DE1617784A1 - Neue Arzneimittelform und ihre Herstellung - Google Patents

Description

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PROF. OR. DFi. J. REITSTOTTER DR,-(NQ. WOLFRAM ElüNTE . KARL GEORG LÖSCH

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lxinclien_r den 16_o" Dezember 1970 M/8Q55 /^:..- ^Λ -".

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Ueue Irzneimittelform ümä ilire Herstellung

Priorität der Anmeldung in Italien vom 12_O iebruar1965 (Br. 2917/65) beansprucht« - . : V

Die Torliegende Erfind-ung betrifft die neue iLr^neimittelform, im folgenden "Farmoid¹⁸ genannt, und deren Her st ellung sverfahren. Die "-Parmoide¹¹- stellen eine neue pharmazeutisciie Sonderform für die orale Darreichung dar, die dadurch, gekennzeichnet istj daß der das Medikament enthaltende Zentralkern mit einer dünnen Zuckerschicht, deren Oberfläche ein runzeliges, orangenschalenähnliches Aussehen hat, überzogen ist. Diese Eigenschaft bewirkt es, daß sich das *3?armoid^u sowohl von Tabletten als auch von Dragees vollständig unterscheidet. Im Vergleich zu den Tabletten hat es einen äußeren

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Hartzuekerüberzug, der nicht nur den Kern von äußeren Einflüssen schützt, sondern auch die Einnahme von Substanzen schlechten ßesehmacks erleichtert% und im Vergleich zu Dragsei ist sein iiberzug weniger dick₅ und ausserdem weist die Obei?~ fläche ein runzeliges orangenschalenähnliches Aussehen aiif₅ wogegen die Oberfläche der Dragees glatt ausgebildet ist.

Im allgemeinen werden folgende Methoden für das Überziehen von Medikasientfeeraen angewendet!

Herkömmlicher Pragiergrozeßs er besteht ins wesentlichen aias folgenden Torgängen%

a) Zunächst wird die Kerntablette mit einem harzartigen Material überzogen, welches zum Schutz vor der feuchtigkeit der nachkommenden Schiehten dientf

b) dann werden nacheinander die unteren Umhüllmigsschichtexi aufgebracht, die nötig sind, damit der Kern möglichst homogen aussieht;

c) hierauf werden mehrere Sirupschichten verschiedener Dichte mit eventuellem Zusatz von Farbstoffen aufgebracht!

d) schließlieh wenden die Dragees mit geeigneten wachsähnlichen Stoff en zur endgültigen Verbesserung des Aus« sehens der fertigen Dragees poliert»

Am Ende dieses Prozesses, der 2 bis 4 Sage dauern kann, er-» hält man etwa linsenförmige Dragees mit angenehmem Aussehen und Geschmack·

JLacküberzugaprozeß: er beruht auf der Anwendung geeigneter, gegebenenfalls mit Farbstoffen versetzten Kunstharzverbin— düngen. Am Snde dieses Prozesses erhält man eine Arzneimittelform, die sich deutlich vom herkömmlichen Dragee unterscheidet, da die ursprüngliche äußere Form der (Tablette beibehalten wird.

BAD ORIGINAL

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Überzug mittels eines Trockenpreßprogessesi er setzt die Anwendung einer Spezial-Komprimierungsanlage voraus, die imstande istj um einen Medikamentkern eine geeignete, granulierte Pulvermischung zu binden.

Hierdurch erhält man eine Arzneimittelform, die sich vom herkömmlichen Dragee vollkommen unterscheidet, da sie sozusagen aus zwei Tabletten besteht, von denen-eine im Inneren der anderen liegt.

Beim herkömmlichen Dragierungsprozeß hängt die Dauer des ganzen Verfahrens davon ab, daß die Dragierflüssigkeiten zum Auftragen sowohl der Unterschichten als auch der Oberschichten wäßrige Lösungen oder Suspensionen sind und daß es daher nach jeder Auftragung nötig ist, die überzogenen Kerne mittels Luft gründlich zu trocknen, so daß jede Spur von Feuchtigkeit beseitigt wird, um dadurch eine harte und trockene äußere Decke zu erlangen.

Natürlich erhöhen sowohl die Dauer des umständlichen Verfahrens, vrofür man eine spezialisierte Arbeitskraft benötigtj als auch die Menge an Rohmaterial -man rechnet damit, daß um jeden Kern herum, dessen Durchschnittsgewicht etwa 500 mg beträgt, 500 bis 550 mg verschiedene Überzugsstoffe haften = wesentlich die Kosten d erDragees.

Der Lacküberzugsprozeß bringt trotz der wesentlich abgekürzten Arbeitsdauer im Vergleich zu dem Dragierungsprozeß ebenfalls hohe Kosten mit sich, da dieses Verfahren die Anwendung von besonderen Kunstharzen für den Überzug und beachtenswerte Volumina an Lösungsmitteln benötigtj die zudem feuergefährlich sind j was sehr teuere Anlagen sowohl für die Wiedergewinnung als auch für die Sicherheit, notwendig macht. Der Trockenpreßprozeß unterliegt seinerseits, außer daß er

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eine besondere und teuere Ausrüstung benötigt, beachtenswerten Einschränkungen, da die Wirkstoffe bestimmte Verhält-* nisse in bezug auf die Bindemittel nicht überschreiten dürfen, Ausserdem muß man Jede neue Spezialität einer vorherigen zeitraubenden Untersuchung für die Feststellung der günstigsten Zusammensetzung des Kernes und des Decküberzuges, die nicht immer leicht verbindbar sind, unterziehen.

Dagegen erzielt man mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, dessen Einzelheiten nachfolgend erläutert werden, einen Kernüberzug unter Anwendung einfacher und billiger Anlagen und der gleichen Rohmaterialien der herkömmlichen !Tablettierung mit dem weiteren Vorteil, daß davon eine wesentlich geringere Menge benötigt wird.

Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, und das stellt auch den Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, daß man beim Versprühen der Überzugslösung in feinverteilter Uebelform in der Wärme und unter stetiger Luftzufuhr in solcher Weise, daß das Verhältnis von Überzugslösung/Luft zwischen den Werten 1:4 und 1:20 liegt> eine neue pharmazeutische bzw. Arzneimittelform erhält, deren äußeres Aussehen runzelig ist anstatt glatt und einer Orangenschale gleicht. Die neue Arzneimittelform, die man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, wird "Parmoid" genannt und besteht im wesentlichen aus einem Zentralkern, der die aktive Substanz enthält und ein Durchschnittsgewicht von 100 bis 700 mg hat, um welchen Kern herum etwa 30 bis 200 mg äussere Überzugsschichten vorhanden sind.

Im Prinzip kann das Herstellungsverfahren folgendermaßen schematisiert werden:

1) Überzug der Kerne mit einer Schutzschicht aus harzigem Material?

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Tb

2) Erwärmen der Kerne auf eine Temperatur von 3>5°Ö bis 6ö°C in einem üblichen Dragierkessel bei 5 bis 30 U^ninj

3) Besprühen der vorher überzogenen Kerne iait.der gewälilteri Lösung oder Suspension} die besagte Lösung wird auf einer Temperatur von 15⁰C bis 8Ö^QÖ gehalten.

Das Farmoid zeigt die Torteile der Dragees,' wie einen ausreichenden Schutz des Kernes vor äuBeren Einflüssen, süßen Geschmack des Überzugs und ein angenehmes äußeres üusselien» Ausserdem zeigt es aber noch andere Eigenscliaften, die seinen Wert erhöhen, und insbesondere bieijet das I'armoid im Vergleich zu den Dragees folgendes!

1) Dragierzeitverkürzuhg bis über 90 fo* Tatsächlich muß man bei dem herkömmlichen Dragierverfahren mit einer durchschnittlichen Dauer von 50 Stunden für dieι/Herstellung einer gewissen Anzahl Dragees rechnen, wogegen der notwenige Zeitkauf wand für die Herstellung derselben Anzahl ^uFarmoideⁿ auf ungefähr 2 Stunden verkürzt wird,

2) Geringerer Verbrauch an Überzugsstoffen, da man durch Versprühen einen vollständig gleichmäßigen .Überzug erhalten kann, auch unter Anwendung einer relativ kleinen Menge an Überzugsmischung. Diese Menge kann natürlich je nach Gewicht und der lorm des Kernes variieren, Jedoch kann man im allgemeinen damit rechnen, daß die Ersparnis an pharmazeutischen Excipienten etwa 50 bis 35 fo beträgt.

3) Geringeres Volumen als direkte jolge von 2).

4) Geringere Herstellungs- und Lieferungskosteii»; sowohl als direkte Folge der unter 1), 2)und 3) dargestellten Vorteile als auch weil die Sprühanlagen und Sprühaggregate auch von nicht besonders spezialisierten Arbeitskräften bedient werden können.

Im besonderen führt man das erfindungsgemäße Verfahren nach dem folgenden Schema durch:

In einen üblichen Dragierkessel werden - entsprechend dem Fassungsvermögen desselben - 2 bis 80 kg Tabletten zugesetzt, auf welche vorher ein Schutzfilm aus harzigen Substanzen wie nach dem herkömmlichen Dragierverfahren gesprüht wurde. Der Dragierkessel wird in Bewegung gesetzt, und je nach dem Durchmesser desselben, stellt man die Rotationsgeschwindigkeit zwischen 5 und 30 U/inin ein. Gleichzeitig schaltet man die Erwärmung des Dragierkessels ein. Diese Erwärmung kann von aussen mittels einer Heizanlage, eines Gasbrenners oder einen Infrarotlampe erfolgen. Auf jeden Fall muß·die Erwärmung so geregelt sein, daß die Temperatur der Tabletten nicht unter 35⁰C und nicht über 6Q⁰G eingestellt wird. Der Kessel muß mit einer geeigneten Sauganlage zur stetigen Beseitigung des Überschusses an Versprühungsnebel versehen sein.

Auf die erwärmten und sich bewegenden Tabletten wird nun die für den Überzug der Tabletten gewählte Lösung oder Suspension aufgesprüht. Die Überzugslösung wird auf eine Temperatur von 15 bis 80⁰C erwärmt, während die Preßluft bei einer Temperatur von 20 bis 65⁰C gehalten wird. Das so erhaltene Farmoid kann durch Behandlung mit Wachs oder wachsähnlichen Stoffen, z.B. Karnaubawachs, auf Hochglanz gebracht werden. Der für die Versprühung der Überzugslösung verwendete Apparat besteht im wesentlichen aus folgenden Teilens

a) ein normaler Lacksprühkopf mit Spezial-Sprühdüse für Rund- und Breitstrahl. Der Druck, unter dem die Flüssigkeit zerstäubt wird, beträgt 0,5 bis 2,5 Atmosphären. Für größere Tablettenmengen können zwei oder mehr Lack— sprühköpfe benutzt werden.

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b) ein. Druckbehälter für 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck mit einem Druckverminderungsventil und einem Rülirer verseilen, für den Fall, daß die Überzugsflüssigkeit unlösliche Substanzen in Suspension enthält.

c)■ eine Erwärmungsanlage, die in den Behälter eingestellt oder zwischen Behälter und Lacksprühkopf eingesetzt werden kann. Die besagte Erwäriaungsanlage muß imstande sein, die !Temperatur der Überzugsflüssigkeit und der Preßluft auf die gewünschte temperatur zu bringen.

Die zu zerstäubende .!Flüssigkeit besteht im wesentlichen aus einer .Zuckerlösung mit einer Dichte zwischen 1,15 und 1,37 bei einer Temperatur von 17,5⁰O.Als Zucker können Sorbit und Saccharose verwendet werden* Die Zuckerlösung kann in angemessener Weise mit üblichen Inerten Bindemitteln, wie Kalziumkarbonat, Titandioxyd, Stärke, Talk und Naturgummi ange- ' reichert werden. Unter den !Farbstoffen, die für das erfindungsgemäße Verfahren benutzt werden können, befinden sich alle ungiftigen Farbstoffe, deren Gebrauch von der gegenwärtigen Gesetzgebungzulässig slnd? im besonderen werden Indigo-Karminrot, Sonnenuntergangsgelb, Erythrosinrot, Tartrazingelb und Amarantrot gebraucht. Die Überzugsflüssigkeit kann ausserdem Wirkstoffe enthalten, falls diese von den -Wirkstoffen des Tablettenkerns getrennt sein sollen. Manchmal ist es angebracht, auch geeignete Weichmacher, wie PolSrvinyialkohol, Polyäthylenglykol und oberflächenaktive Mittel, im besonderen die Sorbitpolyoxyäthylenester und dergleichen, zuzufügen. Schließlich können kleine Mengen von wässermisehbaren lösungsmitteln, vorzugsweise Äthylalkohol und Azeton zugefügt werden.

Die Überzugsflüssigkeit wird auf die Kerne mitteis des Lacksprühkopfes versprüht, wobei ein Nebel, in welchem das

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Verhältnis Flüssigkeit;Luft die Werte zwischen einschließlich 1:4 und 1:20 hat, erhalten wird. " .

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern» ohne diese jedoch hierauf zu beschränken* ",...

B e i s ρ i e 1

In eine kupferne Dragierkesseltrommel mit einem Innendurchmesser von 84 cm, der mit einer geeigneten Saugvorrichtung versehen ist, werden 25 kg !Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 500 mg eingebracht· Die Herstellung besagter Tabletten unterscheidet sich nicht von der für die Bereitung gewöhnlicher, zu dragierender Tabletten schon gebräuchlichen Herstellung. Die Form muß gewölbt und die Härte beträchtlich sein, und um sie herum muß die gewöhnliche Schutzschicht auf Basis von Katürgummi oder Kunstharzen verteilt werden. Man dreht die Trommel bei einer Geschwindigkeit von 9 U/min, gleichzeitig mit der Erwärmung mittels Gas beginnend, so daß die Tabletten auf ca. 50⁰C erwärmt werden.

Auf die so erwärmten Tabletten wird eine Lösung folgender Zusammensetzung gesprüht:

Saccharose ' 67 g

destilliertes Wasser <jb ad 10Og. .

Um eine gute Besprühung zu erhalten, erwärmt man die Überzugslösung auf etwa 80⁰C, wobei man die Luft bei 20⁰C hält, und man stellt den Apparat so ein, daß man einen Druck von 2 Atmosphären beim allgemeinen Umlauf und einen Druck von 0,6 Atmosphären im Behälter» der die Lösung selbst enthält, erreicht. Die Besprühung wird ohne Unterbrechung fortgeführt,

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bis Jüan die gewünschte Tfoerzugäscnieht und da© gewünschte Aussehen erhält. Das IJurehsehnittsgewiCht der Tabletten wird nach dieser Behandlung um etwa "JO $^ ansteigen.Me Dauer der Behandlung beträgt im vorliegenden Tall etwa eine Stunde und 50 Minuten. Am Schluß können die ]?ärmoi#e auf übliche Weise, z.B. mit I^ekgunmii oder Karnaubawachs, poliert werden,

B ei spiel 2; "

"■"Bei dem im Vorhergehenden^ beschriebenen irerfahren wird ein lack folgender Zusammensetzung verwendet:

Gummi arabikum.	, 1,0 g
EaIziumkarbonat	, 5,0 g
Olitandioxyd ;	0,5 g
Saccharose	60,0 g
destilliertes Wasser ad	100,0 Ä

B ei s ρ i el ^: 3i

Bei dem im Vorhergehenden beschriebenen Verfahren wird ein Lack folgender Zusammensetzung verwendet ι

Tartrazingelb (Sarbemittel) 0,150 g

!Eitandioayd ; · 2,000 g

Pölyozyäthylensorbitanmonooleät 0,500 g

Saccharose ■■> 65,00Og

. destilliertes Wasser qb ad 100,000 g

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- to -

Beispiel 4:

In einen mit einer Saugvorrichtung versehenen Dragierkessel aus rostfreiem Stahl mit einem Durchmesser von 63 cm werden 10 kg Tabletten gebracht, die vorher mit dem gewöhnlichen Schutzfilm auf Basis von Baturgummi oder Kunstharzen mit einem Durchschnittsgewicht von 350 mg überzogen worden sind. Der Dragierkessel wird mit einer Geschwindigkeit von 24 U/min gedreht, wobei gleichzeitig die Tabletten mittels einer Infrarot-Iampe von 1000 Watt erwärmt werden.

Die Erwärmung muß so eingerichtet werden, daß die Tabletten auf eine Temperatur von 40⁰C erwärmt werden, wonach mit der Besprühung des folgendermaßen zusammengesetzten Lackes begonnen wird:

Erythrosinrot (Farbstoff) 0,100g Saccharose 65,000 g

destilliertes Wasser qb 100,000 g

Im vorliegenden Beispiel wird die Temperatur der lösung bei etwa 40⁰O und die Temperatur der Tabletten bei 50⁰O gehalten, während der. Apparat so eingestellt wird, daß ein Drück von 1,5 Atmosphären im allgemeinen Umlauf und von 0,1 Atmosphären im Behälter, der die.Überzugsflüssigkeit enthält, herrscht. Die Besprühung wird ohne Unterbrechung fortgeführt, bis der gewünschte Überzug erhalten ist.

Im vorliegenden Fall beträgt die Dauer der Behandlung etwa 1 Stunde und· 10 Minuten, während das Durchschnittsgewicht um etwa 25 $> ansteigt.

Wenn gewünscht, können die I'armoide schließlich nach den schon für die Dragees bekannten Methoden auf Glanz gebracht werden.

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Beispiel 5:

Uach. dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird, ein Lack folgender Zusainmensetzung verwendet:

ν-"- Talkum ' 5»0 g

'Stärke 2,0 g _'

Titandioxyd; ' 1j5 g -""'■■" iBoIyoxya-tiiylensortiitaniiionolaurat 0,4 g

Polyäthylenglykol ^u4000" 1*0 g

Sacoarose 55,Og

destilliertes Vfasser ad 10Ö,Ö g

Beispiel 6j

Wenn man wie in Beispiel 4 beschrieben verfährt, kann man zusammen mit dem Überzugslack eine lösung oder Suspension eines Medikaments der folgenden Zusammensetzung auf die Tabletten sprühen: " Vitamin B₁2 . .0,100 g lOlikelsäüre 0,OtO g !Eitandioxyd 0,500 g Ithylenalkohol 95⁰C · . ' 5,000 g Polyvinylalköhoi .„' 0,500 g. Saccharose 50,000g destilliertes Wasser ad 100,000 g

Hierauf kann die Behandlung beendet werden, indem man folgende lösung aufsprüht:

Erythrosinrot (Farbstoff) 0,150 g

Gummi arabikum 2,000 g

Saccharose 60,000 g

destilliertes Wasser ad 100,000 g

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Claims (7)

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1. Verfaliren zur Herstellung einer neuen, "Parmoid" genannten Arzneimittelform,dadurch gekennzeichnet, daß auf die auf 35 bis 60⁰O erwärmten und einer Rotation von5 bis 30 U/min unterworfenen^ zu ttberziehenden Kerne eine Zuckerlösung oder -suspension in Anwesenheit von Iiuft unter Druck gesprüht wird, bis die so erhaltenen iarmolde ein äußeres Aussehen"haben, das dem einer Orangenschale gleicht.

2. Verfahren nach Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Zuckerlösung zu eingeblasener luft zwischen Is4 und 1s20 liegt*

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im allgemeinen Umlauf einüuftdruek von 0,5 bis 2,5 Atmosphären und in dem die überzugsfltissigkeit enthaltenden Behälter ein luftdruck von 0,1 bis 1,5 Atmosphären herrscht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der eingeblasenen Luft zwischen 20 und 65⁰C liegt.

5. Verfahren nach Anspruch Ί, dadtirch gekennzeichnet, daß die Temperatur der ÜberzugsflUssigkeit zwischen 15 und 80⁰O liegt.

6. Verfahren nach Anspruch T₁ dadurch gekennzeichnet, daß die Dichte der ÜberzugsflUssigkeit zwischen 1,15 und 1,37 bis 17,5°ß liegt.

7. Heue oral verabreichbare und Parmoid genannte Arznei mittelform hergestellt nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen äusseren orangenschalenähnlichen Überzug aufweist*

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