DE1595875B - Phenothiazines and processes for their production (Jung - Google Patents
Phenothiazines and processes for their production (JungInfo
- Publication number
- DE1595875B DE1595875B DE1595875B DE 1595875 B DE1595875 B DE 1595875B DE 1595875 B DE1595875 B DE 1595875B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- octane
- diazabicyclo
- phenothiazine
- general formula
- phenothiazines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N Phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000688 Phenothiazine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N Octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMELCKOTIMWWTN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=2N(C3=CC=CC=C3SC2C1)CCCCl Chemical compound ClC=1C=CC=2N(C3=CC=CC=C3SC2C1)CCCCl UMELCKOTIMWWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPDZTVZBJUNSH-UHFFFAOYSA-N ClCCCN1N(CCCCCC1)C1CCCCCCC1 Chemical compound ClCCCN1N(CCCCCC1)C1CCCCCCC1 CLPDZTVZBJUNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 2
- DLCIJMPSJTVVHJ-UHFFFAOYSA-N 10-(3-chloropropyl)phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C3=CC=CC=C3SC2=C1 DLCIJMPSJTVVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1N2 LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRMGVNCDUJBHQW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(C(F)(F)F)=CC=C3NC2=C1 PRMGVNCDUJBHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJAHXHHDFCXSN-UHFFFAOYSA-N CC1NN2CCC(C1)C2 Chemical compound CC1NN2CCC(C1)C2 CHJAHXHHDFCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- AJMSTAFXYGYVFU-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC=C2N(CCCCl)C3=CC=CC=C3SC2=C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(CCCCl)C3=CC=CC=C3SC2=C1 AJMSTAFXYGYVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 101700047197 pie-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom; den Methoxy- oder Trifluormethylrest und R1 einen niedermolekularen Alkyl- oder niedermolekularen Hydroxyalkylrest bedeutet.in which R is a hydrogen or halogen atom; the methoxy or trifluoromethyl radical and R 1 is a low molecular weight alkyl or low molecular weight hydroxyalkyl radical.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinverbindungen nach Anspruch l·, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
a) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel II2. Process for the preparation of phenothiazine compounds according to claim l ·, characterized in that in a manner known per se
a) approximately equimolar amounts of a phenothiazine of the general formula II
IIII
CH,CH,CH,C1CH, CH, CH, C1
und eines Diazabicyclooctane der allgemeinen -Formel III "and of a diazabicyclooctane of the general formula III "
.HN.HN
N-R1 NR 1
IIIIII
in denen R und R1 vorstehend angegebenein which R and R 1 are given above
IVIV
in der R vorstehend angegebene Bedeutung hat und Natriumamid in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstehende Natriumsalz des Phenothiazins anschließend. mit äquimolaren Mengen eines Chlorpropyldiazabicyclooctans der allgemeinen Formel Vin which R has the meaning given above and sodium amide in an anhydrous inert organic solvent and the resulting sodium salt of phenothiazine subsequently. with equimolar amounts of a chloropropyldiazabicyclooctane of the general formula V
. Cl-(CH2J3Nj N-R1 . Cl- (CH 2 J 3 Nj NR 1
in der R1 vorstehende Bedeutung hat, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsin which R 1 has the preceding meaning, in an anhydrous inert organic solution
mittel unter Rückfluß erwärmt.medium heated to reflux.
Die Erfindung betrifft Phenothiazine der allgemeinen Formel IThe invention relates to phenothiazines of the general formula I.
Formel IIIFormula III
45 I 45 I.
CH2CH2CH2N J N-R1 CH 2 CH 2 CH 2 NJ NR 1
in der R ein Wasserstoff- öder Haiagenatom, den Methoxy- oder Trifluormethylrest und R1 einen
niedermolekularen Alkyl- oder niedermolekularen Hydroxyalkylrest bedeutet, und ein Verfahren zu
deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel IIin which R is a hydrogen or a Haiagenatom, the methoxy or trifluoromethyl radical and R 1 is a low molecular weight alkyl or low molecular weight hydroxyalkyl radical, and a process for their preparation, which is characterized in that one in a known manner
a) approximately equimolar amounts of a phenothiazine of the general formula II
■ <&■ <&
IIII
6565
und' eines Diazabicyclooctans der allgemeinen HNand 'of a general diazabicyclooctane HN
N-R1 NR 1
IIIIII
in denen R und R1 vorstehende Bedeutung haben,
in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds in einem inerten
wasserfreien organischen Lösungsmittel 5 bis Stunden unter Rückfluß erwärmt, oder
b) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel IVin which R and R 1 have the preceding meaning, heated under reflux for 5 to hours in the presence of an approximately equivalent amount of an alkali metal hydroxide in an inert anhydrous organic solvent, or
b) approximately equimolar amounts of a phenothiazine of the general formula IV
IVIV
in der R vorstehende Bedeutung hat und Natriumamid in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstehende Natriumsalz des Phenothiazins anschließend mitin which R has the preceding meaning and sodium amide in an anhydrous inert organic Reacts solvent and the resulting sodium salt of phenothiazine then with
äquimolaren Mengen eines Chlorpropyldiazabicyclooctans der allgemeinen Formel Vequimolar amounts of a chloropropyldiazabicyclooctane of the general formula V.
ClCl
-(CH2J3-N J N-R1 - (CH 2 J 3 -N J NR 1
in der R1 vorstehende Bedeutung hat, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erwärmt.in which R 1 has the preceding meaning, heated under reflux in an anhydrous inert organic solvent.
Das therapeutische Interesse an den verfahrensgemäß erhältlichen neuen Verbindungen hängt mit ihrer hohen Wirksamkeit als Beruhigungsmittel zusammen. In dieser Hinsicht sind ein Teil der Verbindungen dieser Klasse wesentlich wirksamer als Chlorpromazin, während andere Vertreter der Klasse eine vergleichbare Wirksamkeit besitzen. Sämtliche weisen jedoch eine geringere Toxizität auf.The therapeutic interest in the novel compounds obtainable according to the process depends on their high effectiveness as a sedative. In this regard are part of the connections this class much more effective than chlorpromazine, while other representatives of the class have a comparable effectiveness. However, all of them have a lower toxicity.
Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, daß sie in sehr geringem Maße Nebenwirkungen, z. B. Antihistaminaktivität, aufweisen, die bei Verabreichung von Beruhigungsmitteln unerwünscht sind.Another advantage of the new compounds is that they have very little side effects, z. B. antihistamine activity, which upon administration of sedatives are undesirable.
Die Antihistaminaktivität, die sehr häufig die sedative Aktivität begleitet, ist zwar nicht als solche negativ. Jedoch wird ein Arzneimittel als desto besser erachtet, je weniger Nebenwirkungen es aufweist. Das heißt, je selektiver- ein Arzneimittel wirkt und je weniger seine potentielle Aktivität durch Nebenwirkungen herabgesetzt wird, desto wertvoller ist es, auch wenn die. Nebenwirkungen als solche nicht negativ oderThe antihistamine activity, which very often accompanies the sedative activity, is not negative as such. However, the fewer side effects a drug is considered to be the better. This means, the more selective a drug works and the less its potential activity due to side effects is lowered, the more valuable it is, even if the. Side effects as such are not negative or
schädlich sind. -are harmful. -
Nachstehend werden zusammenfassend die pharmakologischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Chlorpromazin wiedergegeben. ■The pharmacological data of the compounds according to the invention are summarized below compared to chlorpromazine. ■
*) Wirksamkeit kann noch 6 Stunden nach Verabreichung der Droge festgestellt werden.*) Effectiveness can still be determined 6 hours after administration of the drug.
Die ED50-Werte der Verbindungen der Beispiele 3 und 5 sind zwar etwas ungünstiger als diejenigen von Chlorpromazin. Jedoch besitzen diese Verbindungen einen wesentlich günstigeren DL50-Wert, wodurch der therapeutische Index der Verbindung des Beispiels 3 wesentlich besser ist als derjenige von Chlorpromazin, während derjenige der Verbindung des Beispiels 5 in etwa der gleiche ist, die Antihistaminaktivität gegenüber Chlorpromazin jedoch nur etwa ein Drittel beträgt.The ED 50 values of the compounds of Examples 3 and 5 are somewhat less favorable than those of chlorpromazine. However, these compounds have a significantly more favorable DL 50 value, as a result of which the therapeutic index of the compound of Example 3 is significantly better than that of chlorpromazine, while that of the compound of Example 5 is approximately the same, but the antihistamine activity towards chlorpromazine is only approximately one Third is.
Nachstehende Ausführungen dienen der Erläuterung der besseren Selektivität der Verbindung des Beispiels 5 gegenüber Chlorpromazin.The following explanations serve to explain the better selectivity of the compound Example 5 versus chlorpromazine.
Je kleiner der Quotient aus . "*The smaller the quotient from. "*
ED50 (sedativ)ED 50 (sedative)
3-Hydroxyäthyl-8-(3-phenothiazinopropyl)-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octani 3-Hydroxyethyl-8- (3-phenothiazinopropyl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octani
7,5
0,077.5
0.07
= 107:= 107:
9,0
0,079.0
0.07
= 128.= 128.
EC50 (Antihistamin)
desto größer ist die Selektivität der Verbindung.EC 50 (antihistamine)
the greater the selectivity of the compound.
ChlorpromazinChlorpromazine
0,020.02
= 150;= 150;
3,7.
0,02 3.7.
0.02
- 185.- 185.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt also die bessere Selektivität.The compound according to the invention therefore has the better selectivity.
Der Test der Herabsetzung der spontanen Aktivität wurde nach der von S. Irwin in »Psychopharmacologia« (Berl.), 13 (1968), S. 222 bis 257, beschriebenen Methode und der Test der Verweigerung, einen Stab zu erklettern, nach der von Cook und W e i d 1 y (Ann. N. Y. Acad. Sei., 66, [1957], S. 740) beschriebenen und von G. Maffii, J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959), S. 129, Il Farmaco, ed. sa, 14 (1959), S. 425; Arch, di Fisiol., 59 (1959), S. 85, modifizierten Methode durchgeführt. '■.·.■·.■■ ' -,-■..'.■. ". '.. The test of the reduction in spontaneous activity was carried out according to the method described by S. Irwin in "Psychopharmacologia" (Berl.), 13 (1968), pp. 222 to 257, and the test of refusal to climb a stick was carried out according to the method described by Cook and W eid 1y (Ann. NY Acad. Sci., 66, [1957], p. 740) and by G. Maffii, J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959), p. 129, Il Farmaco , ed. sa, 14 (1959), p. 425; Arch, di Fisiol., 59 (1959), p. 85, modified method. '■. ·. ■ ·. ■■' -, - ■ .. '. ■. ". '..
Die für die Tests verwendeten Tiere waren CF-Wistar-Ratten
und Mäuse vom CF2 Stamm.
. Die LD50 wurde nach der von Lichtfield und W i 1 c ο χ ο η in »Journal of PharmacologyThe animals used for the tests were CF Wistar rats and CF 2 strain mice.
. The LD 50 was named after that of Lichtfield and W i 1 c ο χ ο η in "Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics«, 96 (1959), S. 99, beschriebenen Methode bestimmt.and Experimental Therapeutics ", 96 (1959), p. 99, determined method.
Die Antihistaminaktivität wurdenach der folgenden, dem Pharmakologen bekannten Methode bestimmt.Antihistamine activity was determined according to the following method known to pharmacologists.
Ein isoliertes Darmstück eines Meerschweinchens wird in einem geeigneten Nährmedium, das aus einer Salzlösung, mit der Konzentration ,und dem osmotischen Druck von physiologischen Lösungen besteht und das sich.in einem Bad befindet, dessen Temperatur durch ein Thermoelement geregelt wird, aufgehängt. Es wird Histamin zugesetzt, und die Kontraktionen des auf diese Weise präparierten Darmstücks werden gemessen. Nachdem das zut testende Arzneimittel zugesetzt worden ist, werden die Kontraktionen des Darmstücks wiederum gemessen. Aus diesen Werten ergibt sich die Antihistaminaktivität (vgl. Erhart — Ruschig, »Arzneimittel, Bd. I« (1968), S. 191, 5.2, 4.).An isolated piece of intestine of a guinea pig is suspended in a suitable nutrient medium, which consists of a saline solution with the concentration and osmotic pressure of physiological solutions and which is located in a bath, the temperature of which is regulated by a thermocouple. Histamine is added and the contractions of the piece of intestine thus prepared are measured. After that has been added to t test drug, the contractions of the intestinal piece are measured again. The antihistamine activity results from these values (cf. Erhart - Ruschig, "Arzneimittel, Vol. I" (1968), pp. 191, 5.2, 4.).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:
·,·■·■· B eispiel 1·, · ■ · ■ · Example 1
3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan 3-Hydroxyethyl-8- [3- (3-chlorophenothiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane
Zu 12 g 3-Hydroxyäthyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]-octan in 200 ecm wasserfreiem Toluol und 12 g feinpulverigem Natriumhydroxyd werden 23,6. g 3-Chlor- 10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt, durch Filtrieren von anorganischen Salzen befreit und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen alkalisch gemacht. Das Phenothiazinderivat wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat entwässert, mit Holzkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff zur Bildung des Dihydrochloride behandelt, Schmelzpunkt 205 bis 2080C.To 12 g of 3-hydroxyethyl-3,8-diazabicyclo [3.2, l] octane in 200 ecm of anhydrous toluene and 12 g of finely powdered sodium hydroxide are 23.6. g of 3-chloro-10- (3-chloropropyl) phenothiazine were added dropwise with stirring. The mixture is heated under reflux for 15 hours, cooled, freed from inorganic salts by filtration and extracted with dilute hydrochloric acid. The hydrochloric acid layer is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling. The phenothiazine derivative is extracted with diethyl ether. The combined extracts are dehydrated over sodium sulfate, treated with charcoal and evaporated to dryness. The residue is treated with hydrogen chloride to form the dihydrochloride, melting point 205 to 208 ° C.
3-Methyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo [3,2,1] octan3-methyl-8- [3- (3-chlorophenothiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane
Zu 35 g feinpulverigem Natriumhydroxyd und 40 g S-Methyl^S-diazabicycloP^lJoctan in 400 ecm wasserfreiem Toluol werden 88 g 3-Chlor-10-(3-chlorpropyl)-phenothiäzin tropfenweise unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Waschen mit Wasser wird <fie organische Lösung mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Wasserextrakte, die mit Natronlauge unter Kühlung alkalisch /gemacht wurden, werden mit Diäthyläther extrahiert, mit Holzkohle behandelt, über Natriumsulfat entwässert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird dann mit Chlorwasserstoff behandelt und ergibt das Dihydrochlorid; Schmelzpunkt 232 bis 234° C.To 35 g of finely powdered sodium hydroxide and 40 g of S-methyl ^ S-diazabicycloP ^ l-octane in 400 ecm anhydrous toluene gives 88 g of 3-chloro-10- (3-chloropropyl) phenothiazine added dropwise with stirring and the mixture is refluxed for 5 hours. After cooling and washing with water <fie organic solution with 10% Hydrochloric acid extracted. The acidic water extracts made alkaline / made with caustic soda with cooling were extracted with diethyl ether, treated with charcoal, dehydrated over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product is then treated with hydrogen chloride and gives this Dihydrochloride; Melting point 232 to 234 ° C.
; ' - ■ '.'. B eis pie 1 3 ' . ; '- ■'. '. Ice pie 1 3 '.
3-Methyl-8^[3K3-methoxyphenothiazina)-propyi]-3-methyl-8 ^ [3K3-methoxyphenothiazina) -propyi] -
, '..'..Λ■■}..,. 3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan, '..' .. Λ ■■} ..,. 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane
Zu 32 g 3-Methyl-diazabicyclo[3,2,l]octan und 32 g Natriumhydroxyd in 25 ecm wasserfreiem Toluol werden 70 g 3-Methoxy-10-(3-chlorprepyl)-phenothiazin tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, die anorganischen Salze werden abfiltriert, und die organische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Auflösung wird mit Holzkohle behandelt, über' Natriumsulfat entwässert und zur TrockneTo 32 g of 3-methyl-diazabicyclo [3.2.1] octane and 32 g Sodium hydroxide in 25 ecm of anhydrous toluene is 70 g of 3-methoxy-10- (3-chloroprepyl) -phenothiazine added dropwise. The mixture is refluxed with stirring for 8 hours, then cooled, the inorganic salts are filtered off, and the organic solution is diluted with Hydrochloric acid extracted. The extracts are made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The dissolution is treated with charcoal, dehydrated over sodium sulphate and to dryness
ίο eingedampft, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88° C erhalten wird.ίο evaporated, leaving a product with a melting point from 86 to 88 ° C.
3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-trifluormethylphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo [3,2,1 ] octan3-hydroxyethyl-8- [3- (3-trifluoromethylphenothiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane
Zu 20 g 3-Hydroxyäthyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octari und 20 g Natriumhydroxyd in 250 ecm wasserfreiem Toluol werden 52 g 3-Trifluormethyl-lO-(3-chlorpropyl)-phenothiazin in 250 ecm wasserfreiem Toluol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt: Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dann wird die Lösung mit Diäthyläther extrahiert und zur Trockne eingedampft: Die Ausbeute beträgt 31g. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 222 bis 224° C.To 20 g of 3-hydroxyethyl-3,8-diazabicyclo [3.2, l] octari and 20 g of sodium hydroxide in 250 ecm of anhydrous toluene are 52 g of 3-trifluoromethyl-10- (3-chloropropyl) phenothiazine added in 250 ecm anhydrous toluene. The mixture is stirring Heated under reflux for 15 hours: After the Filtering off the inorganic salts, the solution is extracted with dilute hydrochloric acid, and the extracts are made alkaline with caustic soda. Then the solution is extracted with diethyl ether and used for Evaporated to dryness: The yield is 31g. The dihydrochloride melts at 222 to 224 ° C.
3-Hydroxyäthyl·8-(3-phenothiazinopropyl)-3,8-diazabicyclö[3,2,i]octan 3-hydroxyethyl · 8- (3-phenothiazinopropyl) -3,8-diazabicyclo [3.2, i] octane
Diese Verbindung wird genau nach dem im vorstehenden Beispiel erläuterten. Verfahren unter Verwendung des gleichen Diazabicyclooctanderivats und 10-(3-Chlorpropyl)-phenothiazin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Ausbeute beträgt 68%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 235 bis 238° C.This connection is exactly as explained in the previous example. Method using of the same diazabicyclooctane derivative and 10- (3-chloropropyl) phenothiazine as starting materials manufactured. The yield is 68%. The dihydrochloride melts at 235 to 238 ° C.
Beispie, 16Example, 16
3-Methyl-8-[3-(3-trifluormethylphenothiazino)-3-methyl-8- [3- (3-trifluoromethylphenothiazino) -
Zu 3,9 g Natriumamid in 500 ecm wasserfreiem Toluol werden 26,7 g 3-Trifluormethylphenothiazin zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, und 18,7 g 3-Methyl-8-(3-chlorpropylJ-3,8-diazabicyclo[3,2,1]octan in 150 ecm wasserfreiem Toluol werden zugesetzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 6 Stunden lang fortgesetzt, dann wird die Mischung gekühlt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden, über Natriumsulfat entwässert, mit Holzkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird dann mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, wobei das Dihydrochlorid erhalten, wird.; Schmelzpunkt 240 bis 243°C.26.7 g of 3-trifluoromethylphenothiazine are added to 3.9 g of sodium amide in 500 ecm of anhydrous toluene. The mixture is stirred and refluxed for 3 hours and 18.7 g of 3-methyl-8- (3-chloropropylJ-3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane in 150 ml of anhydrous toluene are added reflux is continued for 6 hours, then the mixture is cooled, washed with water and extracted with dilute hydrochloric acid, the aqueous acidic layer is made alkaline and extracted with diethyl ether, the combined extracts, dehydrated over sodium sulfate, treated with charcoal and allowed to dryness The crude residue is then treated with a saturated solution of hydrogen chloride in diethyl ether to give the dihydrochloride , melting point 240 to 243 ° C.
Claims (1)
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3026201A1 (en) | AMINOAETHEROXIDE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
EP0009206B1 (en) | Fluor-containing 1,4-dihydropyridines, pharmaceuticals containing them and process for their preparation | |
DE1620449B2 (en) | SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES AND METHOD FOR PREPARING IT | |
DE1906527B2 (en) | Thionine derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
DE2733291A1 (en) | (3-AMINO-5-SUBSTITUTED-6-FLUORPYRAZINOYL- OR -PYRAZINAMIDO) GUANIDINE AND THEIR DERIVATIVES SUBSTITUTED TO GUANIDINO NITROGEN | |
EP0018360B1 (en) | N-(5-methoxybenzofuran-2-ylcarbonyl)-n'-benzylpiperazine and process for its preparation | |
CH623307A5 (en) | ||
DE2427272C3 (en) | 1- (2- (β-Naphthyloxy) ethyl) -3-methyl-pyrazolone- (5), method and use as an antithrombotic | |
DE3038593A1 (en) | NEW INFLAMMATORY AND IMMUNEGULATORY PYRIDINE AND PYRIMIDINE | |
EP0177907B1 (en) | 2-pyridine-thiol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0088323B1 (en) | Imidazothiadiazolealkene-carboxylic-acid amides, intermediates used in their preparation, their preparation and their use in medicines | |
DE3414801A1 (en) | 4- (NITROPHENYL) TETRAHYDROPYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
DE1695812B2 (en) | Dibenzo [cfl -1,2-thiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
DE1595875C (en) | Phenothiazines and processes for their preparation | |
DE1595875B (en) | Phenothiazines and processes for their production (Jung | |
DE2060386A1 (en) | Benzenesulfonic acids and process for their preparation | |
DE3538063A1 (en) | 6-PHENETHYLAMINOALKYL-FURO- (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THESE THERAPEUTIC COMPOSITIONS | |
DE2656227C2 (en) | Basically alkylated diphenyl disulfide-2,2'-biscarboxamides, process for their preparation and their use as medicaments | |
DE2905637C3 (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives | |
DE2356005A1 (en) | Analgesic 7-amino-imidazo (1,2-a) pyrimidines - pprepd. by condensation of substd. 2-amino imidazolin-(2) and substd. cyano fatty acid esters | |
DE1095836B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives with basic substitution in the 10-position | |
DE1620747A1 (en) | Process for producing thiamine derivatives | |
DE1670143C3 (en) | ||
DE1795153A1 (en) | New N-substituted piperidine spiro compounds, their use and production | |
DE1620508C (en) | 4 5,6,7 Tetrahydro thiazolo square brackets to 5,4 c square brackets to pyridine and a process for their preparation |