DE1617374A1

DE1617374A1 - Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Praeparates mit verzoegerter Wirkung

Info

Publication number: DE1617374A1
Application number: DE19661617374
Authority: DE
Inventors: Bell Saul A; Murray Berdick; Kiritsus George C; Holliday William M
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: Adare Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1965-11-18
Filing date: 1966-06-01
Publication date: 1971-04-01
Also published as: US3488418A; BR6678816D0; GB1116438A; ES333365A1; IT1193741B; DE1617374C2

Description

Dr. Ing. E. BERKENFELD · Dipl.-Ing. H. BERKENFELD, Patentanwälte, Köln

Belegexemplar

Darf nicht geändert werden

Anlage Aktenzeichen

zur Eingabe vom 1.6.1906 3Ch/ Name d. Anm. CheSebXOUgh POüd * S, HiC.

Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter Wirkung.

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herateilen eines pharmazeutischen Präparates mit einer verzögerten analgetisehen Wirkung unter Verwendung von Acetylsalizylsäure als aktivem therapeutischen Agens.

Verfahren dieeer Art sind bekannt. Es ist aber bisher noch nicht möglich gewesen, Azetylsalizy3äure (ASS) enthaltende Präparate herzustellen« die wirklich eine verzögerte analgetische Wirkung über einen relativ langen Zeitraum aufweisen. Das Versagen vieler dieser Präparate kann der Tatsache zugeschrieben werden, daß frühe re Untersuchungen die auftretenden chemischen und physiologischen Faktoren nicht voll und ganz berücksichtigt haben, insbesondere im Hinblick auf die analgetische und antiinflammatorische Wirkungswei se der Azetylsaiizylsäure.

Es 1st eine anerkannte Tatsache, daß die maximale Wirkungsdauer bei A33 als Anaigeticum aufgrund des biochemischen Ähfeauvorganges von A33 im Körper nur wenige Stunden beträgt. Das heißt also, wenn sie als Anaigetioum verwendet wird, raufl der Patient alle paar Stun den wiederholt« Dosen nehmen. Pas helflt auch, dad dar Wirkungsumfaas zwischen den Dosen schwanken wird« da der analgetische

BAD ORIQiNAt

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3piegel aufgrund der oben erwähnten biochemischen Abbauvorgänge des Analgeticums im Körper ständig sinken wird.

Bis jetzt wurden zahlreiche Versuche gemacht, um die vorerwähnten Nachteile herkömmlicher A33 - Tabletten dadurch zu überwinden, daß ASS in Form von Pharmazeut: s hen Präparaten mit zeitlich verzögerter Abgabe hergestellt wurde, wodurch das A33 an den Blutstrom über eine relativ lange Zeltdauer abgegeben wird, im allgemeinen über einen einen Zeitraum von 8 Stunden. Die meisten dieser bekannten Präparate ergeben keine absolut hinreichende anaigetische Wirkung Über den erwünschten Zeitraum, und zwar weil über den erwünschten Zeitraum im Körper eine Analgesia nicht im effektiven Umfange beibehalten wird. Kurz gesagt, wenn derartige Präparate verwendet werden, wird der aktive analgatIsche Bestandteil (ASS) rascher zu einem

es inaktiven Stadium abgebaut, als in das Blutsystem eingeführt wird, so daß dar Gesamtspiegel der aktiven Komponente zu niedrig ist, um eine effektive analgetische Wirkung Über den erwünschten Zeltraum auszuüben.

Andere Präparate weisen eine Kombination von freier ASS und AS3 mit zeitlich verzögerter Abgabe auf, um sowohl eine sofortige als auch eine verlängerte Wirkung zu erzielen. In solcehen Systemen sind die festen A33-Partikel in Berührung mit der empfindlichen Magenschleimhaut. Zahlreiche Forscher betrachten diesen Kontakt als Grund für Magenreizungen und Magenbluten· .

Der Erfindung liegt dl« Aufgabe zugrunde, unter Verwendung von ASS pharmazeutische Präparate herzustellen, welche

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(a) einen Teil ASS schnell freisetzen, wenn das Präparat zum Zwecke einer sofortigen analgetlschen Wirkung eingenommen wird, und las die Abgabe des verbleibenden AS3 über eine längere Zeitdauer verzögert, um eine analgötische Wirkung längerer Dauer zu erzielen;

(b) es erlauben, daß ohne weiteres eine einzelne Dosis ASS

in bequemer Große in weniger häufigen Abständen genommen werden kann, um eine analgetische Wirkung zu erzielen^, die der Einnahme von USP ASS-Tabletten in halber Dosis mit zweifacher Häufigkeit äquivalent ist.

(c) eine effektive schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung aufgrund der Dosis beim Schlafengehen während der ganzen Nacht hindurch bis zum Aufstehen beibehalten;

(d) es erlauben, daß ohne weiteres das Doppelte der normalen Dosis der in den Arzneimitteln ohne Verschreibungspflicht verwendeten ASS ohne die üblichen Nebenwirkungen der ASS eingenommen werden kann, um eine längere analgetische Wirksamkeit zu erzielen. Sine derartige doppelte Dosis (20 Gran) ASS erzeugt, wenn sie als normale ASS-Tabletten genommen wird, bsi den meisten Personen unangenehme Nebenwirkungen wie SchwindelgefUhl und Ohrensausen und verlängert die Dauer der mit einer einzelnen Dosis (10 Gran) erzielten analgetischen Wirkung nicht merklich;

(e) eine ständige analgetische Wirkung über eine längere Zeitdauer erzielen, welche zwischen den Dosen nicht auf den mit häufigeren Dosen normalen ASS wahrgenommenen Grad absinkt.

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(f) den Kontakt zwischen den festen A33-Partikeln und der empfindlichen Magenachleimhaut verhindern.

Zur Lösung dieser Aufgabe wir-d ein ASS enthaltendes Präparat in der Weise hergestellt, daß man AS3-Partikel in Äthylzellulose einkapselt, wobei (a) das Mengenverhältnis von Äthylzellulose zu·AS3 zwischen 1:22 bis 1j50 Gewichtstellen

so

liegt, und (b) die A3S-Teilchen gewählt 3ind, daß im wesentlichen alle Teilchen auf einem Sieb mit Öffnungen von 0,149 nun liegen bleiben, ein größerer Teil auf einem Sieb mit Öffnungen ^ von 0,250 mm liegen bleibt und im wesentlichen alle ein Sieb mit Öffnungen von 0,841 mm passieren, wobei der Hauptanteil ASS-Teilohen in der größten Abmessung nicht mehr als zweimal ihre zweite und nicht mehr als viermal ihre kleinste Abmessung beträgt.

Nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Präparate sind dadurch gekennzeichnet, daß im wesentlichen die ganze eingekapselte AS3 allmählich über einen Zeitraum von vier Stunden . nach oraler Aufnahme in das Blut durch einen Diffusionsmechanismue abgegeben wird, was überraschenderweise eine schmerzstillende Wirkung von 8 Stunden ergibt. Es scheint aufgrund der ungewöhnlich günstigen klinischen Ergebnisse, die bei der Verwendung von analgetlschen Präparaten gemäß dieser Erfindung erzielt wurden, daß die ASS in das Blut mit einer derartigen Geschwindigkeit abgegeben wird, daß der optimale ASS-Spiegel im Blut ungefähr vier Stunden beibehalten wird.

Um die Merkmale dieser Erfindung voll und ganz würdigen zu können, wird ea für ratsam gehalten, in gewissem Umfange die

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in Tätigkeit gesetzten Mechanismen zu besprechen, wenn die erfindungsgemäßen Präparate (in Tablettenform) im Körper aufgenommen werden.

Sobald diese Tabletten geschluckt worden sind, zerfallen sie sehr rasch, und die einzelnen eingekapselten ASS-Körnchen verteilen sich im Magen. Die Magensäfte dringen langsam durch die dünnen Mikrokapaelwände ein, lösen das ASS auf und dringen langsam wieder nach außen. Die Geschwindigkeit dieses Vorganges wird bestimmt durch die Art des Wandmaterials« durch die Wandstärke (solange es sich um einen kontinuierlichen Film handelt) und durch die Beschaffenheit der Umgebung» Die Umgebung ist veränderlich, da 3ie durch die Menge und die Art der Säfte und der aufgenommenen Nahrungsmittel beeinflußt wird. Nach einiger Zelt, die von Person zu Person und von Fall zu Fall verschieden 1st, gelangt der Mageninhalt in den Zwölffingerdarm, danach in den Dünndarm, dann in den Dickdarm und anschließend in die Eingeweide. Dadurch ergibt sich eine wechselnde Umgebung, wodurch die Geschwindigkeit beeinflußt wird, mit der die aktive Droge aus den Mikrokapseln von ASS herausgezogen wird und zur Aufnahme durch di· Magen- und Darmwände in den Blutkreislauf zur Verfügung ge stellt wird.

Das Ganz« wird welter noch dadurch kompliziert, daß unter den in Magen, in den Därmen und im Blutkreislauf herrschenden Bedingungen die ASS hydrolysiert wird, um Salizylsäure (SS) zu ergeben. 3owohl A33 al* auch S3 sind als wirksame Anaigetika bekant; die ■eisten medizinischen Experten stimmen darin Überein, dal A3S ein

kräftiger·· Analgetlkun 1st. ■- ~i

BAD ORIGINAL

Arzneimittel ait zeitlich vermögerter Abigab· können durch weit*

1 AQ P 1 A / 1 Q*7 a - "i -

hin verwendete Verfahren in vitro zur Bestimmung der ExtraktionsgesGhwindigke% der aktiven Droge unter normalen Laborbedingungen gekennzeichnet werden. Unter Verwendung derartiger Verfahren al3 Richtlinie wurden verhältnismäßig dickwandige Mikrokapseln zunächst in vitro untersucht, wobei sie ungefähr die Hälfte ihres ASS-Inhalte« in der ersten Stunde abgaben und danach langsam und ständig den Best der Droge während der nächsten 6 bis 8 Stunden abgaben. Wenn dieses Präparat in vivo verwendet wird, kann sehr wenig ASS im Blut nach 2 Stunden festgestellt werden. Wenn man die Wandstärke verminderte, ergab sich ein höherer ASS-Spiegel über 2 Stunden und ein höherer Salizylatspiegel über 8 Stunden, jedoch verbesserte sich der ASS-Blutspiegel jenseits des Zeitraumes von 2 Stunden nicht merklich. Es hatte den Anschein, daS irgendein unbekannter Faktor in die übertragung der ASS, jedoch nicht der SS, von den Mikrokapseln in den Blutstrom eingriff. Erst als eine drastische Verminderung der Wandstärke angesichts gegenteiliger früherer Beweise versucht wurde, erzielte man eine übertragungsgeschwindigkeit der ASS von den Tabletten in die Blutbahn, die einen optimalen Blutspiegel für ASS über einen * längeren Zeitraum ergab. Durch die Erzielung eines optimalen Blutspiegels über ungefähr vier Stunden entdeckte man, daß eine effektive verzögerte anaigetIsche Wirkung und entzündungshemmende Wirkung für einen Zeltraum von 8 bis 12 Stunden erzielt werden konnte· Während die genauen biologischen oder physiologischen Mechanismen . nicht bekannt sind, wenn ASS ihre schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung ausübt, wird eine solche Wirkung anschei nend nicht nur ausgeübt· wenn A3S in der Blutbann 1st« sondern auch« wenn sie aus der Blutbahn gesogen und in ander· Teil« de«

Körpers befördert wird.

•6AD ORIGINAL

—__ i

Sin· klinisch« Untersuchung über dl· analgetisohe Wirkung zeigte

inQfli/./iQi1 · -6-

die Vorzüge der pharmazeutischen Präparate gemäß dieser Erfindung gegenüber zwei verschiedenen Do3ierungssystemen rait normaler A53 bei 'ler gleichen täglichen Gesamtdosis» Diese Testreihe mit ambulanten Patienten umfaßte 26 Fälle rait rheumatoider Arthritis und Fibroaitis und war dreiteilig, zweifach verschlüsselt mit Weehselmögllchkeitj in dieser Untersuchung wurden 20 Gran der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 (nachfolgend im einzelnen beschrieben und als ASS mit zeltlich verzögerter Abgabe (3RÄ 20) bezeichnet) alle 8 Stunden (mit Placebos dazwischen), mit 20 Gran regulärer ASS (A-20) alle Stunden (mit Placebos dazwischen) und 12 Gran regulärer ASS (A-12) alle 4 Stunden fünf Doeen verglichen.

Die Untersuchung wurde in einer größeren rheumat©logischen Klinik durch einen hoch qualifizierten klinischen Untersuchungssachverständigen durchgeführt.

Die Hauptergebnisse sind in Tabelle I und II sowie In den Abb. 1 und 2 der belllegenden Zeichnungen dargestellt. Man wird feststellen, daß sich bei den Kurven der Abb. 1 und 2 am Fuße Jeder Kurve eine statistische Analyse der Ergebnisse im Hinblick auf jeden Zeitintervall (in Abb.1) und auf Jedes festgestellte CharaJcteristikum (in Abb.2) befindet. Jeder Eintrag in der tabellenartigen Analyse ist eine Darstellung der statistischen Bedeutung der Unterschiede zwischen den Ergebnispaaren. Dort νιο eine Prozentzahl angegeben ist, gibt diese die Wahrscheinlichkeit an, daß das Ergebnis durch Zufall Zustandekommen konnte. Das helBt, ⁿ 0,1%" bedeutet, daß die statistische Sicherheit größer als 99,9# ist, daß der festgestellt® Unterschied real und be-

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deutungsvoll ist. Bei klinischen Untersuchungen mit Drogen wird eine statistische Sicherheit von 95$ oder mehr von Sachverständigen als bedeutsam anerkannt. (Das Heißt also, in den Tabellen der Abb. 1 und 2 bedeuten sämtliche Werte von 5$ oder weniger, daß die Unterschiede bedeutsam sind.) "NSS" heißt keine statistische Bedeutung. Das heißt also, sämtliche Ergebnispaare, die mit "NSS¹¹ bezeichnet sind, können vom statistischen Gesichtspunkt aus als identisch betrachtet werden.

	3RA-20	DROGE	A-20	(12	5	A-12
TABELLE I	(20 Kr. q 8h)		gr. q 8h)	Anz	1	gr q 4 h
GSSAMTBEVORZUGUNG EINER	Anzahl %	(20	ä	1		t
	19 73,1	Anz.	0	6		3,8
	1 3,8	0	23,1	6	23,1
Patientenwahl	0 0	6 -	26,9	7	23.1
Erstens	0 0	7	26,9	6	26,9
Zweitens	6 23,1	7	23,1		23,1
Drittens		6		2
Zweitens/Drittens	23 88,5		0	12	7,7
Kein Unterschied	0 0	0	23,1	6	46,2
Arztbewertun^	0 0	6	46,2	23,1
Erstens	2 7,7	12	26,9	19,2
Zweitens	1 3,8	7	3,8	3,8
Drittens		1
Zweitens/Drittens
Kein Unterschied

BAD

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	SRA»20 (20 KT, α Β	A-2Ö h) (20 KT. α 8 h)	»•12 (12 ip*. Q U)
TABSLLS II	1,21 WACtI 1,20	1,89 2,29	1,85
3YHPTOM-BiDICaS MACH TA0S3i	1,22 1,27	2,05 U87	1,96 1,86
	0,40 0,50 0,41	0,69 0,56 1,00	0,70 0,26 0,42
Vorhergehende Nacht Unbehagen Etliche Male	t basiert auf der Skala	Stark - 2 Mäßig - 2 Leicht- 1 Kein - 0
Beim Aufstehen Schmerzen Jtaifheit
Schmerzen morgens nachmittags abends

Di« Untersuchung zeigt eindeutig die Überlegenheit eines A33-P-^Tiparatii3 getnfi« dies©!³ Erfindung CSHÄ»20) Sm Vergleich zu beiden Dosleru!3gs4jr3teffi@m mit regui&rer A33 (A-20 und Ä-12), Trots der vollatändigeii Vcira@tü.U3@eluag der Ar^ieiesittel auf» grund der verwendetara KodiemisigssMith^d bevefrzugteß 19 von 26 Patienten 3RA-20 vor beiden anderen Mitteln, d.Hc A-2Q und A»12, und mir ein Patient bevoraugt® die eonaal· ASS q 4 is A«12, «rührend dl· r*?tlioh«n «eoh« keinen Unterschied feststellten» Objektiv geeeher^ hielt der Arzt 3RA»20 bsi 2? van 26 Patienten für besser als a/20 und A-12. grö3tent#ia(l aufgrund seiner gröfleren Wirksamkeit wShrend der Hacht und beim Auf stehen .~Di«a-¥ur<ie durch

ι η ο ο -I /, /io¹)^

BAD

• 9 -

eine größere Punktzahl fUr .3RA-2Q im Vergleioh zu A-20 und A-12 (welche nicht voneinander zu unterscheiden waren) lro Hinblick auf nächtliches Unbehagen, wiederholtes Aufwachen in der Nacht« Schmerzen beim Aufstehen und tforgensteife bewiesen* Die Punktzahl für 3jÄ-20 im Hinblick auf Morgensteife war weiterhin besser als für A-20 und A-12, obwohl der Unterschied keine statistische Bedeutung mehr erreichte. Während des Nachmittags und Abende war SRA-20 von den 12 Gran A33, also von A-12, da3 alle vier Stunden eingenomnen wurde, nicht zu unterscheiden, jedoch waren alle bei- ^ de den 20 Gran A33 alle Q Stunden, A-20, Überlegen, wobei der Unterschied hohe statistische Bedeutung am Abend erlangte. Eine nennenswerte Anzahl von Nebenwirkungen irgendwelcher Art wurde nicht berichtet» jedoch war das nicht Überraschend, da es 3ich um Patienten handelte, die sch^m einige Zelt reguläres A33 gegen ihre Arthritis nähmen·

Ss ü&ri vielleicht noch erwähnt werden, daß bei der Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung das bei der Bewertung effektiver Anal·» gesie benutzte Kriterium der Ä 33-3piegel im Blut ist. Dieses Verw fahren unterscheidet sich ganz wesentlich von den Kriterien, die in der Regel zur Vorherbestiraaung der Analgesle bei A33 angewendet werden; insbesondere war es bis jetzt bei den Forschern auf dem Gebiete des ASS ait seitlieh verzögerter Abgabe normale Praxis» wenn sie versuchten, effektive Analgesle über eine lungere Zeltdauer zu erzielen, anzunehmen, dafi die Analgesic in Verbindung mit dem 33-3piegel la Blut »taxi, wobei dieser Spiegel 33 und ASS umfaßte ·

Wir sind der Ansieht» dsA die oben genennten Kriterien» die bia Jetzt ttblieherweise sur Bewertung des Analgeelegr&dea» auf den 33-3piegel oder dea 3aLizylatsplegel, benutzt wurden»

mqfl1/./iqn BADORIQINAL .. _in .

keine genaue Richtlinie zur Bestimmung des Analgesiegrades sind. Stattdessen ist der ASS-Spiegel im Blut eine viel realistischere Richtschnur.

Wie bereits ausgeführt, wird unter den im Magen, im Darm und in der Blutbahn herrschenden Bedingungen ASS innerhalb eines kurzen Zeitraumes hydrolysiert und ergibt dann SS. Die vorerwähnten Vorzüge der ASS gegenüber der SS als Anaigetikum unterstützen ebenfalls unsere Ansicht, daß die Bestimmung des ASS-Spiegels ein bedeutsamerer Maßstab für die Bewertung der analgetischen Wirksamkeit einer ASS-Dosierungsform ist als sowohl der SS-Spiegel im Blut als auch der gesamte Salizylatspiegel im Blut.

Vorzugsweise werden die gemäß der vox'liegenden Erfindung verwendeten ASS-Ansätze mit eingekapseltem ASS in Form von Tabletten verwendet. Typische ASS-Tabletten mit zeitlich verzögerter Abgabe werden hergestellt auss

Prozent vom Gewicht

Eingekapselte ASS

Tablettierträger 5

Mikrokristalline Zellulose ("Avicel", hergestellt von

American Viscose Corp.).

Guargumrai
Talk, U.S.P.
Maisstärke, U.S.P.

die in einer solchen Zusammensetzung verwendet und unter solchen Bedingungen tablettiert werden, daß die dünnen Wände der eingekapselten ASS-Körachen nicht reißen oder auseinanderbrechen.

- 11 ORIGINAL

1098 TA/1973 ϊ·

Die Verbindung muß eine Tablette ergeben, die Lagerung und Versand ohne Bröckeln oder Brechen übersteht, die sich jedoch leicht und schnell auflöst, wenn sie mit Speichel oder Magensaft benetzt wird, um gesonderte Partikel eingekapselter ASS zu ergeben.

ASS-Tabletten mit. zeitlich verzögerter Abgabe können so hergestellt werden, daß sie jede angemessene ASS-Dosis enthalten. Typische Tabletten für Erwachsene enthalten 5* 7»5 oder 10 Gran ASS, wobei es sich bei der letztgenannten Menge um die größte handelt, die von den meisten Personen leicht geschluckt werden kann. Tabletten für Kinder können 2,5 Gran ASS enthalten.

AS3-Tabletten mit zeitlich verzögerter Abgabe können bis zu 96# aktive Bestandteile, ASS, enthalten. Es gibt keinen kritischen tieferen Grenzwert. Jedoch sind vom praktischen Gesichtspunkt her Tabletten, die weniger als ungefähr 75$ ASS enthalten, zu massig im Hinblick auf das leichte Schlucken einer typischen ASS-Dosis, oder sie erfordern eine übergroße Anzahl Tabletten pro Normaldosis.

Als Alternative könnten die eingekapselten ASS-Körnchen in übliche pharmazeutische Gelatinekapseln gegeben werden (ohne Tablettiermittel), um ASS-Kapseln mit zeitlich verzögerter Abgabe zu ergeben. Die beiden praktischen Nachtelle dieser Form des Mittels sind die, daß die Kapseln viel umfangreicher sein würden als Tabletten (die stark komprimiert sind) und daß die aktive Tätigkeit erheblich verzögert würde (um mindestens eine halbe Stunde), ehe das aktive Mittel freigesetzt 1st.

_i _r .i-

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Wie bereits erwähnt, besteht die gemäß dieser Erfindung verwendete eingekapselte ASS aus Teilchen; in einigen Fällen sind die Teilchen gleichförmig (einzelne Körnchen), während in anderen Fällen die Körnchen Aggregate bilden und kein gleichförmiges Aussehen haben; in anderen Worten: die Teilchen können eine Mischung von einzelnen Teilchen oder ein Aggregat von Teilchen sein, die sich vereinigt haben, die ersteren haben ein gleichförmiges, die letzteren ein nicht gleichförmiges Aussehen. Die Teilchen sind mit einer dünnen Wand aus Äthylzellulose umhüllt, die bis zur erforderlichen Stärke durch eine programmierte Kontrolle der Kühlgeschwindigkeit und der Bewegungsgeschwindigkeit aufgebaut wird, wobei in der Herstellung von eingekapseltem A33 ein Gewichtsverhältnis von ASS-Kernmaterial zu Äthylzelluloseschalenmaterial im Bereich von 22:1 bis 50:1 Verwendung findet. Wie außerdem bereits erwähnt, sind die ASS-Teilchen so gewählt, daS im wesentlichen alle auf einem Sieb mit Offnungen von 0,149 mm liegenbleiben, wobei das Wort "im wesentlichen" verwendet wird, um das Vorhandensein von Feinstoffen einzuschließen, die eventuell vorhanden sein können. Bin größerer Teil bleibt auf einem Sieb mit Öffnunggen von 0,250 mm liegen, uid im wesentlichen alle passieren ein Sieb mit öffnungen von 0,841 mm. In der vorhergehenden Feststellung wird der Ausdruck ? im wesentlichen¹* verwendet, um das Vorhandensein von Agglomerate» einzuschließen, die eventuell vorhanden sein können.

Formen der Tabletten können übliche pharmazeutische Tablettlereinrichtungen verwendet werden, vorausgesetzt daß Voraichtsnasnahaen getroffen werden, um ein Offenbreohen der eingekapselt ten Teilchen zu vermelden. Eine der wichtigsten Vorsichtsmaßregeln besteht darin, da* «an die optimale Tellohenform der eingekapselten BADORtGINAL 109814/1973 -¹^"

ASS wühlt. Da der Verkapselungsprozess die Teilchenform nicht ändert, bedeutet das, daß eine Auswahl der Teilchengestalt der Ausgangs-ASS erförderlich ist· Zahlreiche handelsüblichen ASS-Formen sind kristalline Stäbe« wobei das Verhältnis von Länge zur Dicke so hoch wie 5:1 sein kann. Derartige langgezogene Stäbe brechen leicht, wenn sie dem Tablettierdruck ausgesetzt werden· Teilchen, die der Bruchgefahr tatsächlich widerstehen, wenn sie dem Tablettierdruck ausgesetzt werden, sind solche, bei denen die größte Dimension nicht mehr als zweimal ihre zweite Dimension und nicht mehr als viermal ihre kleinste Dimension beträgt. £5 ist vorzuziehen, ASS-Teilchen zu verwenden, die aus verdichteten A3S-Kristallen gebildet worden sind, da derartige Teilchen weniger dazu neigen, ihre Abgabegeschwindigkeit zu ändern, nachdem sie dem Druck des Tablettiervorganges ausgesetzt gewesen sind.

Nachfolgend sind spezifische Beispiele für AS3-Präparate mit zeitlich verzögerter Abgabe gemäß der vorliegenden Erfindung angegeben. Die Beispiele A, B, C und D beziehen sich auf das Präparat mit eingekapselter A33, wobei der berechnete ASS-Oehalt von 95,5 bis 97*5£ reicht, während sich die Beispiele 1 und 2 auf die Herstellung von Tabletten aus eingekapselten ASS-Präparaten gemäß Beispiel C bzw. D beziehen.

Beispiel A

Xn diesen Beispiel«ind die Verfahren und Vorginge verwendet, die in dem US Patent 3,155*590 beschrieben sind« wobei Cyclohexan das Lösungsmittel, AS3 da« Kernmaterial, Xthylzellulose das Wandraaterial ist und Butylkautschuk verwendet wlrd,,u« d.le

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•BAD ORlQiN^ ,-,.":

109814/1973

Wandmateriallösung als getrennte Phase beizubehalten. Die ASS-Teilchen sind so gewählt, daß im wesentlichen alle auf einem Sieb mit öffnungen von 0*149 mm liegenbleiben, ein größerer Teil auf einem Sieb mit öffnungen von 0,250 mm liegenbleibt und im wesentlichen alle ein Sieb mit öffnungen von 0,841 mm passieren. Die körnigen ASS-Teilchen haben die Form von klumpigen Partikeln, wobei der Hauptanteil an Partikeln der größten Abmessung nicht mehr al3 zweimal die zweite Abmessung und nicht mehr als viermal die kleinste Abmessung beträgt. Die Äthylzellulose hat einen Äthoxylgehalt von im wesentlichen 49,1$, bezogen auf das Gewicht, und eine Viskosität von 10j5 bis 108 Zentipolse als 5#ige Lösung, bezogen auf das Gewicht, in einem 20#igen Alkohol/Toluen-Lösungsmittel. Der Butykautschuk hat eine Viskosität von 60-75 "Mooney", Ablesewert 8 Minuten bei 212°F. Das beabsichtigte Verhältnis von Kernmaterial zu Kapselwand ist 22:1.

In ein geeignetes Gefäß werden unter Bewegung eingebracht:

229 Kg 3%lgQ Lösung (bezogen auf das Gewicht) des Butylkautschuks in Cyclohexan,

II35 ml Essigsäureanhydrld, 1,81 Kg Äthylzellulose laut Vorschrift und 39*9Kg Azethylsalizylsäure.

Das Gemisch wird auf 8O⁰C erhitzt und ausreichend bewegt, damit sich sehr klein» flüssige Einheiten Äthylzellulose-Cyclohexanlösung ergeben» die zwischen den ASS-Partikeln verteilt sind. Das System wird unter f«!gesetzter Bewegung abgekühlt» und die flüssigen Einheiten des wandbildenden Materials setzen sich auf den ASS-Partikeln ab. Die Abkühlung wird bis

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auf Zimmertemperatur fortgesetzt, anschließend werden die Kapseln durch Dekantieren, Filtern, Zentrifugieren o.a. zurückgewonnen. Zum Reinigen werden die Kapseln mit Cyclohexan gewaschen und erneut gefiltert, um etwaigen mitgerissenen Butylkautschuk zu entfernen; dann werden sie getrocknet.

Die Kapseln bestehen im wesentlichen aus 93»^% ASS und geben im wesentlichen 4o# ihres A3S-0ehalte3 ab, wenn sie in nachgemachtem Magensaft eine Stunde lang bei 37 Grad Celsius bewegtwerden und können zur Bereitung von Dosierungsformen ^ verwendet werden.

Beispiel B

Dieses Beispiel bedient sich eines ähnlichen Systems wie das in Beispiel A beschriebene mit der Abweichung, daS Polyäthylenharz mit niedrigem Molekulargewicht, einer Viskosität von 7#5OO bis 10,000 Zentipoise bei 150⁰C, wie Epolene C-10, das zur Zeit von der Tennessee Eastman Chemical Company geliefert wird, verwendet wird, um die Wandmateriallösung als " getrennte Phase beizubehalten. Das beabsichtigte Verhältnis von Kernmaterial zu Kapselwandmaterial 1st 28x1.

In ein geeignetes Gefäß werden unter Bewegung eingebracht:

227 Kg einer 2$igen Lösung, bezogen auf das Gewloht,

des angegebenen Polyäthylenharzes mit niedrigem 44 Molekulargewicht in Cyclohexan. 11^5 ml Eseigsäureanhydrid,

1,81 Kg der Athylssellulose nach Vorschrift und 50, o? Kg ASS in der angegebenen Partikelgröße,

um ein System zu bilden, das auf 80°C erhitzt und ausreichend

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bewegt wird, um sehr kleine flüssige Einheiten Äthylzellulose-Zyclohexanlösung zu erhalten, die zwischen den ASS-Partikeln verteilt sind. Abkühlung und Bewegung werden fortgesetzt, die einzelnen überzogenen ASS-Partikel werden aufgenommen und zum Reinigen gewaschen und danach getrocknet, wie in Beispiel A beschrieben.

Die erhaltenen Kapseln bestehen im wesentlichen aus 96, ASS und geben im wesentlichen 53$ ihres ASS-Gehaltes ab, wenn sie in in nachgemachtem Magensaft bei 37°C 1 Stunde lang bewegt werden; sie können zur Bereitung von Dosierungsformen verwendet werden.

Beispiel C

Dieses Beispiel bedient sich,eines ähnlichen Systems wie das in Beispiel B beschriebene, mit Ausnahme dessen, daß dl« beab» 3ichtlgte Verhältniszahl zwischen Kernmaterial und Kapselwandaaterial 35si ist. 'J^ -'

In «in geeignetes Qeflfl werden unter Bewegung eingebrachtt

227 Kg einer 2£lgen Lösung» bezogen auf das Oewioht^ des angegebenen PolyKthylenharzes mit niedrigem Molekulargewicht In Cyclohexan, 1135 al S^sigsäur·anhydride 1^6Xg Xthylzellulose naolv ?or»Bhrift und Kg AS9 in der Hhfc

el» Systea su bilden» dms auf 8D⁰C erhitzt und ausreichend bewegt wird» tun sehr klein« flüssige Einheiten Äthylsellulose-CyolohexanlOsuAg zu ergeben« welche xwlaohen den ASS-TeIlchen verteilt sind· Abkühlung und Bewegung werden fortgesetzt_f die •Inseln überzogenen ASS-Te liehen werden aufgenommen und sun

Zweoko der Reinigung gewaschen, und d«n*oh werden sie getrocknet, BADORiGlNAL

mqflU/1973

wie iß Beispiel A beschrieben.

Die in diesem Beispiel hergestellten Kapseln sind im wesentlichen 96,4$ AS3 und geben im wesentlichen 61# ihres ASS-Gehaltes ab, wenn sie in simuliertem Magensaft bei 37°C 1 Stunde lang bewegt werden, und können zur Bereitung von Dosierungsformen verwendet werden.

Beispiel D

Dieses Beispiel bedient sich eines ähnlichen Systems wie das in Beispiel B beschriebene, mit Ausnahme dessen, daß das beabsichtigte Verhältnis von Kernmaterial zu Kapselwandmaterial 50:1 ist.

In ein geeignetes Gefäfl werden unter Bewegung eingebracht ι

454 Kg einer 2£igen Lösung, bezogen auf das Gewicht,

des angegebenen Polyäthylenharzes alt niedrigen Molekulargewicht in Cyclone*an 2270 ml Bsslgssareanhydrid, 1,SM Kg Äthylzellulose naeh Vorschrift und 95,3 Kg ASS in der angegebenen PartlkelgrUIe,

um ein Systeai zu bilden, das auf 8O⁰C erhitzt und ausreichend bewegt wird, u» sehr kleine flüssige Binheiten Xthylzellulose-CyolohezanlOsung zu ergeben, die zwischen den A33-Tellehen verteilt sind« Abkühlung und Bewegung werden fortgesetzt, die einsein aberzogenen Teilchen werden sufgennswin und zwecks Reinigung gewaschen, und aaaohllelead werden sie getrocknet, wie '

i in Beispiel A beschrieben.

Die in diese« Beispiel hergestellten Kapseln sind i« wesentlichen 97.8* ASS und geben lsi wesentlichen 68% ihres ASS-OehaXtai , wenn sie in simulierte« Magensaft bei 37°C 1 Stund· lang

BADORlGiNAL - 18 -1Ö98U/1973 ~ ^*

bewegt werden, und können zur Bereitung von Dosierungsforraen verwendet werden.

BEISPIEL I

Die folgende Zusammensetzung wurde unter Verwendung der üblichen pharmazeutischen Verarbeitungseinrichtungen gemischt ι

Gewicht

	Quantum	pro Tablette	Prozent
	(Kg)	(mg)
Eingekapselte ASS !fach Beispiel C (96,4£ Azetylsalizylsäure)	25,896	664,	93*13
Avicel (Mikrokristalline Zellulose)	1,365	35.	4,91
Maisstärke	0,390	,10.	1,40
Guargumml	0,156	4.	0,56
	27,307	713.	100,00

Dieses Gemisch wurde mit Hilf® einer herkömmlichen

sehen Rotler-Tablettlermaschlne tablettiert unter ¥©rweaung von kapseiförmigen Stanzen (Länge 0,627", Breite 0,266"), wobei sich Tabletten ergaben, die eine Stärke von im wesentlichen 0,259" hatten, ein Gewicht von im wesentlichen 713 mg., eine Festigkeit von im wesentlichen 12,5 kg, geprüft mit einem Stokes TatolettenfestigkeitsprüfgerMtj die Auflösedauer betrug weniger als 45 Sekunden in destilliertem Wasser von 37⁰C. Tablettenproben ergaben 10,0 Gran AS s/Tablette, die Tabletten enthielten 0,0556 SA und gaben im wesentlichen 6856 ihf^r ASS ab.

wenn sie in simuliertem Hagensaft bei 37°C 1 Stunde lang bewegt wurden. ■

Di· oben beschriebene Zusammensetzung (SRA-20) 1st das anaige ti sehe Präparat, das in der bereits erwähnten klinischen Test·

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reihe bei der Erläuterung der Tabellen I und II und der Abbildungen 1 und 2 in den Zeichnungen verwendet wurde.

BEISPIEL II

Die folgende Zusammensetzung wurde unter Verwendung einer herkömmlichen pharmazeutischen Tablettieranlage gemischt:

	Quantum (kg)	t	10,560	Gewicht	Pro Tablette (rag)
		0,560
Eingekapselte ASS	0,160
nach Beispiel D (97,8£	0.064	660.
Azethylsalizylsäure)	35.
Avicel	10.
Malsstärke	4.
Guargummi

Prozent

93,09

11,344 709. 100,00

Dieses Gemisch wurde mit Hilfe einer Üblichen pharmazeutischen Kotier-Tablettiermaschlne tablettiert unter Verwendung kapseiförmiger Stanzen (Länge 0,627", Breite 0,286^M), wobei sich Tabletten ergaben, die eine Härte von irrt wesentlichen 10,5 kg nach eiern Tablettenhärtemesser gemäß Stokes aufwiesen und eine Auflösezeit von weniger als 45 Sekunden in destilliertem Wasser von 37°C hatten. Die Tabletten ergaben 10,0 Gran AS S/Tablette, enthielten 0,06% SA und gaben im wesentlichen 71$ ihrer ASS ab, wenn sie in simulierten Magensaft bei 37 C 1 Stunde lang bewegt wurden.

Falls erwünscht, schließen die therapeutischen Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung das Kombinieren der eingekapselten A33-Präparate gemäß der Erfindung mit anderen aktiven Komponenten ein. Beispielsweise könnte eingekapselte ASS mit regulärem ASS

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- kombiniert werden, falls es erwünscht wäre, eine größere gleich zu Anfang zur Verfügung stehende Dosis vorzusehen, während jedoch der größere Anteil ASS langsam abgegeben würde. Falls ein wesentlicher Teil der A33 in einer nicht zeitlich verzögerten Form beigegeben werden sollte, müßte die Abgabegeschwindigkeit dee eingekapselten Teiles der Tablette umgestellt werden, damit sich die optimal erwünschte Abgabe für die Tablette ergäbe .

Typisch für sonatige Drogen, die mit der eingekapselten ASS kombiniert werden können, um Kombinationsmlttel zu ergeben, sind s

Phenazetln
H at riumsal izylat Koffein Salizylamid Azetarainophen Phenylephrinhydrochlorid Glyzerylguajakolat Chlorpheniraminmaleat Belladonaalkalolde Dextromethorphanhydrobromid Ephedrinhydrochlorid Phenylpropanolaminhydrochlorid.
^oopolamin

Di· Erfindung im weitern 3inne beschränkt sich nicht auf bestimmte hier beschriebene Stufen, Methoden und Zusammensetzungen; es ist hingegen möglich, von denselben im Rahmen der nachfolgenden Ansprüche auszugehen, ohne von den Grundsätzen der Erfindung abzuweichen ^xma ohne ihre hauptsächlichen Vorteile zugeben.

!ADORfGSNAL- -

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1. Π Q. Q 1 ./. / 1 Q 7 1 . ... . .

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter analgetischer Wirkung dadurch gekennzeichnet, daß man Azetylsalizylsäuretellchen einzeln in Xthylzellulose einkapselt, und das Mengenverhältnis von ÄthylZellulose zu Azetylsallzylsäure zwischen 1-22 bis 1-50 Gewichtstelle beträgt und die Azetylsalizylsäuretellchen so gewählt sind, daß im wesentlichen alle Teilchen auf einem Sieb mit Offnungen von 0,149 mm liegen bleiben, ein größerer Teil auf einem Sieb mit öffnungen von 0,250 mm liegen bleibt und im wesentlichen alle ein Sieb mit Offnungen von 0,841 mm passieren« und der Hauptanteil Azetylsalizylsäuretellchen in der größten Abmessung nicht mehr als zweimal ihre zweite und nicht mehr als viermal ihre kleinste Abmessung beträgt und diese Azetylsalizylsäureteilchen praktisch aus zusammengepressten Körnchen kristalliner Azety!salizylsäure bestehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eingekapselten Azetylsallzylsäureteilohen unter Anwendung von Druck tablettiert werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die eingekapselten AzetylsalizylsKuretellohen duroh ein« kleine Menge Bindemittel tablettiert werden.

109814/1973 ..^⁰⁰"*** "«

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