C-CH₃

60

Penta-l,3-diin und 17a-Bromäthinyl-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-170-öl werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 zur Umsetzung gebracht, und man erhält nach Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol 17«-Hepta-l',3',5'-triinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10) - trien - 170 - öl, AS»·⁰» = 277ιημ (f = 2240), 286 πΐμ (r = 2200), 308 ηΐμ (f = 285); SS ¹Jy^-;= 1256,1236,1036cm-¹.

B e i s ρ i e 1 19

17a-Octa-1 ',3'-diin yl-östra-1,3,5( 10)-trien-3,170-diol
OH

= C- C = C- C₄H₉

2,80g I7a-Äthinyl-Östra-l,3,5(lO)-trien-3,170-diol werden in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung von 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,2 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei 0°C gegeben.

Nach 1 Stunde werden 2,25 g 1-Brom-n-hex-l-in in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 45 Minuten zugegeben. Man gibt weitere 0,10 g Hydroxylamin hinzu, um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieses Zeitraumes auftritt. Die Mischung

wird IV2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit 0,53 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser behandelt. Man setzt weiteres Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther und erhält 1 la - Octa -1 ',3' - diinyl - östra -1,3,5( 10) - trien-3,170-diol, F. = 205⁰C, [Vp₀ ⁵ = -61,5° (c = 0,67, in Dioxan), X_max = 282 ηΐμ (f = 2100), X_inf = 220 ΐημ (r = 7830), 259 ηΐμ (f = 617), 287 πΐμ (f = 1890).

Beispiel 20

170-Hydroxy-6u-methyl-17u-octa-1 ',3'-diinyl-androst-4-en-3-on

CH₁

3,07 g 17a - Äthinyl - 170 - hydroxy - 6a - methylandrost-4-en-3-on (Ackroyd, Adams, Ellis, Petrow und Stuart-Webb, J. Chem. Soc, 1957, S. 4099) werden in 60 ml Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,2 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei 0⁰C gegeben. Nach 1V₂ Stunden gibt man 2,25 g 1-Brom-n-hex-l-in in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 20 Minuten hinzu. Man versetzt mit weiteren 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid,

um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieser Zeit auftritt. Die Mischung wird X I₂ Stunden bei 0⁰C gerührt und mit 0,53 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser behandelt. Man versetzt mit weiterem Wasser und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit

Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan und Äther/Hexan und erhält 17/i-Hydroxy - 6a - methyl -17a - octa -1 ',3' - diinyl - androst-4-en-3-on, F. = 123° C, [u]S⁵ = -26° (c = 0,79, in Dioxan), y^ = 3596, 1674, 1609cm"¹.

Beispiel 21

3- Diä thylaminoiit hoxy-17u-octa-1 ',3'-diinyl-östra-1,3,5( 10)-trien-1 7/j-oI

OH

(C₂H₅)₂NCH₂CH₂O

\_ — v^

— v_-

¹J- y

Extraktion mit Äther isoliert und in wasserfreiem Äther mit einer gesättigten ätherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Man versetzt mit absolutem Äthanol, um das gefällte öl wieder aufzulösen und läßt die Mischung bei 0⁰C stehen. Das maleinsäure Salz von S-Diäthylaminoäthoxy-na-octa-l'^'-diinylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol scheidet sich in Form von Nadeln mit dem F. = 77,5°C, [«]J⁵ = -31° (c = 0,68, in Äthanol) ab.

0,3 g des obigen Salzes werden in 50 ml Äther suspendiert und bei Zimmertemperatur 10 Minuten mit 50 ml 1 η-Natronlauge geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zwecks Entfernung des Lösungsmittels behandelt; man erhält amorphes 3-Diäthylaminoäthoxy-17a - octa -1 ',3' - diinyl - östra -1,3,5( 10) - trien -Xl ft- öl, _; 2240, 1609 cm~¹.

2,80 g 3 - Diäthylaminoüthoxy -17a - äthinyl - östral,3,5(10)-trien-17/7-01 (D.D. Evans. D.E. Evans, G. S. Lewis, P. J. Palmer und DJ. Weyell, J. Pharm. Pharmacol., 1964, 16, S. 717) werden in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung aus 0,14 g Kupfer(I)-chlorid, 0,24 g Hydroxylaminhydrochlorid, 17 ml Methanol, 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 3,8 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei 0⁰C hinzugesetzt. Nach 1 Stunde gibt man tropfenweise 1,75 g 1-Brom-n-hex-1-in in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid innerhalb 45 Minuten hinzu. Weitere 0,1 g Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben, um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieses Zeitraumes auftritt. Die Mischung wird X¹I₂ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 0,5 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser und gießt die Mischung in Wasser. Das Steroidprodukt wird durch

Beispiel 22

Racemisches 17a-(Hexa-1 ',3'-diinyl)-3-methoxy-l 8-methyl-östra-1,3,5( 10)-trien-17/.i-ol

H,C

OH H₂C \ = C-C = C- C₂H₅

CH₃O

Eine Mischung aus 0,25 g Kupfer(I)-chlorid, 0,5 g Hydroxylaminhydrochlorid, 50 ml Dimethylformamid, 31,5 ml Methanol und 6,5 ml wässerigem 70%igem Äthylamin wird unter Stickstoff gerührt und mit einer Lösung von 3,5 g racemischem 17a-Äthinyl-3-methoxy - 18 - methyl - östra - 1,3,5(10) - trien - Xlβ - öl (Chem. Pharm. Bull., Japan, 1965, 13, S. 1293) in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung in Eis gekühlt und innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 2 g 1-Brom-but-l-in (hergestellt durch Umsetzung von But-l-in mit wässerigem Kaliumhypobromit) in 40 ml Dimethylformamid versetzt. Man läßt die Mi

schung innerhalb 1,5 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen und versetzt mit einer Lösung von 0,75 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser. Das gefällte Material wird in Äther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über SiIicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist (12 Platten, 20 χ 40 χ 0,1 cm, Entwickeln in einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 1 :1), und durch Chromatographieren über eine Säule aus Aluminiumoxyd (Eluieren mit Äther) gereinigt. Das racemische 17a-(Hexa-l',3'-diinyI)-3-methoxy-18-methyl-östra-

509581/371

l,3,5(10)-trien-17/i-ol wird in Form eines blaßgelben Gummi erhalten, der folgende Kennmerkmale zeigt: A ^°"= 278 ΐημ (/·· = 2100), 286,5 ΐτίμ (r = 1900); _:,«u= 3600,2210, 1610, 1500 cm"'.

Beispiel 23

l7(i-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3/i,17,;-diol
OH

= C-C=C-C_nH₅

HO

1. 2,00g 17<z-Äthinyl-androst-5-cn-3/i.l7//-dioI werden in Ν,Ν-Dimcthylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,40 g Kupfer(I)-chlorid, 0,72 g Hydroxylaminhydrochlorid, 52 ml Methanol, 80 ml Ν,Ν-Dimcthylformamid und 10,4 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 1 Stunde versetzt man tropfenweise mit 3,3 g Bromäthinylbenzol (Wilson und Wenzke, J. Amer. Chem. Soc, 1934, 56, S. 2025) in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und rührt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man versetzt mit 0,8 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser und gibt dann weitere 100 ml Wasser hinzu. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel gereinigt. Nach Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation des Produktes aus wässerigem Methanol erhält man 17«-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3^,17/i-diol, F. = 253°C, [„]« = - 189° (c = 0,79, in Dioxan), A_1110x = 225 πΐμ (/·· = 56 346), 234 πΐμ (/■· = 3710), 246πΐμ> = 8620), 259 ηΐμ (y = 19 860), 274 πΐμ (/ = 31 630), 291 ηΐμ ₄ο (, = 26 490).

2. 0,51 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat werden zu 1,5 1 wasserfreiem flüssigem Ammoniak gegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß so lange gerührt, bis die Blaufärbung verschwindet. Man versetzt mit 3//, 1 Iß - bis - (Tetrahydro - 2 - pyranyloxy)-17«-äthinyl-androst-5-en (14,7 g) (S. P. Barton, D. B u r n, G. C ο 0 1 e y, B. E 11 i s und V. P e t r ο w, J. Chem. Soc, 1959, S. 1957) in 510 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 75 Minuten unter Rückfluß. Dann wird ein langsamer Strom gasförmigen Bromtrifluormethans 2 Stunden in die Mischung eingeleitet. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen, und man setzt Ammoniumchlorid und Wasser hinzu, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert wird. Das Steroidprodukt wird in 1,5 1 Methanol mit 10 ml 4n-SaIzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und die Fällung aus wässerigem Methanol umkristallisicrt, wobei man 17n-Bromäthinyl - androst - 5 - cn - 3//, 17/; - diol, F. = 209°C, [„]■;." = -97" (c = 0,96, in Dioxan) erhält.

3,5 ml Äthinylbenzol werden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,33 g Kupfer(I)-chlorid, 0,59 g Hydroxylaminhydrochlorid, 42 ml Methanol, 65 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 8,5 ml 70%igcm wässerigem Älhylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 10 Minuten wird die Mischung auf O¹C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 6.34 g 17«-Bromäthinyl-androst-5-en-3//. 17/i-diol in 65 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur I¹ ,Stunden gerührt. Man versetzt mit 0,65 g Kaliumcyanid in 65 ml Wasser und gießt die Mischung in Wasser. Die Fällung wird aus wässerigem Methanol umkristallisierl und liefert ^i-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3/)', 17/Z-diol, das mit der oben beschriebenen Probe identisch ist.

Das Steroid-Ausgangsmaterial, wie es in den Beispielen 1, 5/7, 8, 9 und 18 verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:

100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,07 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflußkühlung gerührt, bis die Blaufärbung beseitigt ist. Man versetzt mit 1,4 g 17/)'-Tetrahydropyranyläther von 17k-Äthinyl-3 - methoxy-östra- 1,3,5(1O)- trien- 17/j-ol (Gross. Harrison. Kincl, Farkas, K r a a y und Dorfman. »Steroids«, 1964, 4, S. 429) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Innerhalb von 3 Stunden führt man langsam 20 g Bromtrifluormethan in das Gemisch ein. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen, und es werden 5 g Ammoniumchlorid und anschließend 300ml Wasser zugesetzt; das Produkt wird mit Äther isoliert. Die Lösung desselben in 30 ml Äthanol, 3 ml Wasser und 5 ml Essigsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Wasserzugabe und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Bromäthinyl- 3-mcthoxy-östra-1,3,5(10) - trien - 17p'- öl. F. = 168 bis 170⁰C, [VJ₀ = - 15° (in Dioxan) erhält.

Das Steroid-Ausgangsmaterial, wie es in den Beispielen 2, 3, 4, 10, 11, 12 und 17 verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:

100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,05 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückfluß gerührt, bis die Blaufärbung beseitigt ist. Man versetzt mit 1,0 g 17«-Äthinyl-3,17^-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien (deutsche Patentschrift 10 62 698) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2'/₂ Stunden unter Rückfluß. Man führt langsam 14 g Bromtrifluormethan ein, während die Mischung weitere 2'/₂ Stunden gerührt wird. Das Ammoniak läßt man verdampfen und versetzt mit 3 g Ammoniumchlorid und anschließend mit 200 ml Wasser. Das gefällte Steroidprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17«-Bromäthinyl-3,17/i - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien, F. = 131 bis 132° C, [«]₀ = -34° (in Chloroform) erhält.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 17u-Buta-1',3'-diinyl-17/1-hydroxyHl7/j-alkoxy)-steroiden mit der Partialformel

ΟΡ

₁₇

= C- C = C- R