DE1617869A1 - Oral verabreichbares pharmazeutisches Eisenpraeparat und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

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DR. M. KÖHLER DiPL-ING. C. GERNHARDT 1617869

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TELEGRAMME: KARPATENT N USS BAU MSTRASSE 10

\h 12 639/66 13/Ko 7/Loe P 16 17 869,1 -41

Teikoku Hormone Mfg. Co.,Ltd.. Tokyo (Japan)

Oral verabreichbares pharmazeutisches Eisenpräparat und Verfahren zu dessen Herstellung

Die Erfindung "bezieht sich auf neue oral verabreichbare Eisenpräparate, die Eisenionen in hoher Konzentration enthalten und in welchen die Eisenionen allmählich durch die Eigenwirkung des das Präparat bildenden Eisensalcos freigegeben werden. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Eisenpräparat aus Eisensalzon von Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymerisaten sowie auf ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Eine große Anzahl von Eisensalzen, wie Ferrosulfat, Eisencarbonat, Eisenalaun, Mohr¹sehes Salz, Eisensuccinat, Eisenphthalat, Ferricitrat und Ferrogluconat war bisher als therapeutische Präparate zur Behandlung von Anämie bekannt. Diese Eisensalze waren jedoch in allen Fällen ganz gleich ob anorganisch oder organisch, Salze von

BAD

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niedrigen Molekulargewicht, die bei Aussetzung an die Wirkung einer sauren Flüssigkeit, a,B. von r'agerrsaft, in einer kurzer Zeitdauer aufgelöst wurden« Da dia darin enthnlt-enen Eleenionen alle gleichzeitig freigegeben wurden, fehlte ihnen daher die Eigenschaft der Erteilung einer Wirkung über einen verlängerten Zeitabschnitt, so daß infolgedessen die Notwendigkeit für eine häufige Verab^ reichung des Eisonsalzes bestand« Außerdem besaßen sie auch solche Nachteile, daß z.B. unerwünschte Neböftwirkungen erzeugt wurden» '

Andererseits ist es, wie aus den US-Patentschriften 3 074 852, 3 080 3^6 und 3 115 IH ersichtlich Ißt, in der Technik allgemein bekannt, die aktiven Beatandteile von Medikamenten mit verschiedenen Kunststoffen eur Regelung der Auflösung der aktiven Bestandteil* im Verdauungstrakt zu kombinieren oder zu überziehen*

Bekannt als derartige in der Abgabe verzögarte Eisenbereitung ist ein Präparat, bei welchem ein anorganisches Eiaensalz In die Zwischenräume einer unlöslichen mit winzigen Poren oder Öffnungen versehenen,(foraminous) Kunststoffmatrix eingebettet 1st* Diese Art von Eisenbereitung kann insofern als mit einem Forteohritt verbunden angesehen werden, als sie den

---.■■■ - BAD ORiGINAL

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anorganischen -^isensalzen Eigenschaften einer verzögerten Abgabe erteilt· Es wurde Jedoch festgestellt, daß sie uneS'jünschi.e Nebenwirkungen bei Verabreichung an den'menschlichen Körper ergab· Die Kunststoffe, die als Träger bei . dieser Art von Eisenbereitung zur Anwendung gelangten, zerfielen im Verdauungstrakt nicht/und blieben unversehrt in ihrer ursprünglichen ^orm als unlösliche Masse, die an den Wänden des Verdauungstraktes anhaftete und zu ernsthaften Schädigungen oder Störungen führte.

Auch wenn es möglich wäre, die Zeitdauer, in welcher die Auflösung des Eisensalzes in dem Verdauungstrakt in dem Pail der Bereitung aus einem Eisensalz von geringem Molekulargewicht, das mit einem wasserlöslichen organischen polymeren Kat-erial überzogen oder verbunden worden ist, zu regeln oder zu steuern, löst sich d, nach-dem die Auflösung des Eisensalzes einmal eingesetzt hat, dessen gesamte Menge in einer sehr kurzen Zeitdauer und es ist daher absolut unmöglich, die allmähliche..Freigabe der Eisenionen zu bewirken.

Keine der bisher bekannte Arbeitsweisen war fähig oder geeignet, ein Eisenpräparat zu ergeben,, bei weichem, das Eiaensolss- selbst die Eigenschaft der allmählichen Freigabe des -Lisenione besaß und in welchem die Anionenkomponente des Eisensalzes ein Polymerisat war·

■ . ' ■ ' BAD-QRiGlNAL. 20981 6/H62

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer Eisenbereitung, die durch eine mäßigepder pedämpfte Abgabe und ein lang anhaltendes V/irkungsvermögen unter Vermeidung von Eisenstoßwirkungen (shocks from iron) ausgezeichnet ist, wobei das Eisensalz selbst die Eigenschaft der allmählichen Freigabe des .Eisenions aufweist und der Eisen- · gehalt ebenso hoch wie derjenige von gebräuchlichen Ma enbereitungen ist. Insbesondere bezwecke die Erfindung' die Schaffung eines Verfahrens zur Hersteilung einer -^isen-.bereitung, in welcherdie Anionenkomr.cnente des Eisensalzes aus einem Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisat besteht und bei welchem kaunu falls überhaupt eine Nebenwirkung beobachtet wird, da das Polymerisat nach der .Freigabe des Eisenions; schließlich glatt und sicher von dem Verdau- · .ungstrakt in gelöstem Zustand abgegeben wird· Die gemäß der Erfindung geschaffene Eisenboreitung soll insbesondere ausgeprägte ihoaipeutische Wirkungen bei der Behandlung von .Anämie aufweisen, selbst bei einer minimalen Anzahl von oralen Verabreichungen der Bereitung, beispielsweise eine Kapsel Je lag. · Das Verfahren gemäß der Erfindung soll die Herstellung dieser Eisenbereitung in einfacher· Weise, ohne Notwendigkeit' für irgendeine besondere Einrichtung oder besondere Arbeitsgänge ermöglichen·

¹ . "BAD OPJS!NAL

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Gemäß der Erfindung wird eine oral verabreichbare pharmazeutische Ei3enbereitung mit einer verzögerten Abgabewirkung geschaffen, die ein Eisensalz eines Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymerisats, das eine allmähliche Eisenabgabeaktivität aufweist, umfaßt» Brauchbar als das Carboxylgruppen enthaltende wasserlösliche Polymerisat, das die Anionenkomponente.des vorstehend beschriebenen Eisensalzes bildet, ist eine große Anzahl von * linearen Polymerisaten, die freie Carboxylgruppen als • aktive Gruppen enthalten und außerdem wasserlöslich sind· Gemäß der Erfindung enthält das wasserlösliche Polymerisat im Hinblick auf den Eisenionengohalt und die verzögerte Abgab -^wirkung des Eiaenions.vorzugsweise die .Carboxylgruppen in einer Menge von 2 bis 16 Millimol und vorzugsweise •6 bis 14- Millimol Je Gramm Polymerisat. Wenn der Gehalt an · Carboxylgruppen dieses Polymerisats weniger als 2 Millimol ^e Gramm ist, wird der Gehalt ah gebundenem Eisen niedrig und außerdem neigt das Polymerisat dazu, v/asserunlöalich. zu wirken· Außerdem werden solche Polymerisate mit^inem Eülekulargev/icht im Jßereich von mehreren Tausend bis zu mehreren Hundarttausend im allgemeinen bevorzugt, da sie nicht nur leicht zugänglich sind, sondern auch ihre Verzögorungswirkung auf die ^ieeniononfreigabe zufriedenstellend' _ist,- . " ■ -. .,. ■ - "BAD. OBI

209816/1462 , ' ■ '

Die Eisensalze gemäß der Erfindung mit einer Eigenverzögerungswirkung auf die Freigabe enthalten im allgemeinen 2,5 bis 33 Gevu2, bezogen auf die Eisensalze, von an das Carboxylgruppen enthaltende wasserlösliche Polymerisat gebundenem Eisen. Obgleich es im allgemeinen bevorzugt wird, daß der Eisengehalt eines therapeutischen Präparats zur Behandlung von Anämie hoch ist» werden solche Präparate mit einem Gehalt von 10 bis 29 Gew.£ an gebundenem Eisen aus praktischen Überlegungen besondere bevorzugt« Dieses gebundene Eisen kann entweder zweiwertig oder dreiwertig sein» jedoch ist das gebundene Eisen für die Erzielung eines frühen therapeutsichen Effekts bei der Behandlung von Anämie vorzugsweise zweiwertig.

Das Polymerisat von ungesättigten Carbonsäuren und die Mischpolymerisate der Carbonsäuren mit anderen Vinylverbindungen werden gemäß der Erfindung zweckmäßig und bequem als Carboxylgruppen enthaltendes wasserlösliches Polymerisat verwendet. Beispiele für leicht zugängliche ungesättigte Carbonsäuren sind Maleinsäuren» Aorylsäuren und Methaorylsauren. Beispiele für die andere Komponente des Mischpolymerisats umfassen Styrol» Vinylacetat, Vlnyläther, niedere Alkyleater von Acrylsäure und niedere Ester von Methacrylsäure. "

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der Ecfindunfjwerden Polymerisate verwendet * die durch P..lya riasabion in gebräuchlicher Weise der vorst hend genannten ungesättigten OarbonsäuretL oder , -

einer Kombination der ungesättigten Carbonsäuren mit anderen yiny!verbindungen erhalten wurden« Andererseite lcann'das Polymerisat durch. Polymerisation eines Säure-' anhydride, z. B. von Maleinsäureanhydrid, mit' anderen Vinylverbindungen oder durch Polymerisation,eines Esters einer ungeeättigten Carbonsäure, beispielsweise Alkylvinylbenzoat, und anschließender Hydrolyse des sich, ergebenden

Polymerisats hergestellt werden. -

Die Polymerisate, welche gemäß der' Erfindung besondere geeignet sind, umfassen die Mischpolymerisate von 10 bis Mol-% Maleinsäure und 90 bis 10 Mol-%. eines niederen -^lkyl· vinylathers, von Polyacrylsäure, Polymethacrylsaure, die MischpolymerisatejVon Acrylsäure oder Methocrylsäure und Maleinsäure und die Mischpolymerisate von übor 15 Mbl-% Acrylsäure oder &et...acrylsäure' und unter 85 Mol-%,einer

Vinylverbindung» · . .

Das oral verabreichbare Eisensalz mit einer selbst* ₍verzögerten Freigabewirkung gGinäß der Erfindunjs wird durch Mischen in einem wäßrigen Medium eines Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymerisate in iJ'eria einee Alkalisalzes, eines Ammoniumsalzes oder eines organischen

'-, 2Ö98TB/1462 BAD

1 δ 17999

hasischen Salzes davon und eines anorganischen Eisensalzes hergestellt, worauf das sich ergebende Eisensalz des Polymerisats als Feststoff gesammelt wird.

Bein Vermischen des'Carboxylgruppen enthaltenden

an
■ Polymerisate mit dem /organischen Eisensalz besteht das ' bevorzugte Verfahren in' dor Vereinigung einer wäßrigen lösung des Polymerisats, mit einer wäßrigen ,Lösung von 0,5 bis 2,0 Mol eines anorganischen Eisensalzos $e Mol Carboxylgruppe, beispielsweise von Eisensulfat, Eisenchlorid, Eisenbromid, Eisennitrat, Eisenalaun oder iuohr'schem Salz. Bei Verwendung eines Ferrisalzes als anorganisches Eioensalz bildet das Keaktionsprodukt üblicherweise unmittelbar ein Gel und.füllt danach aus, ' wobei ein -Perrisalz des- Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats als .Feststoff erhalten wird. · Bei Zugabe eines Ferrosalzes als anorganisches ^ioen-

• salz findet im allgemeiner^ wenn das System neutral bio alkalisch ist, die Ausfällung unmittelbar statt und ein Porrosalz cloa Polymerisats wird in festem Zustund erhalten; wenn dao ßystern jedocblsaucr ist', verbleibt das sich ergebende lOrroaalz des Folymorieats im allgemeinen in.

.seinem wäßrigen Zustand. · ■

V.^renn daher eine v;äßrigo lösung eine*? Alkaliaalzao, Aiiimoniumoalzcö oder oinoa Salzoa einer crjanicohon Baoo

• . 209816/1462 . bad

des Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymer!- eats verwendet wird, wird der pH~»^rert der Mischung im allgemeinen im neutralen bis alkalischen Bereich gehalten, wenn das anorganische -Sisensalz zugegeben wird, und daher ■ kann das sich bil.'ende Ferrosalz des l'olymorisats unmittelbar· als Niederschlag oder Ausfällung abgetrennt werden.

Wenn andererseits eine wäßrige Lösung des Carboxylgruppen-haltigen wasserlöslichen Polymerisats verwendet · wird, wird das Produkt ausgefällt und-isoliert, indem man den pH-Vfert der sich ergebenden Mischung durch Zusatz eines Alkalis,, z. B. Uatriumhydroxyd^ auf den neutralen oder alkalischen Bereich einstellt·.

Zur Ausschaltung oder Entfernung der Anionen, z. B· Sulfat- und Chloridionen,von der flüssigen Mischung des Polymerisats und ces Ferrosalzes, die ä'urci; das anorganische -^isensalz eingebracht'werden, können*andererseits diese .Anionen durch ein Anioneaaustauschhara adsorbiert werden, worauf die Lösung unter verringertem Druck konzentriert und , * zu einem FeststoffmatedLal getrocknet werden kann, oder ein mit v.'asscr mischbarös organisches Lösungsmittel, wie Alkohol öder Aceton, der Lösung zugegeben werden kann» um dadurch ein ITerrosalz des Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymerisats in JForm eines Pulvers zu erhalten· Das auf diese Weise ©rtialtena Eisensala mit selbstTer-

zögerter Abgabe gemäß der Erfindung b sitat, wie nachstehend

2098 167 H 82 · ■" \ BAP

161786B

gezeigt» einen wesentlich höheren Eisengehalt als derjenige von gebräuchlichen -Eisenpräparaten« Eisensalz ; Eisenftehalt CG-ew. -%)

O 20,1

Ferrosalz von Vinylmethyl- ■ ■ ' '

äthor-Maleinsäure»(l: I)-

Mischpolymerisat 24,5 ■

Ferrosalz von Polyacrylsäure . 28,2

Ferrosalz von Polymethacryl-. säure / · 24,8

Ferrosalz von Maleinsäure- . '

Acrylsäure-Clxl^MiBchpolymerisat 33,1

Da außerdem diese Eisenpräparate sich in sauren Flüssigkeiten, wie' Magensaft,oder alkalischen flüssigkeiten, wie-Darmflüssigkeit, sehr mäßig lösen, geben sie ihre iSisenionen üb?r eine verlängerte Zeitdauer hinweg ab· Demgemäß ist das Ausmaß der wirksamen Ausnutzung der ^isenionen besonders hoch.

Das wichtigste Merkmal der ^isensalze von Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymr.risatei gemäß der Erfindung besteht darin, daß das Salz selbst die bemerkenswerte Eigenschaft einer allmählichen -Freigabe

der Eiaenionen aufweist und ferner, daß die Anionenkomponente des Eisensalzes aus einem Polymerisat besteht, wobei das Polymerisat nach der i^reigabe des Eioenicns im Zustand einer Lösung zurückbleibt und demgemäß den Verdauüngatrakt

2 0 9 816/1452. bad original

überhaupt Meht nachteilig b>

Pie bemerfceaswerfce
Eisenpräparats geaiäß dea? gr^i&dung JLs l/aus AeB 1ft

24>elie».~X :vmä IZ'm&& ersiehtlicli· Eei die sem Ferrbsal? eines yix^^m.-'tl^JM^l^v^i^l polymerisa-fcs (nachs telieiad mit PVKIiUb-Fe) isiid d&s von Poly aery lsi*ure ^es/eils in ein- r Menge ziigegebea, die einem üisengehalt von etwa 30 mg e-^i¹ 100 ml Mäastlicfeeö. ■iäagens.aft entsprich.t» wobei. Ietaterej? aus ioXgen&Q» Kjom-. , ponenten bestellt ί

Katriumciiilorid ' 2,0 g

Pepsin . ■ 3,2. g

verdünnte Salzsäure (10 ?5) 2^,0 »1 Sereinigtes Nasser Rest auf 1000 ml ·

i)ie Juenge an in den künstlichen SIa£r^nsaf t -eingebrachtem üisen vmrde nach einer gegebenen ^eitdauer nach dom i'aiocyanid-BestiiEmungsverfahren bestimmt· Die dabei erhaltenen Ergebnisse» werden nächstohend im Vergleich mit denjenigen, die bei Verwendung von JeSO^, *7HpO erhalten wurden, gezeigt·

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gabeile

Blutloi	isdatier, PTI.^iA-Fe	CFe 28*11 mf?)
QB*	u} Menge an mpc/100 ml	freigesetztem %
5	1,48	5,26
13	~ 2 »67	9,50
30	3,00	10,67
45	4,11	14,62
60	5,06	'·. 18,00.
. 90	?·78	. 27,67
120	• 10,45	37,17 .
180	10,67	37,95,
	Tabelle II

FeSO. (Fe 2$.81) Mejage an freigt mg/100 StI %

Elutionsdauer Polyacrylsäure-^isen (Min.> "(Pe 30,18 mg)

Menge an freiges. Fe ' - ml %

.5

^y30

120 180

0,99 .	3,28
,4,14	. 13,7
4,97	16,5
ti CPT ■j. a IQ J	18,8
8,10	26,8
10,88	36,1
13,65	^ ,3
17 »17	56,9

FeSO,. CFe 31>17 mg) Men^e an freig. Fe mg/100 ml % ·

31,08

99,7

BAD ORiGiNAL

2 0 9816/1462

TS17869

. - 13 -

Aus den erten der vorstehenden Tabellen I und II ist ersichtlich, daß d^G -tSisensalz dea Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymerisats gemäß der Erfindung selbst die bemerkenswerte Eigenschaft der allmählichen Freigabe des.

, -^isenions aufweist. Dies stellt tatsächlich eine unerwartete -Tatsache im Vergleich mit den bisher-verwendeten Eisensalzen von niederem Molekulargewicht, wie Moensulfat, dar, die ihre -^isenionen sofort freisetzten und somit selbr.t kaum irgenaine Fähigkeit zur allmählichen Freigabe der ^; Eisenlonen besaß-on· Der Grund hierfür ist bis Jetzt noch ' · nicht völlig ersichtlich, Jedoch wird aufgrund von Unter-

* suchungen angenommen, daß, wenn das Eisensalz eines Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen i-olymerisat3 aus seiner · Lösung in iJOrm eines i'cststoffe3 abgetrennt wird, das Eisensalz des rolymqrisats inform eines Teilchens erhalten wird, in "elchem die langen Hauptketten des Polymerisate miteinander verflochten werden und die Carboxylgruppen in der seitenkette teilweise an Carboxylgruppen von anderen Iwolekülketten über ^isenionen gebunden sind, wodurch dem polymeren Eißcnsalz gemäß der Erfindung seine ausgezeichnete verzögerte ireiSetzungswirkung durch die allmähliche Auflösung in geringen Anteilen in saurem oder alkalisohem tfaeser, beispielsweise in gaetrointestinalen Säften,erteilt wird· . ■·.'■""'"

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- i4 -

ihrei* ausgezeichneten verzögerten Freisetzungseigenschaft "besitzen die Eisensalzo der Carboxylgruppen enthaltenden tta;ssa:elös,lichen I'Glyiaerisatege&iäß der Erfindung auch den ex'wünschten Effekt» daß ihre Verweilzeit in dem Verdauungstrakt verhältni^siir'Sig lang ist und die wirksame ' Menge des durch den Körper absorbierten Medikaments außerordentlich groß ist.

Kit radioaktivem Fe-Isotop (Fe⁵°) markiertes I¹VSIMA-Pe und Ferrosulfat wurden jeweils an zwei Gruopen von Ratten In einer¹ Dosis entsprechend 0,74 mg Eisengehalt und einer-Stoßzahl von ^e 'einer Million je Minute oral.verabreicht. Die ^iHenge an Eisen, bezogen auf die festgestellte Stoßaahl ' (count) in deni Zwölffingerdara und im Dünndarm nach einer

I I

gegebenen Anzahl von Stunden, ausged-rückt als Gew,-% der verabreichten £iscnmenge_f ist in der nachstehenden. Tabelle III angegeben.

. Tabelle III ' ■ · .'

	>	Ve; dauun?;strakt	•	Dünndarm,
		Zwo If f i .-npcerdarm.	w« r, 59- 59« «« PVISiil-^'Fe ^^FeSOji,
Zeit CStd.	(%) (%} *	17,45 2,40 0,50 0,29
3 8	16,44 2,48 .3,08 1,80

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bad QRiGiNAL

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wmde das a&Qikste&e-nd. s&gefgefee&e Ausmaß m für die £&&1ο&Φβ$ der

bezogen, aiif die

wurden mach, ötoll<3fc.eJ? ¥erat>reickiiagi voii *iad ^feSQ^ peroral die naclistehend aagegefeengai an cumnlatiyer Sadioaktivität iö deit Eieretea_taage-gQ'beÄ- ta Stoß i& Miaatej (count?/iainu,te>_f festsesteilt· .

ge CStoßaa&t ^g

9 880GQ ' .

12 · 188Q00 \ .138OQQ

18 . . 486000 . 163QQ0

24 508000 2Q50QO

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersüchtlich, daß das Kisensalz der Carboxylgruppen enthaltenden wasserlölaichen. Polymerisate gegenüber Ferrosulfat, d. h. dem gebräuchlichen ■Eisenpräparat» nit Bezug auf die folgenden -Hinkte vorteilhaft ist: (1) die Verweilzeit in dem Verdauungstrakt ist beträchtr lieh longer; (2) die Menge, welche in dem Zwölffingerdarm

209816/U62 · _ _BftD.omeiNAL

1Ι17βββ

und im Dünndarm und im Dickdarm bleibt, ist größer; und (3) die llenge aM als unwirksam ausgeschiedenem Eisen ist wesentlich geringer.

A]LIs den sich _aus den vorstehenden Versuchen in vitro und in vivo ergebenden Tatsachen kann dargetan werden, daß bei dem Bisenpräparat gemäß der Erfindung im Gegensatz zu den in der (Technik bekannten Präparaten, wie Perrosulfat, dieses in dem Verdauungstrakt für eine wesentlich längere Zeitdauer verbleibt und seine Eisenionen mäßig und in einer verzögerten '.VeJse abgibt« Außerdem ist die in demKörper zurückgehaltene Menge Eisen außerordentlich groß. Da ferner das Eisenpräparat gemäß der Erfindung seine Eisenionen in einer verzögerten Welse und mäßig abgibt, wird kaum irgendein Nebeneffekt beobachtet, was im Gegensatz zu den anorganischen oder organischen Eisensalzen von niedrigem Molekulargewicht ist, die ihre Eisenionen augenblicklich abgeben. Da sich außerdem das Eisenpräparat gemäß der Erfindung allmählich unter Freisetzung der Eisenionen auflöst, können keine nachteiligen Wirkungen auf den Verdauungstrakt .beobachtet werden, im Gegensatz zu den gebräuchlichen Eisenpräparaten, welchen die verzögerte Freigabewirkung der Eisenionen mittels eines wasserunlöslichen Kunststoffüberzuge oder einer Matrix vermittelt wurde.

BAD ORlOiNAL.

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V/ie aus den nachstehenden klinischen Beispielen er- .;■ sichtlich ist, kann das Eisenpräparat; gemäß der Erfindung augeprägte therapeutische Wirkungen in der Be&ändlung von .·/."-solchen anämischen Krankheiten, wie hypochrome Anämie, d.h. ' Chloremia, primäre hypochrome Anämie, Grundkrätzeanämie (ground .itch anemia) und chionische hämorrhagische " ' Anämie durch eine orale Verabreichung von einmal am Sag einer' kleinen Dosierung des Präparats, entsprechend 50 Dia 100 mg Eisen erzielt werden» Diese "beachtlichen Effekte werden ohne das Auftreten von praktisch irgendwelchen Neben-. Wirkungen erzielt·, ' " . . '

Das Eisenpräparat gemäß der Erfindung wird in irgendeiner der Formen verwendet_s die für die orale Verabreichung von Medikamenten dieser Art üblicherweise zur Anwendung gelangen. Beispielsweise kann es den Patienten in Form von (Tabletten, Körnern oder Pillen, Pulvern oder Kapseln verab-■ reicht werden. Bei der Herstellung des Präparats gemäß der . Erfindung können natürlich die üblicherweise verwendeten Binde mittel oder : Kezepta ₄ wie Lactose, mikrokristalline Cellu- ■. lose, Stärke oder ähnliches zugesetzt werden, um die. erwünschten Endprodukte zu erhalten» ' ' ' · '

Gemäß der Erfindung können Eisenpräparate ,mit einer etwas unterschiedlichen Neigung bezüglich der Eisenionenfraigabe geschaffen werden» indem man dao Molekulargewicht dee Carboxylgruppen enthaltenden, wasseriösliehen Polymerisats,

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den Gehalt an Carboxylgruppen und di ©Zusammensetzung des Polymerisats innerhalb eines weiten Bereichs variiert. Wenn z.B. eine Herstellung oder ein Präparat mit einem Polymerisat von verhälnismäßig niedrigea Molekulargewicht als Carboxylgruppen enthaltendes, wasserlösliches Polymerisat verwendet wird, ergibt sich ein solches Präparat, das auch Eisen enthnlt, welches relativ rasah wirkend ist. Wenn andererseits ein Präparat verwendet wird, das eine große Menge an Polymerisat von hohem Molekulargewicht enthält, ist die Freigabewirkung des sich ergebenden Eisenpräparats noch mehr über einen verlängerten Zeitabschnitt verzögert In jäem Fall kann Jedoch das Eisenpräparat gemäß der Erfindung von den bekannten Eisenpräparaten von geringem Molekulargewicht mit Bezug auf den Punkt unterschieden werden, daß die verzögerte Freigabewirkung durch das Eisensalz selbst gezeigt wird, das die Eisenbereitung bildet.

Gemäß der Erfindung kann insbesondere ein Eisenpräparat hergestellt werden, bei welchem, hauptsächlich aus wirtschaftlichen Gründen ein billiges, rasch wirkendes Eioensat dem Eisensalz eines Carboxylgruppen enthaltenden, wasserlöslichen Polymerisats in einer Menge In einer solchen Größenordnung einverleibt wird, daß keine Nebenwirkungen erzeugt werden·. Insbesondere wird bei einemPolymeriaat von verhältnismäßig hohem Molekulargewicht ein G/Gleichgewicht zwischen den ragchen und den verzögerten Freigabewirkungen aufrechterhalten,

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gehen firkin, g am schaffen* .

Die besonders guten therapeutipclipn Wirkungen päev Ef- fskte des Ei8enpriäp.arats |5emäjS ^^r ^||η4ΐΐϊ|^ gin^ ||^<ig|5ndere aus den folgenden klinischen Beispielen erqichtlich.

(a) Für den klinischen Test wurden 52 an hypqchr>omer Anämie erkrankte Patienten (36 weibliche und 13 männliche) gewählt₍ welchen, die PBSMA-Fö-Bereituns verabreieht; wurde.iper Eisenmangel wurde in sämtlichen Fällen durch Sternalpunktion festgestellt. Außerdem wurde auch eine Abnahme lsi ßerumeiBen in einigen lallen beobachtet·

Di© PViaiA-Fe-Bereitune wur4e"eiiima3L am Tag oral in einer Dosis, entsprechend 100 cig Eisengehalt, verabreicht·

Die BestittffiunS der therapeutischen Wirkungen des Medikaments bei der Behandlung von hyprochromer Anämie wurde ausgeführt ι indem man Vergleiche des Hämoglobinspiegele vor und nach der Behandlung ausführte ·' .

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind la der nachstehenden !Tabelle T aufgeführt.

. ORIGINAL INSPECTED

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<- 20 -

	Benand-	-Fe I3VMMA/1	Tabelle V	. nach	Fall r Nr..	Behand	bei hypochro-	Bach
	.,lungs-		12,3	27	lung^··· tage	Hämoglobin fv&L	14,2
Wirkung von	12		10,4	28	28	vor	12,9
	14	luf den Hämoslobinspiegel mer Anämie	.11.2	29	28 ..	5.5	11,9
Fall Nr.	14	Hämoglobin κ/dl	10,6	30	28	7,9	11,3
1	" 14 ·	vor	11,3	31	31	9,1	17,6
2	• 14 .	9.0	10,6	32	35	5,8	13,4
3	15	5,8	11,5	33	35	2,2	14,9
4	21	7,3	9,3	94	27	4,6	15,4
5	11	6,9	8,8	35	21	9.6	12,1
6	14	9,4	9,6	36	49	5,2	16,2
7	14	■ 6,8	■ 11,4 . -	37	. 40	7,4	11,0
θ	14	9,2	13,8,	38	28	8,6	14,9
9	14	7,6	14,5	39	53	7,3	13,0
10	■ 21	4,9	14,2 ·	40	35 -	6,8	12,3
11	28	6,4	12,4	41	.32	4,8	12,4
12	42	9,2	12,1	42	28	8,2	14,0
13	35	9.9"1 ■	12,4	43	38	7,5	12,1
. 14	21	'•11,3	13,2	44	21	3,8	17,6
15	35	5.4	10,7	45	50 '	10,4	13,5
16	•14 ·	8,4	13,0	•46	29	7,6	13,6
17	56	. 7,0	14,0	47	45	9,0	12,5
18	35	7,8	11,9	48	35	4,2 ■	11,7
19	35	3,5	. 11,1	49	28	5,3	13,8
20	35	9,1	14,2	50	29	7,1	14,0
21	54	7,1	11,5	51	43	4,6	11,8
22	14	1Ö,7	11,1	52	14	6,8	12,8
23	,14	8,8		14	9,3
24		7,6		7,9
25	5,5
~ 26	6,2
6,8

Mittel 27,96 7,19 12,65

209816/1462

BAD ORIGINAL

161786&

Bei Betrachtuns ^der Mittelwerte in der vorstehend angegebenen Tabelle zeigt sich eine definitive Zunähme im Hämoglobinspiegel nach Verabreichung, wobei der Wert nach der Verabreichung 12,7 g/dl gegenüber einem Wert von 7»2 g/dl vor der Verabreichtung erhalten wird» Die Eisenahsorption und seine Lagerung oder Aufbewahrung bei der Verabreichung des Präparats gemäß der Erfindung sind somit nachgewiesen. Als Durchschnittstageszahl wurde das Präparat während 28 Tafeen verabreicht, wobei die Zunahme im Hämoglobingehalt Je Tag sich auf 0,195 g/dl belief»Diese Wirkung ist mit derjenigen ■ Wirkung vergleichbar, di© bei Verabreichung von Ferrosulfat oder Ferrocitrat'in gleicher Dosierung (100 - 105 mg/Tag» bezogen auf Eisen) $v©ils sweimal oderfareimal am Tag erhalten wird·

Es wurden bei den vorstehend beschriebenen 52 Fällen praktisch keine Efebenwirlmage» beobachtet». Eine bemerkenswerte Tatsach© war_B'daß dl© fälle Nr. 2, 10, 11, 25 und 34 solche waren, bei welches veaathi©d@ne Eisenpräparate früher verwendet worden wares_g wobei jedoch ein Aussetzen aufgrund einer ·Magenstörung erforderlich war« Diese, Fälle zeigten überhaupt keine Nebenwirkungen bei Verwendung des Präpa-» rats gemäß der Erfindung* Unter den 52 Fallen war lediglich. Ί Fall vorhanden, der über Verstopfung während der Bahandlungsdauer mit dem Präparat gemäß der Erfindung klagte· Ea war Jedoch nicht mit Sicherheit bestimmt, ob dies aufgrund der Bräparation gemäß der Erfindung verursacht wude. _ßAD ORIGINAL

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(b) Pur Vergleichs zwecke mit anderen Arten von Eisenpräparaten wurde die prozentuale Eisenmenge ,die zur Hämoglobin synthese verwendet wurde, in 13 Bällen (Fälle Nr. 1 bis 13) berechnet· Unter Anwendung der in der nachstehenden Tabelle VI angegebenen Werte für die Berechnung wurde das Eisenausnutzungsausmaß als das Verhältnis von ausgenutztem Eisen für die Hämoglobine zu der verabreichten Gesamtmenge gezeigt» Die Blutmenge wurde auf 80 ml je kg Körpergewicht angenommen Daraus ergibt sich folgende Berechnungj

Fe-Ausnutzuns . SO χ Körpergewicht ,

Gesamteisendosis

Wie in der nachstehenden Tabelle VI gezeigt, betrug das Ausnutzungsausmaß 26,5&. Ein Vergleich dieses Y/erte mit den Werten von den anderen bekannten Eisenpräparaten ist in der nachstehenden !Tabelle VII angegeben. Es wurden auf diese Weise Ergebnisse erhalten, die zeigen, daß das PVMHA-Fe-Präparat gesenuber den anderen Eisenpräparaten hinsichtlich seines Sisenausnutzun ;s- oder Eisenverwertungsausmaßes günstig und vorteilhaft "ist.

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~ 23 - ·

	Fane	e-AüsXiUtaun	46	tabelle 71	vor	Beiiandlung	γ/αϊ	3-Ver.ai3re	iGi*un.i	5 an j	37,0
	K.0		38	gsausaraß v .Potion	Hb+ g/dl		30:	. aacn	ζ Behäi	icllunt	33,0
	M.O		35		9*0	36Q	"^5				30,2
Pall Mr,:·	γ.κ·	Ge-. Al- soiieiit ter	28	KG	5,8^	£34		12f5	47Q-	rinäaie-	36,0
1		ο- • «>■ .	-40	51	7*3	375	62	10,4	448	T	' 13,4
2		• Q	50	38	&,9	355	55	11,2	428^	Be- Fe-Aiis luaigs-zung	51,4
3	S0M"	9 :	29	41	9,4	358	45	• 10,6	482	12	12,5
4	S.K	ο :	52	52	6,8	288		113 5	340	14	.22,3.
VJl	αΐ.2·	O ;	22	37	'59,2	429	42	10,6	441	14	31,6
6	ο.α?	ρ :	37	47	7,6	393	30	11,5	512	14	27,5
7	κ.τ	9	35		^,9	221		9,3	592	14,	16,5"'
8	M. T	0	29	55	6,4	300		8,8	340	15	34,4
9	ICN	\\	32	43	9,2	380	60	9,6	420	21	18,0
10,		■?■		45	. 9,9	407	122 ■	11,4	43Q-	11	Mittel
11		■ο - •1- ■		40	11,3	345		15,8	480	14	26,5
12				^7				1^·,5	375	14
15		•9'	45						14
							•14 ·
					21

⁺PIb

a3C

Plämoglobin

Anzahl roter Blutζeilen

Se.3Te = Serumeisen (Sereen iron)

20981 6/U62

Tabelle 711
Vergleich der Fe-Ausnutzun? von verschiedenen Eisenpräparaten

Eisen- Hr. von Dosis Gesamteisen mittlere Hämoglobin- Ausgenutztes AusPräparat Fällen (mg/Sag) (mg/Sag) sunahme ^e Tag (%) maß für Hämoglobin

Ferrocarbonat	15	13	290	(42)	140
Fecrogluconat	14	1200	(122?)	136
Ferrocitrat	11	600	(65?)	138
Ferroglucuronat	17	1200	(121)	134
Ferrocrotonat 15 (ferrous orotate)	1200	(12!P)	144
Ferrofumarat 18 (ferrous fumalat) Ferrosulfat 12	400 500	, (22!)	ii32 105
PVMMA-Fe	500		100

1,41 1,46

1,35 1,48 1,58

1,35 1,40 1,62

20.1 (226-540 mg) 19,4 (192-577 mg)

20.2 (216-647 mg) 21,2 (243-672 mg) 21,4 (182-815 mg)

20,4 (24,2-630 mg) 25,Z (230-650 mg) 26,5

OO CO

Bei ZusamiaeiiassBng der Ergebnisse der vorstehend boschrie- · benen klinischen'Versuche kann festgestellt werden, daß die Eisenbereitung gemäß der Erfindung die nachstehenden Vorteile gegenüber den in der Technik bekannten Eisenbereitungen aufweist: "

(1) Die Eisenbereitung gemäß der Erfindung ist bei der Behandlung von hypochromer Anämie bei oraler Verabreichung in geringer Dosis wirksam. Außerdem zeigt diese mit Bezug auf das Eisenausnutzungsausmaß bessere Ergebnisse als die gebräuchlichen Eisenpräparate.·

(2) Da3 Eisenpräparat gemäß der Erfindung umfaßt ein Eisensalz, daß selbst eine ausgezeichnete verzögerte Abgabe- oder 2^?eisetaunisswirkung aufweist, und demgemäß ist eine einmalig Verabreichung j © lag im Gegensatz mit den gebräuchlichen Eisenpräparaten, die eino 2- bis 3-malige Verabreichung 3o Tag erfordern, ausreichend. Auf diese Weise ist seine Anwendung besonders bequem gemacht. Außerdem werden Webeneffekte, wie z.B. Eisenstöße, die bei den.gebräuchlichen Eisenpräparaten von niederem Molekulargewicht beobachtet v/erden, überhaupt nicht festgestellt.

(3) Da das Eisenpräparat gemäß der Erfindung sein Eisen allmählich oder mäßig freigibt und sich 'schließlich löst, werden praktisch keine Nebenwirkungen, wie.Störungea des Verdauungstraktes beobachtet, wobei keine derartigen Störungen, wie das Anhaften der Harzmatrix an den Verdattungstrakt festgestellt werden. BAD ORIGINAL

' 2098 16/1461 "

Die Erfindung wird nachstehend.anhand von Beispielen näher erläutert, in welchen die angegebenen Proaantsätze auf Gewicht bezogen sind» wenn nichts anderes angegeben ist·

3eispiel 1

5 S eines Vinylmethyläther-Haleinsäureanhydrid-(1 :1)-MiBChpolymerisats (PVMA) wurden"TÖO ml Wasser augegeben und unter Erhitzen gelost· Dieser Lösung wurde eine Lösung von 6,9 g FeSO^.T^O in 50 ml Wasser zugesetzt. Hac& Zusatz zu dieser Lösung unter Rühren einer Lösung von 3 g Natronlauge (Ätznatron}, in 50 ml Wasser, bildete sich ein Niederschlag· Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 5,39 g eines Ferrosalzes von einem Mischpolymerisat von Vinylmethylgther und Maleinsäure erhal* ten wurden«. Der Eisengehalt betrug 22,2$..

* Beispiel 2 ' '

5 s PVlMA. von Beispiel 1 wurden in 100 ml Wasser erhitzt und gelöst, worauf 6,9 g FeSO₄-TH₂O, gelöst in 50 ml Wasser,zugegeben wurden. Wenn dieser Mischung 4 ml von 28#igem Ammoniakwasser, verdünnt mit 50 ml Wasser,unter Rühren zugegeben wurden, wurde ein Niederschlag gebildet. Bei Abtrennung des Niederschlags durch Fiitrieren und nachfolgender Trocknung wurden 4,05 g eines Ferrosalzes eines Mischpolymerisats von Vinylmethyläther und Maleinsäure erhalten. Der Eisengehalt betrug 16,8%. .

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Beispiel 3

100 g des PVMMA. gemäß Beispiel 1 wurden erhitzt und in 2 1 Wasser gelöst. Nach Zusatz einer wäßrigen Lösung- von 50 g Ätznatron in 200 ml Wasser zur Einstellung des pH-Werts auf etwa 10 wurde 1 1 einer wäßrigen Lösung von 178 g PeSO ·7&ρΟ (1,0 Äquivalent) unter Rühren zugegeben· Die sich ergebende Ausfällung ^vurde während 5 Minuten stehengelassen, durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 124· g Ferrosalz eines Mischpolymerisats von Viny line thy lather und Maleinsäure erhalten wurden. Der Eisengehalt betrug 23%·

Beispiel 4

Bei Verwendung von 1,5 Äquivalenten (267 gX des FeSQ^· TE^O-Salzes gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wurden 126 g des PVMMA-F₀-BaI ζ es mit einem Eisen- ' ■ gehalt von 23,9% erhalten.

Beispiel jj · ·

5 g PVKMA wurden in 100 ml Wasser erhitzt und gelöst, worauf der pR-Wert der Lösung auf etwa β durch Zusatz von 10 ml 5 n-Katronlauge Hingestellt wurde· Dieser Lösung wurden, unter Rühren 50 &1 einer wäßrigen Lösung von 6,9 g FeSO^ 7ILjO zugegeben, worauf eine gelartige Ausfällung gebildet wurde. Nach Aussalzen dieser Ausfällung durch. Zusatz von 50 ml einer 20%ig;en ITaOl-Lösung, nachfolgendem Filtrieren, Waschen mit Was.er und Trocknen, wurden 6,7 S eines Ferrosalzes von einem Vinylmethyläther-Maleinsäure-Mischpolyiaerisat erhalten. Der Eisengehalt betrug 10,4%·

¹ 209 816/14 62 *

■ Beispiel 6

5 S des PVMIvIA von Beispiel 1 wurden in 100 ml Wasser, erhitzt und gelöst, worauf der pH-'7ert der Löcung auf etwa 10 durch Zusatz von 4,5 eil 28#igeia Ammoniakwasser eingestellt wurde. Wenn diese Lösung unter Rühren mit 6,9 S FeSO_-1, .7^O, gelöst in 50 ml Wasser, ^ersetzt wurdo, "bildete sich, ein Niederschlag. Nach. Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen wurden 5»89 g eines Ferrosalzes eines Vinylmethyl— äther-Maleinsäure-Mischpolyiaerisats erhalten· Der Eisengehalt betrug 16,9%·

Beispiel 7

5 S FvlüMA wurden in 100 ml Wasser erhitzt und gelöst, worauf dieLösung auf einen pH-Wert von etwa 10 durch Zusatz von 10 ml iDriäthylamin eingestellt wurde. Danach wurden unter Rühren 6,9 g PeSO^-TE₂O, gelöst in 50 ml Wasser zugegeben, wobei sich ein gelartiger Niederschlag bildete. Nach Zusatz von 50 ml einer 20%igen Salzlösung zu dieser Lösung wurde die Ausfällung von der Lösung abgetrennt. Nach Sammlung durch Filtration, Waschen mit Wasser und !Trocknung wurden 6,3 g eines Perrosalzes eines Mischpolymerisats von Vinylmethyläther und Maleinsäure erhalten· Der Eisengehalt betrug 17,1%. ' .

BAD

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Beispiel 8

2 g eines Mischpolymerisats von Vinylacetat und Maleinsäureanhydrid (1:1) wurden in 50 ml Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 3,02 g FeSO^.7H₂O in 20 ml Wasser zugegeben wurden· Kach Zusatz von IQ ml Amberlite IE 45 zu dieser Lösung und Eühren während einer Stunde* wurde das Harz davon durch Filtration abgetrennt. i?ach Verdampfen de3 Filtrate und Trocknung wurden 3,7 E eines Ferrosalzes eines Misch-Polymerisats von Vinylacetat und Maleinsäure erhalten· Der Eisengehalt betrug 10,3 ■%· - '.

Beispiel.9 ;

50 ml einer wäßrigen Lösung von'2,14 g eines Mischpolymerisats von Styrol und Maleinsäure (1:1) wurden 40 ml einer wäßrigen Lösung von 2,91 S FeSO^.7B^O zugegeben, worauf ■; 10 ml Amberlite IR45 dieser Lösung zugesetzt Y/urden§ anscliließend wurde dieLösung v;ährend 1 Stunde gerührt. Uach Abtrennung des Harzes durch Filtration und Verdampfen des Piltrats und Trocknen und Verfestigen, wurden 3 s eines · ' Ferrosalzes eines Mischpolymerisats von Styrol·, und Maleinsäure erhalten. Der Eisengehalt betrug 14,5%·

• Beispiel 10 .

8 g des Aminealzes von Vinylmischpolyaeri'sat mit einem Gehalt an 15 Gew.-?y Acrylsäure und 85 Gew«-% von höheren und niederen Estern von Methacrylsäure, wurden in 100 ml

• 1AÖ ORIGINAL 2 09816/146 2 ·.

Wasser gelöst. Hierzu,' wurden 20 eil einer 50%igen wäßrigen Lösung von FeSO^*7E₀O zugetroprt, wobei eine Ausfällung gebildet wurde. Nach Sammlung dieeer Ausfällung durch. PiI-. tration, Waschen mit Wasser und Trocknung v/urden 7,37 g eines !"errosalzes des vorstehend genannten Mischpolymerisats erhalten. Der Eisengehalt betrug 5»6%·

Beispiel 11

Die in Beispiel 10 beschriebene Arbeitsweise wurde mit der Abänderung wiederholt, daß anstelle des Aminsalzes des angegebenen Mischpolymerisats dessen Ammoniumsalz verwendet wurde· Dabei wurden 6,58 g eines Ferrosalzes dieses Mischpolymerisate erhalten· Der Eisenfeelialt betrug 3%·

Beispiel 12 ' ''

"40 ml einer wäßrigen Lösung v.on %>!>, g Polyacrylsäure und 20 ml einer wäßrigen Lösung von 6,67 ß FeSO^,.7H2O wurden vereinigt, worauf 24 ml 1. n-Natronlauge allmählich unter Bildung einer· Ausfällung zugegeben .wurden. ITach Sammlung der Ausfällung durch Filtration und Trocknung wurden 2,04 g eines Perropolyacrylats erhalten. Der Eisengehalt betrug

Beispiel 13 . " '

1,06 g Polyacrylsäure wurden in 40 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung dann durch Zusatz von 14,7 ^l 1 n-Natron lauge neutralisiert wurde* Dieβer Lösung wurden danach.

9816/148 2 ' "*"

1617689

2,05 S FeSO₄^H₂ ^{0 in} bosuns in 25 ml Wasser' zur Bildung . " einer Ausfällung zugegeben. Die Ausfällung wurde mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 1,59 B eines Ferropolyacrylats erhalten -wurde., Der Eisengehalt betrug 26%. '_""■- ' . · · ■

Beispiel 14

40 ml einer 4,6%igen wäßrigenLösung von PoIymethacrylsäure wurden durch ,Zusatz von 1 n~2iatronlaugo neutralisiert, worauf 20 ml einer wä3rigen Lösung mit einen Gehalt an 5»81 S FeSQ^. 7E^O zur Bildung einer Ausfällung zusegeben wurden..Diese Ausfällung v;urde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 2,44 s eines Perro^ polyacrylats erhalten wurde· Der Eisengehalt betrug 11»5%·

'. · * - · Beispiel 15 .'■''" -

• 15 ial einer wäßrigen Lösung von 4^5 G ieClj.SHgO wurden unter führen mit 5.0 ail einer wäßrigen LÖsuns von 3,6 g Polyacrylsäure zugegeben. Die Geli'eruns fand unmittelbar statt, yjoboi kurze 2oit danach ein© Auofälluns eintrat·- Die sich ergebende Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, 'wobei eine. Ausbeute . von 3,Sg Ferripolyacrylat erhalten wurde·-Der Eisengehalt betrug 8,1#. - ■ . . ' ·

'. . · BAD .pRKäiNAL

209816/1462 ,-. ' . .'

■ Beispiel 16

10Og eines Mischpolymerisats von Vinylmethyläther .und Maloinsäureanhydrid (1:1) (FVMMA) wurden in 1 1 Wasser eingebracht und erhitzt» wobei eine klare wäßrige Lösung durch Hydrolyse erhalten wurde. Nach' Kühlung dieser wäßrigen Lösung auf Roiataaiperatutf wurde eine LÖaung von 178 g FeSO^ · THgO in 400 ml Wasser zugegeben, Wach Zusatz von 1 1 eines aufgequollenen Harzes von Amber-lite IR4-5 zu dieser Mischung und Rühren während 1 Stunde» wurde das Harz abgetrennt durch. FiIi ration· Das Harz wurde mit V/asser gewaschen, worauf das Filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt wurden. Die dabei erhaltene Lösung wurde dann mit Wasser auf ein Lösungs-.volumen von 4 1 verdünnt und in 20 1 Aceton gegossen, wobei eine braune Ausfällung erhalten wurde*

Die Ausfällung v/urde. durch Filtration gesammelt und bei verringertem Druck getrocknet, wobei eine Ausbeute von 141 g eines Ferrosalses eines Mischpolymerisats von Vinylmethyl*· äther und Maleinsäure in Form eines braunen Pulvers erhalten wurde. Der mittels Analyse festgestellte Eisengehalt betrug 24,4%.

Beispiel 17

100 g PVMMA wurde, in 2 1 W_asser unter Bildung einer wäßrigen Lösung durch Erhitzen eingebracht, worauf hierzu ' eine Lösung von 178 g FeSO |{. TS₂O, gelöst in 500 ml Wasser, und ferner 1,3 1 von Amberlite IR45 zugegeben wurden. Die

Mischung wurde während 30 Minuten gerührt.

. . 209.816/U62 " ^BAD

Ί817869

ITach Abtrennen des Harzes durch Filtration wurde dem Filtrat Wasser zugegeben, um. eina Flüssigkeitsponge von 4 1 zu ergeben,- worauf 84- g vonAvicel ( mikrokristalline Cellulose) zugesetzt wurden.Dabei v/urde eine Suspension . "' erhalten, die in 20 1 Aceton gegossen wurde, wobei ein hellbrauner loLederschlag. erhalten wurde· '" -'.

Die Ausfällung wurde durch Filtration gesam&elt und unter* verringerten Druck getrocknet. Es wurde dabei eine Ausbeute von 246 g eines Pulver- bestehend aus Avicel und einem Ferrosals* eines Mischpolymerisats von Vinylmsthyläther und Mcileinsäux'o erhalten_t die in homogener Mischung vorlagen· .Die Analyse ergab einen Fe~Gehalt von T? _%&%· . "

.- jBoi spiel 1.8

5 S PVKMA wurden zu $Q al Wasser gegeben und erhitzt, wobei durch Hydrolyse eine klare öäßrise Lösung ex-haltea. wurde» Bei Zusatz einer Lösung von 5»77 S FeOIv.6HgO in 40 iil V/asser z-u dieser wäßrigenläsung f a&d eine Geibildung unter naciixolgender Verfestigung statt. Daher.· wurden 50 Wasser außerdem zugegeben und unter Anwendung eines Homogenisaijors wurde das Produkt serklöingrt· Das sich ergebende Produkt wurde dann filtriert, mit Wassex· gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei eino Ausbeute von 5^S eines Ferrisalzes eines -Mischpolymerisate von Vinylmöthyläther und Maloinaäure in Pulverform erhalten "

wurde. · · ;IAD ORIGINAL

209816/1462 · ' · ' ' . ·

- 34 -

Beispiel 19

, 5 δ PVMMA wurden in eine Lösung in . 50 dl Wasser gemäß dor in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsv/eise übergeführt, worauf-1,15 S (0«2 Äquivalent) von ^601.,.6H₂O in Lösung in 20 nl Wasser zugesetzt wurden. Dabei fand eine Verfestigung statt. Daher wurde, das Produkt mittels eines Hodogenisators zerkleinert, durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 4,25 g eines Ferris&lzes von einem Mischpolymerin at von Vinylaiethyläther undMaleinsäure erhalten wurden. ■ . "

BAD ORiGSNAL 209816/146 2 . . ■ " -

Claims (15)

Patentansprüche

1. Oral verabreichbares pharmazeutisches Eisenpräparat mit verzögerter Eisenionenfreigabe, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Eisensalz eines Carboxylgruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymerisats, das eine allmähliche Eisenabgabeaktivität aufweist, umfaßt.

2. Pharmazeutisches Eisenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polymerisat 2 bis 16 Millimol Carboxylgruppen je Gramm Polymerisat enthält»

3. Pharmazeutisches Eisenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 2,5 bis 33 Gew.-% an gebundenem Eisen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Eisensalzes, enthält.

- A. Pharmazeutisches Eisenpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß es ein Eisensalz mit einer allmählichen Eisenabgabeaktivität enthält, das -

(a) ein wasserlösliches Polymerisat, bestehend aus Polymerisaten von ungesättigten Carbonsäuren oder Mischpolymerisaten von ungesättigten Carbonsäuren mit anderen

Unterlagen {Art. 7 §1 Abs.2Nr.l Satz3 des Änderungsges. v.

4.9.

209816/1462 .

1617B63

wobei das ?öiymea?iaat 2 "bis 16 Mi 111-mol Carboxylgruppen je Gramm Polymerisat. enthält, und

(b) an das Polymerisat gebundenes Eisen in einer Menge von etwa 2,5 "bis 33 Gew.-$* "bezogen auf das Gesamtgewicht des Eisensalzes,umfaßt.

5. Pharmazeutisches Eisenpräparat nach Anspruch 3 oder 4$ dadurch gekennzeichnet, daß das gebundene Eisen zweiwertig ist.

6. Pharmazeutisches Eisenpräparat nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polymerisat aus einem Mischpolymerisat von 1o bis 5o Mo1-$ Maleinsäure und 9o bis 5o Kol-fo eines Vinylalkyläthers mit niederer Alkylgruppe oder Polyacrylsäure - oder PoIymethacryIsäure besteht.

7. Pharmazeutisches Eisenpräparat nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polymerisat aus einem Mischpolymerisat von wenigstens 15 M0I-5S einer ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, wie Maleinsäure, Acrylsäure oder Methacrylsäure, und höchstens 85 Kol-fo einer Vinylverbindung aus Vinylacetat, Styrol, einem niederen Alkylester von Methacrylsäure oder einem niederen Alkylester von Acrylsäure besteht, mit der Maßgabe, daß bei Maleinsäure höchstens 5o M0I-7S davon vorhanden sind.

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8. Verfahren zur Herstellung eines oral verabreiolibaren pharmazeutischen Eisenpräparates mit einer verzögerten Eisenionenfreigabe, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wäßrigen Medium ein anorganisches Eisensalz mit einem Carboxylgruppen enthaltenden, wasserlöslichen Polymerisat, dessen Alkalisalzen, Ammoniumsalzen oder dessen Salzen von organischen Basen mischt und danach das sich ergebende Eisensalz des Polymerisats als Feststoff sammelt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Eisensalz mit einem wasserlöslichen Polymerisat mischt, das 2 bis 16 Millimol Carboxylgruppen je Gramm Polymerisat enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Eisensalz des Carboxylgruppen enthaltenden, wasserlöslichen Polymerisats durch Aufrechterhaltung der Wasserstoffionenkonzentration der wäßrigen Mischung

bei wenigstens 6 ausfällt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man als Eisensalz ein anorganisches Salz mit zweiwertigem Eisen verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, da- ■ durch gekennzeichnet, daß man das wasserlösliche Polyme-

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risat und das anorganische Eisensalz unter Bildung eines Eisensalzes des Polymerisats mit einem Gehalt von 2,5 bis 33 Gew.-i» gebundenem Eisen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Eisensalzes, umsetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carboxylgruppen enthaltendes, wasserlösliches Polymerisat ein Polymerisat einer ungesättigten Carbonsäure oder ein Mischpolymerisat einer ungesättigten'Carbonsäure mit anderen Vinylverbindungen verwendet.

H. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasseriösIiehes Polymerisat ein Mischpolymerisat von 1o bis 5o Mol-$ Maleinsäure und 9o bis 5o Mol-$ eines Vinylalkylätheis mit niedriger Alkylgruppe, oder ein Polymerisat von Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure verwendet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Polymerisat ein Mischpolymerisat von wenigstens 15 Mol-# einer ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, wie Maleinsäure, Acrylsäure, oder Methacrylsäure, und höchstens 85 Mol-$ einer Vinylverbindung aus Vinylacetat, Styrol, einem niederen Alkylester von Methacrylsäure oder einem niederen Al- ■

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* 39 -

111786$

kylester von Acrylsäure verwendet, ©it; öer Maßgabe# daß "bei Kaieinsäure höchstens 5ö Μο1-§έ äaVon VöfhäneLfen

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