DE1617745A1

DE1617745A1 - Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung und Behandlung von Blutung,Schmerz,Schock und schaedlichen Traumawirkungen

Info

Publication number: DE1617745A1
Application number: DE19661617745
Authority: DE
Inventors: Emanuel Dr Revici
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1965-01-12
Filing date: 1966-01-12
Publication date: 1971-04-08
Also published as: GB1139242A; BR6676372D0; US3470295A; AT297920B; BE675018A; NL6600406A; IL24953A; ES321672A1

Description

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899 Lindau (Bodensee) Ihre Nachricht vom Meine Nachricht vom Rennerle-10 Postfach 365

■-■■->■'"""■ 11. Januar 1966

Dr. Emanuel Revici, 1111 Park Avenue, N. Y.· 10028 /USA

Verfahren zur Herstellung-eines Arzneimittels zur Verhinderung und Behandlung von Blutung, Sehmerzj Schock und schädlichen Trauina-

wirkungen ·

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Verbindungen, die Blutungen, Schmelz und Schock, bei letzteren besonders den schädlichen Traumaeffekten ent- ^gegenwirkön. Bei der Untersuchung der Behandlung' verschiedener Zustände schien das Problem der Blutung, des Schmerzes und des Schocks, letzteres besonders in Form von schädlichen Traumawirkungen nach Unfällen, Operativeingriffen, kalorischen^ chemischen oder Strahlungsverbrennungen oder anderen Ursachen von der höchsten Wichtigkeit zu sein. - ' *■*

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Es wurde zuerst Butanol mit verhältnismäßig guten Ergebnissen bei Blutung angewandt, es war aber zur Kontrolle all dieser Zustände nicht ausreichend, besonders nicht bei den schädlichen Traumawirkungen. Demgemäß ist es der Hauptzweck der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Präparate vorzusehen, die in den meisten dieser Fälle wirksam sind.

Wirkstoffe aus der Gruppe der aliphatischen oder cyclischen Hexanhexolen und der Gruppe der Disaccharide mit einem (X -Glucosid oder einem P-Galaktosid in ihrem Molekül sind äußerst wirksam zur Kontrolle von Blutung, Schmerz und Schock, letzterer insbesondere in Form schädlicher- Traumawirkungen. Sorbitol, Manitol und Inositol gehören zu der ersten Gruppe, während Sucrose, Lactose und Maltose der zweiten Gruppe angehören.

Weiterhin wurde die Erfahrung gemacht, daß, obwohl die Wirkstoffe beider Gruppen ganz bestimmte, günstige Wirkungen aufweisen, wenn sie parenteral verabreicht werden, die günstigen Wirkungen bei oraler Einnahme nur mitl den Stoffen der ersten Gruppe erzielt werden. Ferner haben Substanzen, die sich nur ein wenig von diesen, die beiden Gruppen bildenden unterscheiden, wie z.B. Cellobiase oder Erythritol, keinerlei Wirkungen oder sogar nachteilige Wirkungen.

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Nach der Erfindung werden die oben erwähnten Wirkstoffe getrennt oder gemischt verwendet. Gemäß einem anderen Teil der Erfindung werden pharmazeutisch verwendbare Verbindungen mit Säuren oder Metallen dieser Wirkstoffe vorbereitet und benutzt. Überdies können der oder die oben erwähnten, erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Verbindung mit einem oder mehreren Produkten verwendet werden,- die Eigenschaften gegen Blutung, Schmerz oder Schock, besonders in Form von schädlichen Traumawirkungen besitzen, wie z. B. Butanalkohole. Von der Gruppe dieser Alkohole besaßen n-Butanol, sec-Butanol und 1, 4-Butanol die besten pharmatologisch erwünschten Eigenschaften^ sie wurden einzeln oder als Mischung zweier oder aller dieser mit den oben beschriebenen Wirkstoffen verwendet. Das Gemisch der oben beschriebenen Wirkstoffe mit Butanalkohden kommt in Verhältnissen von 5:1 bis 1 :: 100 zur Anwendung. i - .■-.-" . -.- "'"■-'

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Gemäß der Erfindung können vom verwendeten Wirkstoff, ganz gleich pb er allein oder mit Butanalfcohlen verwendet wird, Lösungen in Wasser oder in Iso- bzw. Hypertoniclösungen zubereitet werden. Diese wurden bei den Wirkstoffen der ersten Gruppe oral gegeben oder bei Wirkstoffen beider Gruppen nach Sterilisierung durch Hitze, Filtrierung oder anderweitige Mittel injiziert oder lokal angewandt. Die LösungsVerhältnisse der Präparate betragen von 0, 1 % (für intravenöse Infusionen) bis 50 % bei Injektionen. Bei den Salzen ist diese Konzentration für Injek-

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tionen die gleiche. Zum oralen Einnehmen können die Wirkstoffe der ersten Gruppe in ihrer reinen Form oder mit therapeutisch verwendbarem Material gemischt angewandt werden. Zur Erzielung der erwünschten therapeutischen Wirkung wird das Präparat in Dosierungen bis zu 30 g verabreicht. Bei der lokalen Anwendung der obigen Wirkstoffe mit oder ohne Butanalkohole werden diese in ihrer reinen Form in Lösungen bis zu 20 % vermischt mit geeigneten Pudern oder Salben oder als Sprays verwendet. Zum Gebrauch als Suppositorien für Hämorrhoiden werden die Produkte mit geeigentem Material vermischt.

Giftigkeit ■

Die Giftdosis für Mäuse bei Verwendung von 10- oder 20 %igen Lösungen der Präparate bei subkutanen, intraperitonealen oder intravenösen Einspritzungen oder bei oralem Eingeben von Stoffen der ersten Gruppe lag über lOOÖ mg/kg. Das gleiche galt für Ratten und Kaninchen. Untersuchungen der chronischen Toxizität zeigten den gleichen Mangel an schädlichen Wirkungen.

Verabreichungen der Präparate in Lösungen bis zu 50 % wurden von Menschen ohne weiteres aufgenommen. Der Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungen von ButanalkoKLen hatte keinerlei Einfluß auf die toxischen Wirkungen der Alkohole.

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Pharmakologie ehe Wirksamkeit ,

Es wurde der folgende Versuch zur Bestimmung der Wirkung oben erwähnter Wirkstoffe bei Blutung durchgeführt. Der Schwans/weißer Mäuse wurde 2 mm von der Spitze abgeschnitten und die Blutungszeit bestimmt. Ei ne halbe Stunde später wurde der auf der Wunde gebildete Blutklumpen mit Gaze entfernt und die Blutungszeit für die daraus resultierende zweite Blututng wiederum bestimmt. Zur Abschätzung der Wirksamkeit eines Präparates wurde dies 5 bis 15 Minuten vor Entfernung des Blutklumpens entweder injiziert oder durch einen Katheter in den Magen des Tieres eingeführt.De* Unterschied zwischen der ersten und der zweiten Blutungszeit zeigt die blutstillende Wirkung. Zum Studium der lokalen blutstillenden Wirkung wurde die Schwanzspitze abgeschnitten und in die zu untersuchende Lösung eingeführt, wobei die Lösung oder das zu verwendende Material mit Gaze auf die Sehwanzspitze aufgebracht wurde.

Die gleiche blutstillende Wirkung wurde bei blutenden Leber- oder Nierenabs ehnitten von Ratten geprüft, wobei ein mit der Lösung durchtränkter Gazstreifen aufgelegt oder eine Injektion mit dem Wirkstoff gemacht wurde.

Zur Beurteilung der Wirkung gegenüber Schmerz wurden die Produkte Menschen nach einem Unfall bzw. vor und nach operativen Eingriffen verabreicht. ' . *

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Zur Beurteilung der Wirkung gegenüber Schock wurden die Präparate Menschen nach Unfällen oder operativen Eingriffen verabreicht oder Ratten, die 200 Fällen in der Noble-Collip-Trommel ausgesetzt wurden.

Ergebnisse

Die Wirkung der zweiten Blutungszeit bei Mäusen nach parenteraler Gabe des Produktes allein äußerte sich z. B. in einer Reduktion der Blutungszeit von 6, 5' Minuten auf 1, 5 Minuten oder von 16 auf 2 Minuten. Dieses Ergebnis wurde übereinstimmend in einer Gruppe von 20 Mäusen erzielt.

Bei der Mischung des Produktes mit Butanalkoholen war die Einwirkung auf Blutung bemerkenswert gut. Es wurden Zeitveränderungen von 16 auf 1 Minute oder weniger b w. von 6 auf 0, 75 Minuten oder wai iger beobachtet. Am bedeutendsten jedoch war die Tatsache, daß die blutstillende Wirkung bei allen Versuchstieren beobachtet werden konnte, was mit Lösungen von jButanalkoholen allein, sogar wenn sie in größeren Dosierungen verabreicht wurden, nicht beobachtet werden konnte. Bei der lokalen Anwendung konnte die Blutung sehr rasch in ungefähr 15 bis 20 s gestillt werden.

'Die blutstillende Wirkung wurde bei Menschen sogar in jenen Fällen

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beobachtet, die nicht ausreichend auf n-Butanol allein ansprachen. Im allgemeinen wurde die Blutung vollständig wenige Minuten nach intramuskulärer Verabreichung von z.B. 10 crn^ eines Präparates mit 10 % des Wirkstoffes und 6j 5 ^f;'o n-Butanol gestillt. * ^!

Die Einwirkung gegenüber Schmerz bei Menschen war unverkennbar.

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Die intramuskuläre Injektion von 10 cm des obigen Präparates auf Versuchspersonen nach einer Unfallverletzung ergab eine sehr gute Schmerzstillung. Das gleiche galt auch für Brüche. Nur in wenigen Fällen war eine zweite Injektion des gleichen Präparates innerhalb weniger als C Stunden nach der ersten Injektion erforderlich.

Die intramuskuläre Injektion von 10cm' des oben erwähnten Präparates eine Viertelstunde vor einem operativen Eingriff, der eine weitere Injektion von 10 cm der gleichen Lösung sofort nach dem Eingriff folgte, behob den post-operativen Schmerz. Die Patienten bleiben ohne Schmerz völlig bei Bewußtsein und können sogar wenige Stunden nach dem Eingriff verschoben bzw. zur Bewegung gebracht werden. Es wurden weder Urin-Zurückhaltung noch Verstopfung beobachtet. Wiederum wurde dieselbe Beobachtung der Gleichmäßigkeit in den Ergebnissen gemacht, die bei anderen Präparaten nicht auftritt. Sogar nach ausgedehnten größeren Operationen wurden bei Patienten, denen vor dem Eingriff Injektitmen gegeben wurden, keine Anzeichen von Schock bemerkt. Bei Fällen, in

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denen die Schocksymptome und -anzeichen nach dem Unfall auftraten, verschwanden diese kurz nach Verabreichung der^bei/erwähnten Präparate. Verabreichung der Produkte vor oder unmittelbar nachdem bei Ratten in der Noble-Collip-Trommel induzierten Trauma verhinderte das Auftreten von Schock. Wenn die Gabe früh genug nach dem Trauma erfolgte, konnte sie sogar den Schock beheben, nachdem er$ berel ts eingesetzt hatte.

Beispiele

1. Eine Lösung von 10 % Sucrose in Wasser wird hergestellt und das resultierende Präparat sterilisiert und bei Injektionen zur Verhinderung und zur Behandlung von Blutung, Schmerz und Schock und besonders bei nachtraumatischen, schädlichen Folgeerscheinungen angewandt.

2. Eine Lösung von'lO % Lactose in Wasser wird bereitet, sterilisiert und als ein Präparat zur parenteralen Verabfolgung angewandt.

3. Eine Lüsung/^yi aus 10 %ige Maltose wird bereitet, sterilisiert und parenteral zur Verhinderung und Behandlung der oben erwähnten Zustände angewandt.

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4. Eine Lösung von 10 % Inositol in Wasser wird bereitet, sterilisiert und parenteral zur Verhinderung und Behandlung oben erwähnter Zustände angewandt.

5. Eine Lösung von 10 % Manitol in Wasser wird bereitet, sterilisiert und parenteral zur Verhinderung und Behandlung obiger Zustände angewandt,

6. Eine Lösung von 10 % Sorbitol wird bereitet, sterilisiert und parenteral angewandt.

7. !.-Präparate aus obigen Lösungen und 6, 5 % n-Butanol werden hergestellt, sterilisiert und parenteral zur Verhinderung und Behandlung obiger Zustände angewandt.

8. Lösungen aus obigen Wirkstoffen mit einer 8 %igen Lösung aus 1,4-Butanoldiol werden bereitet, sterilisiert und parenteral zur Verhinderung und Behandlung obiger Zustände angewandt.

9. Lösung aus obigen Wirkstoffen mit 4 % n-Butanol und einer^.5 %igen Lösung aus 1,4-Butanol werden bereitet, sterilisiert und parenteral zur Verhinderung und Behandlung obiger Zustände angewandt.

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. Eine Lösung von 25 % Inositol wird bereitet, sterilisiert und zur oralen Einnahme zur Verhinderung und Behandlung obiger Zustände angewandt.

11. Eine Lösung aus 30 % Sorbitol wird bereitet, sterilisiert und zur oralen Einnahme zur Verhinderung und Behandlung obiger Zustände angewandt.

12. Lösungen nach den Beispielen und 6 % n-Butanol werden bereitet, sterilisiert und zur oralen Einnahme angewandt.

13. Lösungen nach den Beispielen und 7 % Butandiol werden bereitet, sterilisiert und zur oralen Einnahme angewandt.

14. Eine Lösung aus 50 % der Wirkstoffe mit 7 % n-Butanol wird bereitet, sterilisiert und lokal zur Behandlung von blutenden Wunden und während operativer Eingriffe als örtliches Blutstillmittel angewandt.

15. Eine 25 %ige Lösung der Wirkstoffe in Wasser wird bereitet, sterilisiert und zur lokalen Behandlung von Wunden oder Verbrennungen angewandt.

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IG. Eine sterile Lösung aus 20 % des Grund-Wirkstoffes wird in Verbindung mit geeigneten Bestandteilen als Spray für die lokale Behandlung ' von Wunden oder kalorischen,, chemischen oder aktinischen Verbrennungen angewandt.

17, 20 % des Grund-Wirkstoffes wird zur Behandlung von Hämorrhoiden in Suppösitorien angewandt.

18. 20.% des Grund-Wirkstoff es wird in ein Schaumpräparat aus Gelatine oder Methylcellulöse eingebracht* sterilisiert und zur lokalen Behandlung bei blutenden Operations- oder traumatischen Wunden angewandt. __,-.-'-

Es ist unerläßlich, daß das Präparat bei bzw. sofort nach der Bereitung sterilisiert. \i rd.

Aus dem Vorher gehend en ergibt sich, daß die verbesserten Wirkstoffe gegexa Blutungen, Schmerz und Schock, besonders in Form von schädlichen Traumawirkungen, aus der Oxydation von Kohlehydraten erhalten wurden.

Es ist festzuhalten, daß die Erfindung nicht allein auf die der Erläuterung halber-dargestellten und beschriebenen Wirkstoffe und Verfahren be-

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grenzt ist, die Erfindung anderweitig ausgeführt werden kann, ohne daß von ihrem Grundgedanken abgewichen würde. In den Rahmen der Erfindung fallen daher auch alle Äquivalente und Modifikationen, durch welche die Ziele der Erfindung erreicht und entsprechende Ergebnisse bzw* therapeutische Wirkungen erzielt werden können.

Patentansprüche

= S SS = SE SC = S = = 3 S = = 2

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung und Behandlung von Blutung, Sehmerz, Schock und schädlichen Traumawirkungen, gekennzeichnet durch Auswahl eines Stoffes einer Gruppe, bestehend aus Hexanhexolen und den Disacehariden mit einer

C( -Glueosid oder einer ρ -Galaktosidgruppe in ihrem Molekül sowie aus ihren pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen mit Säuren oder Metallen, und durch die Sterilisation derselben,

2. Verfahren nach Anspruch 1, d ad u r c h gekennzeichnet, daß der ausgewählte Stoff Sucrose ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, " dadurch gekennzeichnet, daß der ausgewählte Stoff Lactose ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ausgewählte Stoff Maltose ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß der ausgewählte Stoff Inositol ist.

BAD üfitGINAL

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6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ausgewählte Stoff Sorbitol ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadlurch gekennzeichnet, daß der ausgewählte Stoff eine Mischung von Stoffen der Gruppe ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ausgewählte Stoff eine pharmazeutisch verwendbare Mischung mit einem Alkohol ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Butanol ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, geke nnz eich net durch folgende Zusammensetzung seiner aktiven Bestandteile:

(a) ein Stoff aus der Gruppe, bestehend aus Hexanhexolen und Disacchariden mit einem Ol -Glucosid oder einem h-> -Galaktosid in ihrem Molekül sowie de*en pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen in einer Mischung mit (b) einem Butanalkohol in dem relativen Verhältnis von ungefähr 5 ; 1· bis 1 : 100 Gewichtsteilen.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

daß eine wäßrige Lösung mit S pray- Zu schlagen vermischt wird.

BAD ORIGINAL

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12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zur lokalen Anwendung die hergestellten Verdünnnungen bis zu 80 °,Ό betragen können,

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zur lokalen Anwendung in Pulverform vorliegt.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennz ei "ch.net, daß das Arzneimittel in Form eines Suppositoriums vorliegt.

15. Verfahren zur Verhinderung und Behandlung von Schmerz, Blutung, s chock und schädlichen Traumafolgen, ge k e η η ζ e i c h η e t d u r c h Vei-abreichung eines Präparates an den Patienten in einer Dosis bis zu. 20 g^in Form feiner sterilen Lösung eines Stoffes aus der Gruppe, die aus Hexanhexolen und den Disacchariden mit einem q( -Glucosid und einem <·> -Galaktosid in ihrem Molekül sowie ihren pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen besteht.

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