DE1595875B - Phenothiazines and processes for their production (Jung - Google Patents

Description

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom; den Methoxy- oder Trifluormethylrest und R₁ einen niedermolekularen Alkyl- oder niedermolekularen Hydroxyalkylrest bedeutet.in which R is a hydrogen or halogen atom; the methoxy or trifluoromethyl radical and R _{1 is} a low molecular weight alkyl or low molecular weight hydroxyalkyl radical.

2. Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinverbindungen nach Anspruch l·, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel II2. Process for the preparation of phenothiazine compounds according to claim l ·, characterized in that in a manner known per se
a) approximately equimolar amounts of a phenothiazine of the general formula II

IIII

CH,CH,CH,C1CH, CH, CH, C1

und eines Diazabicyclooctane der allgemeinen -Formel III "and of a diazabicyclooctane of the general formula III "

.HN.HN

N-R₁ NR ₁

IIIIII

in denen R und R₁ vorstehend angegebenein which R and R ₁ are given above

IVIV

in der R vorstehend angegebene Bedeutung hat und Natriumamid in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstehende Natriumsalz des Phenothiazins anschließend. mit äquimolaren Mengen eines Chlorpropyldiazabicyclooctans der allgemeinen Formel Vin which R has the meaning given above and sodium amide in an anhydrous inert organic solvent and the resulting sodium salt of phenothiazine subsequently. with equimolar amounts of a chloropropyldiazabicyclooctane of the general formula V

. Cl-(CH₂J₃Nj N-R₁ . Cl- (CH ₂ J ₃ Nj NR ₁

in der R₁ vorstehende Bedeutung hat, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsin which R _{1 has the} preceding meaning, in an anhydrous inert organic solution

mittel unter Rückfluß erwärmt.medium heated to reflux.

Die Erfindung betrifft Phenothiazine der allgemeinen Formel IThe invention relates to phenothiazines of the general formula I.

Formel IIIFormula III

45 I 45 I.

CH₂CH₂CH₂N J N-R₁ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NJ NR ₁

in der R ein Wasserstoff- öder Haiagenatom, den Methoxy- oder Trifluormethylrest und R₁ einen niedermolekularen Alkyl- oder niedermolekularen Hydroxyalkylrest bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel IIin which R is a hydrogen or a Haiagenatom, the methoxy or trifluoromethyl radical and R _{1 is} a low molecular weight alkyl or low molecular weight hydroxyalkyl radical, and a process for their preparation, which is characterized in that one in a known manner
a) approximately equimolar amounts of a phenothiazine of the general formula II

■ <&■ <&

IIII

6565

und' eines Diazabicyclooctans der allgemeinen HNand 'of a general diazabicyclooctane HN

N-R₁ NR ₁

IIIIII

in denen R und R₁ vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel 5 bis Stunden unter Rückfluß erwärmt, oder
b) etwa äquimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel IVin which R and R _{1 have the} preceding meaning, heated under reflux for 5 to hours in the presence of an approximately equivalent amount of an alkali metal hydroxide in an inert anhydrous organic solvent, or
b) approximately equimolar amounts of a phenothiazine of the general formula IV

IVIV

in der R vorstehende Bedeutung hat und Natriumamid in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das entstehende Natriumsalz des Phenothiazins anschließend mitin which R has the preceding meaning and sodium amide in an anhydrous inert organic Reacts solvent and the resulting sodium salt of phenothiazine then with

äquimolaren Mengen eines Chlorpropyldiazabicyclooctans der allgemeinen Formel Vequimolar amounts of a chloropropyldiazabicyclooctane of the general formula V.

ClCl

-(CH₂J₃-N J N-R₁ - (CH ₂ J ₃ -N J NR ₁

in der R₁ vorstehende Bedeutung hat, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erwärmt.in which R _{1 has the} preceding meaning, heated under reflux in an anhydrous inert organic solvent.

Das therapeutische Interesse an den verfahrensgemäß erhältlichen neuen Verbindungen hängt mit ihrer hohen Wirksamkeit als Beruhigungsmittel zusammen. In dieser Hinsicht sind ein Teil der Verbindungen dieser Klasse wesentlich wirksamer als Chlorpromazin, während andere Vertreter der Klasse eine vergleichbare Wirksamkeit besitzen. Sämtliche weisen jedoch eine geringere Toxizität auf.The therapeutic interest in the novel compounds obtainable according to the process depends on their high effectiveness as a sedative. In this regard are part of the connections this class much more effective than chlorpromazine, while other representatives of the class have a comparable effectiveness. However, all of them have a lower toxicity.

Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, daß sie in sehr geringem Maße Nebenwirkungen, z. B. Antihistaminaktivität, aufweisen, die bei Verabreichung von Beruhigungsmitteln unerwünscht sind.Another advantage of the new compounds is that they have very little side effects, z. B. antihistamine activity, which upon administration of sedatives are undesirable.

Die Antihistaminaktivität, die sehr häufig die sedative Aktivität begleitet, ist zwar nicht als solche negativ. Jedoch wird ein Arzneimittel als desto besser erachtet, je weniger Nebenwirkungen es aufweist. Das heißt, je selektiver- ein Arzneimittel wirkt und je weniger seine potentielle Aktivität durch Nebenwirkungen herabgesetzt wird, desto wertvoller ist es, auch wenn die. Nebenwirkungen als solche nicht negativ oderThe antihistamine activity, which very often accompanies the sedative activity, is not negative as such. However, the fewer side effects a drug is considered to be the better. This means, the more selective a drug works and the less its potential activity due to side effects is lowered, the more valuable it is, even if the. Side effects as such are not negative or

schädlich sind. -are harmful. -

Nachstehend werden zusammenfassend die pharmakologischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Chlorpromazin wiedergegeben. ■The pharmacological data of the compounds according to the invention are summarized below compared to chlorpromazine. ■

VprhinHiinf* ■VprhinHiinf * ■ DL₅₀ mg/kgDL ₅₀ mg / kg Herabsetzungreduction Hemmung derInhibition of ED₁₀₀ ED ₁₀₀ 2,52.5 AntihistaminAntihistamine bei Mäusen i. p.in mice i. p. der spontanenthe spontaneous Verweigerung,Refusal, mg/kg i. p.mg / kg i.p. p. .*) 2,5 per os. *) 2.5 per os aktivität, EC₅₀ activity, EC ₅₀ Aktivität beiActivity at einen Staba stick 3,73.7 Mäusen ED₅₀ Mice ED ₅₀ zu erkletternto climb 11,6 per os11.6 per os 3,73.7 (C. R.) bei Ratten(C. R.) in rats 1,51.5 μg/mlµg / ml ChlorpromazinChlorpromazine 8080 mg/kg i. p.mg / kg i.p. p. 9,0 ,_t·.9.0, _t ·. 0,020.02 (65 bis 95)(65 to 95) 33 ED₅₀ ED ₅₀ 3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-chlorpheno- ■3-hydroxyethyl-8- [3- (3-chloropheno- ■ 115115 thiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo-thiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo- (80 bis 150)(80 to 150) ■ . · 3■. · 3 0,60.6 [3,2,l]octan[3.2.1] octane 2,1 per os2.1 per os 1.1. 3-Methyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-3-methyl-8- [3- (3-chlorophenothiazino) - 123123 propyl]-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octanpropyl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane (97 bis 149)(97 to 149) 33 9,09.0 3-Methyl-8 - [3-(3-methoxypheno- -3-methyl-8 - [3- (3-methoxypheno- - 200200 2.2. thiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo-thiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo- (185 bis-215)(185 to -215) 3,53.5 2,5 per os2.5 per os [3,2,l]octan .[3.2.1] octane. 3.3. 3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-trifluormethyl-3-hydroxyethyl-8- [3- (3-trifluoromethyl- 112112 phenothiazino)-propyl]-3,8-diaza-phenothiazino) propyl] -3,8-diaza- (103 bis 121)(103 to 121) 11 bicyclo [3,2,1] octanbicyclo [3.2.1] octane 4.4th 3-Hydroxyäthyl-8-(3-phenothiazino-3-hydroxyethyl-8- (3-phenothiazino- 200200 0,07 "0.07 " propyl)-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octanpropyl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane (185 bis 215)(185 to 215) 7,57.5 3-Methyl-8-[3-(3-trifluormethyl- ·3-methyl-8- [3- (3-trifluoromethyl- · 144144 5.5. phenothiazirio)-propyl]-3,8-diaza-phenothiazirio) propyl] -3,8-diaza- (117 bis 171)(117 to 171) 1,71.7 bicyclo [3,2,1 ] octanbicyclo [3.2.1] octane 6.6th

*) Wirksamkeit kann noch 6 Stunden nach Verabreichung der Droge festgestellt werden.*) Effectiveness can still be determined 6 hours after administration of the drug.

Die ED₅₀-Werte der Verbindungen der Beispiele 3 und 5 sind zwar etwas ungünstiger als diejenigen von Chlorpromazin. Jedoch besitzen diese Verbindungen einen wesentlich günstigeren DL₅₀-Wert, wodurch der therapeutische Index der Verbindung des Beispiels 3 wesentlich besser ist als derjenige von Chlorpromazin, während derjenige der Verbindung des Beispiels 5 in etwa der gleiche ist, die Antihistaminaktivität gegenüber Chlorpromazin jedoch nur etwa ein Drittel beträgt.The ED ₅₀ values of the compounds of Examples 3 and 5 are somewhat less favorable than those of chlorpromazine. However, these compounds have a significantly more favorable DL ₅₀ value, as a result of which the therapeutic index of the compound of Example 3 is significantly better than that of chlorpromazine, while that of the compound of Example 5 is approximately the same, but the antihistamine activity towards chlorpromazine is only approximately one Third is.

Nachstehende Ausführungen dienen der Erläuterung der besseren Selektivität der Verbindung des Beispiels 5 gegenüber Chlorpromazin.The following explanations serve to explain the better selectivity of the compound Example 5 versus chlorpromazine.

Je kleiner der Quotient aus . "*The smaller the quotient from. "*

ED₅₀ (sedativ)ED ₅₀ (sedative)

3-Hydroxyäthyl-8-(3-phenothiazinopropyl)-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octani 3-Hydroxyethyl-8- (3-phenothiazinopropyl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octani

7,5
0,077.5
0.07

= 107:= 107:

9,0
0,079.0
0.07

= 128.= 128.

EC₅₀ (Antihistamin)
desto größer ist die Selektivität der Verbindung.EC ₅₀ (antihistamine)
the greater the selectivity of the compound.

ChlorpromazinChlorpromazine

0,020.02

= 150;= 150;

3,7.
0,02 3.7.
0.02

- 185.- 185.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt also die bessere Selektivität.The compound according to the invention therefore has the better selectivity.

Der Test der Herabsetzung der spontanen Aktivität wurde nach der von S. Irwin in »Psychopharmacologia« (Berl.), 13 (1968), S. 222 bis 257, beschriebenen Methode und der Test der Verweigerung, einen Stab zu erklettern, nach der von Cook und W e i d 1 y (Ann. N. Y. Acad. Sei., 66, [1957], S. 740) beschriebenen und von G. Maffii, J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959), S. 129, Il Farmaco, ed. sa, 14 (1959), S. 425; Arch, di Fisiol., 59 (1959), S. 85, modifizierten Methode durchgeführt. '■.·.■·.■■ ' -,-■..'.■. ". '.. The test of the reduction in spontaneous activity was carried out according to the method described by S. Irwin in "Psychopharmacologia" (Berl.), 13 (1968), pp. 222 to 257, and the test of refusal to climb a stick was carried out according to the method described by Cook and W eid 1y (Ann. NY Acad. Sci., 66, [1957], p. 740) and by G. Maffii, J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959), p. 129, Il Farmaco , ed. sa, 14 (1959), p. 425; Arch, di Fisiol., 59 (1959), p. 85, modified method. '■. ·. ■ ·. ■■' -, - ■ .. '. ■. ". '..

Die für die Tests verwendeten Tiere waren CF-Wistar-Ratten und Mäuse vom CF₂ Stamm.
. Die LD₅₀ wurde nach der von Lichtfield und W i 1 c ο χ ο η in »Journal of PharmacologyThe animals used for the tests were CF Wistar rats and CF ₂ strain mice.
. The LD ₅₀ was named after that of Lichtfield and W i 1 c ο χ ο η in "Journal of Pharmacology

and Experimental Therapeutics«, 96 (1959), S. 99, beschriebenen Methode bestimmt.and Experimental Therapeutics ", 96 (1959), p. 99, determined method.

Die Antihistaminaktivität wurdenach der folgenden, dem Pharmakologen bekannten Methode bestimmt.Antihistamine activity was determined according to the following method known to pharmacologists.

Ein isoliertes Darmstück eines Meerschweinchens wird in einem geeigneten Nährmedium, das aus einer Salzlösung, mit der Konzentration ,und dem osmotischen Druck von physiologischen Lösungen besteht und das sich.in einem Bad befindet, dessen Temperatur durch ein Thermoelement geregelt wird, aufgehängt. Es wird Histamin zugesetzt, und die Kontraktionen des auf diese Weise präparierten Darmstücks werden gemessen. Nachdem das zu_t testende Arzneimittel zugesetzt worden ist, werden die Kontraktionen des Darmstücks wiederum gemessen. Aus diesen Werten ergibt sich die Antihistaminaktivität (vgl. Erhart — Ruschig, »Arzneimittel, Bd. I« (1968), S. 191, 5.2, 4.).An isolated piece of intestine of a guinea pig is suspended in a suitable nutrient medium, which consists of a saline solution with the concentration and osmotic pressure of physiological solutions and which is located in a bath, the temperature of which is regulated by a thermocouple. Histamine is added and the contractions of the piece of intestine thus prepared are measured. After that has been added to _t test drug, the contractions of the intestinal piece are measured again. The antihistamine activity results from these values (cf. Erhart - Ruschig, "Arzneimittel, Vol. I" (1968), pp. 191, 5.2, 4.).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:

·,·■·■· B eispiel 1·, · ■ · ■ · Example 1

3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan 3-Hydroxyethyl-8- [3- (3-chlorophenothiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane

Zu 12 g 3-Hydroxyäthyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]-octan in 200 ecm wasserfreiem Toluol und 12 g feinpulverigem Natriumhydroxyd werden 23,6. g 3-Chlor- 10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt, durch Filtrieren von anorganischen Salzen befreit und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen alkalisch gemacht. Das Phenothiazinderivat wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat entwässert, mit Holzkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff zur Bildung des Dihydrochloride behandelt, Schmelzpunkt 205 bis 208⁰C.To 12 g of 3-hydroxyethyl-3,8-diazabicyclo [3.2, l] octane in 200 ecm of anhydrous toluene and 12 g of finely powdered sodium hydroxide are 23.6. g of 3-chloro-10- (3-chloropropyl) phenothiazine were added dropwise with stirring. The mixture is heated under reflux for 15 hours, cooled, freed from inorganic salts by filtration and extracted with dilute hydrochloric acid. The hydrochloric acid layer is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling. The phenothiazine derivative is extracted with diethyl ether. The combined extracts are dehydrated over sodium sulfate, treated with charcoal and evaporated to dryness. The residue is treated with hydrogen chloride to form the dihydrochloride, melting point 205 to 208 ^° C.

Beispiel 2Example 2

3-Methyl-8-[3-(3-chlorphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo [3,2,1] octan3-methyl-8- [3- (3-chlorophenothiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane

Zu 35 g feinpulverigem Natriumhydroxyd und 40 g S-Methyl^S-diazabicycloP^lJoctan in 400 ecm wasserfreiem Toluol werden 88 g 3-Chlor-10-(3-chlorpropyl)-phenothiäzin tropfenweise unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Waschen mit Wasser wird <fie organische Lösung mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Wasserextrakte, die mit Natronlauge unter Kühlung alkalisch /gemacht wurden, werden mit Diäthyläther extrahiert, mit Holzkohle behandelt, über Natriumsulfat entwässert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird dann mit Chlorwasserstoff behandelt und ergibt das Dihydrochlorid; Schmelzpunkt 232 bis 234° C.To 35 g of finely powdered sodium hydroxide and 40 g of S-methyl ^ S-diazabicycloP ^ l-octane in 400 ecm anhydrous toluene gives 88 g of 3-chloro-10- (3-chloropropyl) phenothiazine added dropwise with stirring and the mixture is refluxed for 5 hours. After cooling and washing with water <fie organic solution with 10% Hydrochloric acid extracted. The acidic water extracts made alkaline / made with caustic soda with cooling were extracted with diethyl ether, treated with charcoal, dehydrated over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude product is then treated with hydrogen chloride and gives this Dihydrochloride; Melting point 232 to 234 ° C.

^; ' - ■ '.'. B eis pie 1 3 ' . ^; '- ■'. '. Ice pie 1 3 '.

3-Methyl-8^[3K3-methoxyphenothiazina)-propyi]-3-methyl-8 ^ [3K3-methoxyphenothiazina) -propyi] -

, '..'..Λ■■}..,. 3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan, '..' .. Λ ■■} ..,. 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane

Zu 32 g 3-Methyl-diazabicyclo[3,2,l]octan und 32 g Natriumhydroxyd in 25 ecm wasserfreiem Toluol werden 70 g 3-Methoxy-10-(3-chlorprepyl)-phenothiazin tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, die anorganischen Salze werden abfiltriert, und die organische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Auflösung wird mit Holzkohle behandelt, über' Natriumsulfat entwässert und zur TrockneTo 32 g of 3-methyl-diazabicyclo [3.2.1] octane and 32 g Sodium hydroxide in 25 ecm of anhydrous toluene is 70 g of 3-methoxy-10- (3-chloroprepyl) -phenothiazine added dropwise. The mixture is refluxed with stirring for 8 hours, then cooled, the inorganic salts are filtered off, and the organic solution is diluted with Hydrochloric acid extracted. The extracts are made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The dissolution is treated with charcoal, dehydrated over sodium sulphate and to dryness

ίο eingedampft, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88° C erhalten wird.ίο evaporated, leaving a product with a melting point from 86 to 88 ° C.

Beispiel 4Example 4

3-Hydroxyäthyl-8-[3-(3-trifluormethylphenothiazino)-propyl]-3,8-diazabicyclo [3,2,1 ] octan3-hydroxyethyl-8- [3- (3-trifluoromethylphenothiazino) propyl] -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane

Zu 20 g 3-Hydroxyäthyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octari und 20 g Natriumhydroxyd in 250 ecm wasserfreiem Toluol werden 52 g 3-Trifluormethyl-lO-(3-chlorpropyl)-phenothiazin in 250 ecm wasserfreiem Toluol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt: Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dann wird die Lösung mit Diäthyläther extrahiert und zur Trockne eingedampft: Die Ausbeute beträgt 31g. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 222 bis 224° C.To 20 g of 3-hydroxyethyl-3,8-diazabicyclo [3.2, l] octari and 20 g of sodium hydroxide in 250 ecm of anhydrous toluene are 52 g of 3-trifluoromethyl-10- (3-chloropropyl) phenothiazine added in 250 ecm anhydrous toluene. The mixture is stirring Heated under reflux for 15 hours: After the Filtering off the inorganic salts, the solution is extracted with dilute hydrochloric acid, and the extracts are made alkaline with caustic soda. Then the solution is extracted with diethyl ether and used for Evaporated to dryness: The yield is 31g. The dihydrochloride melts at 222 to 224 ° C.

Beispiel 5Example 5

3-Hydroxyäthyl·8-(3-phenothiazinopropyl)-3,8-diazabicyclö[3,2,i]octan 3-hydroxyethyl · 8- (3-phenothiazinopropyl) -3,8-diazabicyclo [3.2, i] octane

Diese Verbindung wird genau nach dem im vorstehenden Beispiel erläuterten. Verfahren unter Verwendung des gleichen Diazabicyclooctanderivats und 10-(3-Chlorpropyl)-phenothiazin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Ausbeute beträgt 68%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 235 bis 238° C.This connection is exactly as explained in the previous example. Method using of the same diazabicyclooctane derivative and 10- (3-chloropropyl) phenothiazine as starting materials manufactured. The yield is 68%. The dihydrochloride melts at 235 to 238 ° C.

Beispie, 16Example, 16

3-Methyl-8-[3-(3-trifluormethylphenothiazino)-3-methyl-8- [3- (3-trifluoromethylphenothiazino) -

Zu 3,9 g Natriumamid in 500 ecm wasserfreiem Toluol werden 26,7 g 3-Trifluormethylphenothiazin zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, und 18,7 g 3-Methyl-8-(3-chlorpropylJ-3,8-diazabicyclo[3,2,1]octan in 150 ecm wasserfreiem Toluol werden zugesetzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 6 Stunden lang fortgesetzt, dann wird die Mischung gekühlt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden, über Natriumsulfat entwässert, mit Holzkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird dann mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, wobei das Dihydrochlorid erhalten, wird._; Schmelzpunkt 240 bis 243°C.26.7 g of 3-trifluoromethylphenothiazine are added to 3.9 g of sodium amide in 500 ecm of anhydrous toluene. The mixture is stirred and refluxed for 3 hours and 18.7 g of 3-methyl-8- (3-chloropropylJ-3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane in 150 ml of anhydrous toluene are added reflux is continued for 6 hours, then the mixture is cooled, washed with water and extracted with dilute hydrochloric acid, the aqueous acidic layer is made alkaline and extracted with diethyl ether, the combined extracts, dehydrated over sodium sulfate, treated with charcoal and allowed to dryness The crude residue is then treated with a saturated solution of hydrogen chloride in diethyl ether to give the dihydrochloride _, melting point 240 to 243 ° C.

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Phenothiazine der allgemeinen Formel I1. Phenothiazines of the general formula I. CH₂CH₂CH₂N j N-R₁ CH ₂ CH ₂ CH ₂ N j NR ₁ Bedeutung haben, in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhy-Have meaning, in the presence of an approximately equivalent amount of an alkali metal droxyds in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel 5 bis 15 Stunden unter Rückf^ß erwärmt oderdroxyds in an inert anhydrous organic solvent for 5 to 15 hours Reflux heated or b) etwa äqtiimolare Mengen eines Phenothiazins der allgemeinen Formel IVb) about equi-molar amounts of a phenothiazine of the general formula IV