DE1593973A1 - Bisher unbekannte Polypeptide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Bisher unbekannte Polypeptide sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Pöfentenwäife
. Dr.W..Sehalk,DipUng.P.WMli
Dipi.-Jng. G. Donnenberg
. Dr.V.So.äted-Kosvarzk
ndosAG. Dr· p· Weinhold, Dr. D. Gudet .
Basel Jf^sMM2 Gr. Eschenheimer Sfe·. M Case
Bisher unbekannte Polypeptide sowie Verfahren
■zu deren Herstellung
Di© vorliegende Erfindung betrifft die neuen Trioosapeptide
der allgemeinen Formel D-Saryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl·
X=L=IxIs t id Jl «L-phenylalanyl-L-arg iny 1 «>L·=» tryptophanyl -glyoyl -
■L-arginyl-'L-prolyl-L-valyl=L-iysyl=L-valyl=Y, worin X den
oder L^Glufc&Biinyir.esfc und Y den L^TjTöSin- oder
h®äevit<&ns ite© therapeutisch wirksamen
und, 8©hwersn@t&13,teompl@x@ sowie ein
li® sclrenonpir-ftieotrop© Wi^ksauifcsito Di© imt
di<s" ®,ilg@ffs©in® Formel falisiiden frioösapepfeide können" I
Söhreibweis© wie folgt bezeichnet werden?
■D-Ser -KFIe -Tricosapeptid, D=Ser.-Nl.e -Tricosapeptidamidp
09S34/198Q
BAD
1 h. ς 14 p;
D-Ser -Nie -GIn -Tricosapeptid und D-Ser -Nie -Gin -Tricosapeptidamid.
Es war bereits bekannt, dass man Tricosapeptide der Sequenz
L-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin
(oder -tyrosinamid) mit corticotroper Wirkung, im Nachstehenden mit Trioosapeptld
und Tricosapeptldamid bezeichnet, synthetisieren
kann.
Die beiden Tricosapeptide besitzen gegenüber dem natürlichen
ACTH den Vorteil* dass sie kein© antigenen Eigenschaften aufweisen»
Gleich dem natürlichen ACTH weisen sie jedoch den Nachteil auf«, dass der L°Seri3iir@sfe gegenüber dem Abbau von
Aminopeptidase sehr empfindlich und der L-Methioninrest
in Stellung 4 gegen Oxydation nieiit beständig ist»
Is wurde aus diesem· Grunde versuelits den endständigen L-
d©r beiden T2aioosapeptide durch einen Rest zu erder
gegenüber ä©r abb&ueaden ^iÄung dei-;. Aminopeptidas@a
stabil ist·« UsfetMies wurde versucht^ d.®a-L-Methiönin-E3SSt
la Stellung 4 dureh einen L°Morleuoinr@st zu ersetzen.
sächlich gelang es^ durch den Ersatz des endständigen
L-Serinrestes mit einem D-Serinrest und durch den gleich- .
zeitigen Ersatz des L~Methioninrestes in Stellung 4 durch
©inen L-Norleuclnrest. beim Tricosapeptid und Trioosapeptid-
0 09834/198 9- bad original
amid, die gegenüber der abbauenden Wirkung der Aminopeptidasen
stabilen und gegenüber Oxydation unempfindlichen Ver-
1 & ' 1 Ii
bindungen D-Ser -Nie'-Tricosapeptid und D-8er -Nie -Tricosa-?
peptidaraid zu erhalten» Weiterhin wurde überraschenderweise
festgestellt, dass bei dan so erhaltenen Verbindungen D-Ser HIe«Trieosapeptidund
D-Ser -Nie -Tricosapeptidamid durch den Ersatz des Glutarainsäurerestes in Stellung 5 durch einen
Crlutaminrest und durefo den Ersatz des Tyrosinrestes in Stellung
25 durch einen Tyrosinamidrest, die ebenfalls gegenüber
1 4 5 Aminopeptidasen Unempfindlichen Verbindungen D-Ser -Nie -GIn -
1 k β
Tricosapeptid und D-Ser -Nie -Gln^-Tricosapeptidamid erhalten
werden können, . ·
Da aber bekanntlich 'D-Arainosäurereste- in den natürlichen,
biologisch, aktiven Peptidhormonen nicht vorhanden sind,
es somit überraseheijd und nicht .vorauszusehen, dass
den Ersatz eines natürlichen- Aminosäurerestes durch
seinen in der Natur nicht vorkommenden Antipoden Verbindungen erhalten werden^ al© nicht nur qualitativ dieselben
biologischen und-therapeutischen Eigenschaften wie'das
natürliche ACTH &ufw©is©n„ sondern auoh noch quantitativ
äem natürlichen ACTHa wie späte?.eingehend dargelegt wird,
überlegen sindo -
!Die' neuen Tricosapepfeiö© der allgemeinen Formel können
nach-"für -die-Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein
bekannten Methoden hergestellt werden, wobei die Amino-
BAD
009834/1880
säuren in der, in der obigen Formel festgelegten Reihenfolge
einzeln oder nach.vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten
miteinander verknüpft werden»
Erfindungsgemäss können die.neuen iTricosapeptide der allgemeinen
Formel beispielsweise hergestellt werden, indem man L-Valyl-f-N-H-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin (oder tert.-butylester),
worin R eine Garbo-tert.-butoxy- oder eine
Carbo-tert.-arayloxy-i eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-,
eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe
bedeutet, mit dem.N-Carbobenzoxy-L-valylglyeylf-N-R-L-lysyl-'C
-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin,
worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Garbobenzöxy-k-valyl-glycyl-c -N-R-L-Iysyl-
£»N-R-L-lysyl-nitr©-L-arginyl~nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-ς
-N-E-L-lysyl~L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester
(oder amid), worin R obige Bedeutung hat, nach Abspal« 'tung der endständigen Carbobenzoxygruppe, und der Nitrogruppen
mit dem-N-Triphenylmethyl-L-glutaminylCoder 7-0-tert.-
nyl-L-arginyl-L-trypt^lianyl
worin R obige Bedeutung hat*
N-Triphenylra@tllyl=L·-glιstaJΏlr
myl) -Im
C-N-R-L-lysyl-L-prolin,
siert, das erhaltene
y-O-fe©^.-butyl-L-gluta-
- C -N-R=L-3.y3yl
prolyl-L-valyl
0.9834/ 1it©
BAD
5 » 100-2304
-butyXester{oder-amid),
worin B obige Bedeutung hats nach Abspaltung der N-Triphesiylmethyi-Gruppe
mit dem N-R1-D-SeryX-Lr-fcyrosyi-L-seryX-Ii-norXeuoyXazIeU
worin H' eine Triphenylmethyl-^ eine Carbotert.-butoxy-
oder eine Garbo-tertt-amylöxy-, eine Carboben-2oxy->eine
Tr.ifluoracetyX-,. eine Aeetyl», eine ChXoraoetyX-
©der ©ine ForrayXgruppe bedeutet» kondensiert und die gesamten
S Qhut ζ gruppen der erhaltenen neuens gssohütstsn- Tri-
gXutaminyX(oder 7=0-t€zifee »butyl-Xi-gXutamyX)--Xra-triphenyX
gXycyX- ε.-N-R-L-XysyX-L-pyqXyX-L-vaXyX-gXyoyX- £-N-R-L" :
Xysyl« C-N-R-L-X-ysyX^L-arginyX-L-argi^X-L-prQXyX-L-vaXyX-
£°H^R-L-XysyX-L-vaXyX-=L-tyrosin-fc©rt.-butyX@st9ri (oder
aff in ©iner oder
© Ausgangsprodukt© zur H©rst©XXung der neuen Trio.osap©p-
der allgemeinen Form©! können, sofern sie bisher noch
?si©hfe bekannt waren^ naoh den für di© Peptidehemi© beltamiten-Methoden
erhalten werden^ wobei dl© Aminosäuren einzeln
oder.nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander
verknüpft werden,
Di® neuen Trioosapeptlde der allgemeinen Formel lassen sieh
auoh in Form ihrer Salze gev/innon b-/,M» ~ verwenden= Al;i Sa'U'.a
BAD ORIGINAL
- 6 - 100-2504
kommen solche mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,
Zitronensäure g Benssoe säure,- Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy-
oder 2-Acetoxy-benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsaure,
Aethansulfons&ure, Hydroxyäthansulfonsäure., Benzol- oder
Toluolsulfonsäure, Naphathalinsulfonsäure^ Sulfanilsäure sowie
polymere Säuren wie Gerbsäure^. Alginsäure, Poly.galacturonsäure,
Polyphloretinphosphat oder Carboxymethylcellulose und Salze mit anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäure,,
z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,"Salpetersäure,
Thiocyansäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in Frage.
Als Schwermetallkomplex kommt SeB0 derjenige des Zinks
in Frage. .
Die neuen Tricosapeptide der allgemeinen Formel, ihre Salze
und Schwermefeallkomplexe können beispielsweise für die Behand-.lung
der folgenden Erkrankungen verwendet werden;
Akuter und chronischer Gelenkrheumatismus, ' .
Colitis ulcerosa, · ·· . · '
Nephrose, Ί
,Kollagenosen, wie z-.3. Lupus erythematodes, ■ Sklerodermie usw»,·
Allergische.Erkrankungen der verschiedenen'Organsysteme/
v/ie Asthma bronchialo, Ekzem3 Urticaria^ Dermatitis ex-
iatiVa, anaphz/lakwisGhar Schock usw» ^ ■
„ 7 - 100-2504
Tumoren, wie z.B. Leukämien, Lymphos arc omen, Reticulosarcomen
usw* zur Verhinderung der Nebennierenrindenatrophie bei der
Therapie mit\-Corticosteroide]!/
Insuffizienzerscheinungen der Hypophyse» Ein wesentlicher Vorteil gegenüber natürlichem, aus tierischem Material extrahierten Hormon liegt darin, dass den synthetischen neuen Tricosapeptiden der allgemeinen Formel antigene Eigenschaften fehlen. Sie können somit bei den obenerwähnten Erkrankungen auch dann unbedenklich verwendet werden, wenn beim Patienten im Verlauf einer früheren Behandlung mit natürlichem ACTH allergische Erscheinungen auftraten.
Insuffizienzerscheinungen der Hypophyse» Ein wesentlicher Vorteil gegenüber natürlichem, aus tierischem Material extrahierten Hormon liegt darin, dass den synthetischen neuen Tricosapeptiden der allgemeinen Formel antigene Eigenschaften fehlen. Sie können somit bei den obenerwähnten Erkrankungen auch dann unbedenklich verwendet werden, wenn beim Patienten im Verlauf einer früheren Behandlung mit natürlichem ACTH allergische Erscheinungen auftraten.
In den für die Standardisierung üblichen und anerkannten
Tests besitzen di© erfindungsgemässen Trieosapeptide im
Vergleich sum natürlichen CortiGotropin folgende biologische
Wirksamkeit! » ■' ■
510 *' 105 Corticotropin XE pro mg D-Ser -Nie'-Trieosapeptid ..
5S5 ΐ 95 Corticotropin IE pro mg D-Ser -Nie »Tricosapeptlä-
- ■' . : amid
505 ~ . 90 Corticotropin IE pro mg D-Ser^-Nie -Olri^-Tricosa-,
. peptid
530 - 100 Corticotropin IE pr© mg D=Seri»Nl@ -Oln^-Trioosa-
So dienten ?ur Testung der- verfahrensgem'äss hergestellten
Triöosapeptid" der3 allgemeinen Formel der J. Internationale
Standard für Cortiootropin^ weloher in Form des "international
Standard of Corticotropin" sur Verfügung steht und öle Einstellung
von ACTH-Präparaten auf Internationale Elolieiten
009834/1960
BAD ORIGINAL
ermöglicht.
Es hat sich herausgestellt, dass die neuen Tricosapeptide nach.intravenöser Verabreichung eine längere Wirkungsdauer
besitzen als die bisher bekannten natürlichen und synthetischen ACTH-Präparate, was einen bedeutenden technischen
Portschritt darstellt. Die Dosierung der verfahrensgemäss
hergestellten Tricosapeptide variiert ungefähr zwischen
40 und 60 IE pro Tag, in besonderen Fällen zwischen 10 und
100 IE pro Tag.
Die unerwartete, bei der Standardisierung festgestellte hohe Wirksamkeit der neuen Tricosapeptidei hat sich bei
der therapeutischen Anwendung voll bestätigt, so dass die neuen Tricosapeptide auf Gewichtsbasis stärker wirken als
alle, bis jetzt bekannten natürlichen und synthetischen ACTH-Präparate. , . .
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- Q - 100-2504
5593973
Die neuen Tricosapeptide der allgemeinen Formel können
■ als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate,
Verwendung finden.'Diese enthalten die genannten Verbindungen "in Mischung mit einem für die parenterale Applikation geeig- ·
neten organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, wie z.B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat', Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalko-'
hole, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeuti-.
sehen Präparate können z.B. in flüssiger Form als Lösungen,
•Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind
'sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere, therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können wie natürliches ACTH auch in Form eines Depotpräparates verabreicht werden.
Die neuen Trieosapeptide der allgemeinen Formel und ihre ■ ■
Salze können auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von
' pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden.
-Beim Aufbau der neuen Tricosapeptide der allg. Formel haben
'sich für die Blockierung der Aminogruppe des Serinrestes die
■ Triphenylmethyl-, die Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxy-Gruppe
bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen wie die Carbobenzoxy-, die Trifluoracetyl-, die
Acetyl-, die Chloracetyl-, die Formylgruppe .verwendet werden.
BM>0RIGINAL 009834/1880
-10- - 5593973 10°-23°4
Pur die Blockierung der C-Aminogruppe des Lysinrestes haben
sich die Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxy- ·
Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbobenzoxy-, die Toluolsulfonyl-, die
Phthalyl-, die Formyi- und die Trifluöracetyl-Gruppe verwendet werden. ·
Für. die Blockierung der 7-Carboxyl-Gruppe des Glutaminsäurerestes
hat sich die tert.-Butyloxy-Gruppe bewährt, doch
können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Methoxy-, .
die Aethoxy-, die tert.-Amyloxy-, die Amid- oder die Benzyloxygruppe
verwendet werden..
Für die Blockierung der Imidazolgruppe des Histidinrestes hat sich die Triphenylmethylgruppe bewährt,· doch können
auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die'Carbo-tert.-butoxy-,
die Carbo-tert*.-amyloxy-, die Carbobenzoxy- oder die Benzylgruppe verwendet werden.
Für die Blockierung der Guanidogruppe der Argininreste wurde die Nitrogruppe verwendet, doch können auch andere geeignete
Schutzgruppen, wie die Tosylgruppe, die p-Nitrocarboben-
zoxygruppe oder die 2-(Isopropyloxycarbonyl)-5,4,5,6-tetraohlorobenzoylgruppe
verwendet werden. Man kann auch den Sohutzeffekt der Protonisierung der Guanidogruppe bei der
Synthese verwenden. . «
BAD
009834/1980
Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
CBO = Carbobenzoxy
TrIt = Trityl = TriphenylmettQrl
CTB = Carbo-tert.-butyloxy
NOp = nitro ' .
OCP = 2,4,5-Trichlorphenoxy
OTB ' » tert.-Butyloxy '
OMe = Methoxy
OEt = Aethoxy ,
Arg = · L-arginyl
GIu = L-glutamyl
GIn . ' =s * L-glutaminyl
GIy = glycyl
Kis = L-histidyl
Lys - L-lysyl
Nie = L-norleucyl
Phe ' «■ L-phenylalanyl
Pro ' . β L-prolyl
Ser = L-seryl * ·
D-Ser = p-seryl
Try β L-tryptophanyl
Tyr = L-tyrosyl
VaI = L-valyl
Im = Imidazolyl .
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens
erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Welse ein-
ORJGHNAL IMSPSCTED 0 0 9834/1960
- 12 - 100-2504
schränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden
.
000834/1980
A« Herstellung von H~
09
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009834/1960
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- 15 - 100-2304
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Val-(CT3)Lys-Val-Tyr-NH2). .
Han löst SS g'CSO«(2i00)Arg-UTOi,)Arg-?ro-OMs in einem
Dioxan-V/asser Gemisch und versetzt'mit 220 ecm 2-n Natronlauge.
Nach 2 S.td. wird mit 1 X Wasser verdünnt und wiederholt mit S.ssigsster.
ausgewaschen. Anschliessend säuert man die wässerige Lösung mit 4-n Salzsäure an, löst das ausgefallene Produkt in eine» Gemisch
von Methanol-Aceton 1;1 auf und fällt durch Zugabe von Aethyläther.
Kan erhält 70 g C30-(l?02)Arg-(ürQ2)Arg-irQ-0K von Smp. 108° (mit
Zersetzung), [ajvj » -19° in Dirnethylforaaniia. Kan löst das oben-•
erhaltene Tripeptid in 400 al einer 325e-igön Lösung von Sroiwasser-
stoff in Eisessig, lässt 1 Std, "bei 20u stehen, konzentriert auf
200 ml, fällt ait Aethyläther aus, filtriert, wäscht mit Äöthylacetat
und trocknet. Man erhält 72 g H-(N02)Arg-(K02)Arg-Pro-CK · 3 HBr vom
Sap. 84° (mit Zersetzung), [ßjjj1 « -19° in 95#-iger Essigsäure. Xn
einer Lösung von 72 g K-(K02)Arg-C\T02)Arg-?ro-OH»Kydro*oroiaid in 600 al
Dimethylformamid und $6 al Eriäthylamin wurde "bei 0° C 84 g CBO-VaI-GIy-(CCB)LyS-^CSB)LyS-S'-(aus
85 g des entsprechenden Hydrazide her gestellt) eingetragen. Anlässt die Lösung 16 Stunden stehen und ^
dampft dasLös-kingsmittel ein,. Der Rückstand wird in einem Geraisch
von n-3utanol-^s8igester 2:8 gelöst und wiederholt mit verdünnter
Schwefelsäure nachgewaschen, ^n konzentriert die Lösung im Vakuum
ein und fällt mit Aethe* a\|s. Kan.;erhält^90 g CBC-VaI-GIy-(CTB)Lys-
(CfE)£ys-(:^C)Äig~(iC05)Arg-i2roMDH vom Smp. 151° (mit Zersetzung).
>;H Höaö OWiQiNAL OD983A/ 196Ö
- 16 - 100-2504
1[a]D = -58° in Methanol. '
Man löst 5β g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)LyS-(NO2)ArS-(NOg)
Arg-Pro-OH in 900 ml Dimethylformamid und 900 ml Tetrahydrofuran.
Nach Zugabe von 6,2 ml Triäthylamin wird die Lösung auf -1O0C abgekühlt und bei dieser· Temperatur mit 4,2 ml
Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 Minuten wur-...den
JO g H-VaI-(CTB)Lys-Val-Tyr-NHg in ΙβΟ ml Dimethylformamid
zugegeben und über 16 Stunden bei 20° weitergerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Man löst das Peptid in hcissem
Aethanol und fällt mit Essigester aus. Nach Abnutschen und
Trocknen erhält man 70 g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)LyS-(NOg)
Arg-(NOg)Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-NHg vom Smp. 199°
(mit Zers.), [α] = -22° in Dimethylformamid.
Man löst 70 g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTBjLys-CNÖgjÄrg-(NOg)
Arg-Pro-Val- (CTBjLys-Val-Tyr-NHg itt 1-/5 L 80= #-iger Essigsäure,
versetzt mit-Palladium-Kataiysator, hydriert bis zur
Beendigung der Wasserstoffaüfniinme und filtriert vom Kata- ■;.
lysator ab. Nach Einengen löst man den Rückstand· in 500 ml
Methanol auf, kühlt auf -5°, versetzt mit 4,1 g .p*-Toluo-lsulfon>
säure und fällt ahschliessend mitAether. Man erhält.64 S
H-Val-Qly-(CTBjLys-CCTgjLys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-NHg
als Trit-toluplsulfonat vom Srap. 195° (mit Zers.),
β « -38° in. Dimethylformamid.
009834/1980 bad
- 17 - 100-2504
Beispiel 2r 0-tert.-Butyl-L-glutamyl-Im-trityl-L-hlstidyl-L- ·
pfcewlal any 1-L- arginyl-L-tryptophanyl -gly cyl-N- ! carbo-1 ert. -"bufeoxy-L-ly syl-L-pr olyl -L~välyl- gly cyl ·
N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-arKinyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-N-carbo-tert.-butΌxy"L-lysyl-L-val·yl-L-tyrosinamid
(H-(OTB)&lu-(TritjHis-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-PrO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-
(CTBlLys-Val-Tyr-KHg) ·
Man löst 60 s. H-VaI-GIy-(CTB)LyS- (CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-VaI-(CTB)Lys-V^l-Tyr-NH«
· Tos-OH in 300 mL Pyridin und 500 ml
Acetonitril auf, Anschliessend gibt man 57 g Trit-(OTB)GIu-(TiiitlHis-Phe-Ärg-Try-Gly-CCTBjLys-Pro-OH
zu und, wenn alles in Lösung ist,, kühlt man auf 0° ab, versetzt mit 28,6 g Dicyclotiexylcarbodiimid.
Naon 2^~stündigem Schütteln bei 20ö
wird der Harnstoff abfiXtriert und die Lösung mit Aether gefällt ■« Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und
mit Eßsigester gefällte Man erhalt 90 g Trit-(ÖTB)σl·tl-
- Trit-toluol-
Smp, 164« mit Zersetzung* Ealjf * -55er in Methanol.
Mam Wb& M g
■ - - Essige
säure und lässt 2 Stunden bsi 20° atehen, Man gibt 50 ml Amber
BAD
- 18 - " 100-250^
lit IRA-410 in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum
und löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Aether
erhält man 4-0 g H-iOTBj&lu-iTri^His-Phe-Arg-Try-Gly-CCTBjLys-PrO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)LyS-ArS-ArS-PrO-VaI-(CTB)LyS-VaI-Tyr-NH2,
Zersetzung bei 157°,. [a]p = -44° in Methanol.
Beispiel 3; N-Trityl-L-Glutaminyl-Im«-trityl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arg:inyl-L-tryptophanyl-glycyl-KT-carbO"tert."
butoxy-L-lysyl-L-prolin (Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-OH)
Man löst 45 g H-His-Phe-OMe · 2 HBr und 26 ml Triäthylämin in
100 ml Dimethylformamid, rührt 10 Minuten-bei O0* filtriert,
gibt dem Pil trat 45 g CBO-GIn-OCP zu und lässt. l6 Stunden bei
20° stehen. Man dampft das Dimethylformamid, ab, löst den Rückstand
in Essigester, wäscht mit verdünntem Essigsäure-Wasser
und 1 N Natrlumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat,
dampft ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester. Man
erhält 3& g CBQ-Gln-His-Phe-OMe. Smp. 187°. Man löst das oben
erhaltene Trlpeptid in 300 ml Methanol und 33 ml HCl .2 N, hydriert
in Anwesenheit von 5 g Palladium-Kohle (10 £)*· filtriert,,
dampft ab, löst den Rückstand in 150 ml MethylenehloricE, kühlt
auf 0°, gibt 21 ml Triätnylamin und anschliessend 27 g Triphenyichiormethan
ζά, lässt l6 Stunde» bei 20* stehen, wäscht
mit verdünnter Essigsäure, Wasser und 1 H
sung, trocknet nnä äwaptt ab« Mam ISsfe des Rückstand!
ätfeei? mm fUlfe mit; P^trolEfciierv Maa erhält %9 g
- 19 - 100-2504
(Trit)His-Phe-OMe, das man in 100 ml Methanol löst. Man
gibt 5 ml Hydrazin zu, lässt 24 Stunden bei 20° stehen,
konzentriert auf 50 mi, gibt 500 ml Diäthyläther zu, wäscht
mit 0,1 N Kochsalzlösung, trocknet, konzentriert auf 50 ml
und fällt mit Petroläther. Man erhält 40 g TrIt-GIn-(TrIt)- ■
■ Pn
His-Phe-NHNH2. Smp. 85° mit Zersetzung, . [a]^ = -15° in
Dimethylformamid. ■ ■
Man löst 40 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe-NHNH2 in 100 ml Di-'
methylformamid und 100 ml Isopropanol, kühlt auf -10° und
gibt 40 ml 4 N Salzsäure und anschliessend, unter Rühren,
9 ml 5 N Natriumnitritlösung zu. Nach 5 Minuten fügt man
28 ml Triäthylamin und 1000 ml Eiswasser zu, nutscht ab,
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01^8^4/1980
- 20 - 100-2304
löst den Niederschlag in Essigester, wäscht mit einer-gesät-.tigten
Kochsalzlösung, trocknet, dampft bei 0° ab, löst den
,Rückstand in 100 ml Dimethylformamid, gibt 26 g H-Arg-Try-GIy-(GTB)Lys-Pro-OH,
3 AcOH und 4,5 ml Triethylamin zu, lässt-16
Stunden bei 0° stehen, gibt 1000 ml Essigester zu, wäscht mit 0,5 N Essigsäure, Wasser und 0,5 N Pyridin, dämpft ab/
löst den Rückstand in 100 ml Essigester und fallt mit Diethylether. Man erhält 55 g Titit^Oln-(Trit)His!»Phe-Arg-Try-aiy-(CTB)
Lys-Pro-OH, Smp. I850, [cc]* = -15° in Dimethylformamid.
■ . L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-N-carbo-tert.~
: '■-'·.'■· butoxy-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-p-lycyl-N-carbo-
• tert.-butoxy-L-lysyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-•
L-arginyl-L-arKinyl-L-prolyl-L-valyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid.
(H-GIn-(Trit) His-Phe-Arg-Try-Qly-(CTB)Lys-Pr0-VaI-GIy-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-NH2).
Man löst 60 g H-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro»Val-(CTBiLys-Val-Tyr-NHg
* 5 Tos-OH in JOO ml Pyridin und 300 ml
Acetonitril auf. Änschliessend gibt man 56 g Trit-Gln(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-OH
zu und wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf 0° ab, versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid.
Nach 24-stündigem Schütteln bei 20° wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Aether gefällt. Das Produkt
wird wiederholt in Methanol gelöst und mit Essigester ge-
BAD ORIGINAL
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fällt. "" · · ·
Man erhält 80 g TrIt-GIn-(TrIt)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-
*
■Tyr-NHp Trit-toluolsulfonat. Smp. l80° mit Zersetzung,
-48° in Methanol. . ·
Man löst 42 g TrIt-GIn-(TrIt)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-.NH2
ν 5 Tos-OH in 500 ml 80 ^iger Essigsäure und lässt 2
Stunden bei 30° stehen. Man gibt 50 ml Amberlit IRA-410 in
Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den
Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Aether erhält
man 3β g H-GIn-(TrItOHls-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-iCTBiLys-XCTBjLys-Arg-Arg-Pro-Val-iCTBjLys-Val-Tyr-NHg,
Zersetzung bei l60°v [a}£ = -44° in Methanol.
BAD ORIGINAL
«93973
Beispiel S; Carbo-tert.-Outoxv-D-Servl-L-tvrosvl-L-servl-L-'norleucin*
- . hydrazid.
Man löst 60 g D-Serinmethylester-hydrochlorid in 200 ml Dimethylformamid und 54 ml Triäthylamin, kühlt auf 0°" und filtriert das
■iäthylaminhydrοchlorid ab. Dimethylformamid wird bei Kochvakuum
eingedampft und der'Rückstand in 150 ml Pyridin aufgelöst. Kan :
• tropft 100 g tert-Butyloxyearbonylazid zu und lässt 2 Sage bei
20° stehen. ■·.-'./- .
Kan dampft das Lösungsmittel ab und nimmt das Produkt in Sssiges-cer
auf. Kach Waschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure und 3Caliusihyaro«
gencarbonat-Lösung trocknet man Über Natriumsulfat. Kach Abdampfen
des Sssigesters bleibt das CE3-D-Ser-0Xe als ein OeI zurück. Man
löst den Ester in 500 ml Kethanol auf und lässt mit 50 ml Kydrazinhydrat
2 Tage bei 20° stehen, ftach Verdampfen des Methanols kristallisiert
das Eydrazid. Aus heissem Bssigester umkristallisiert isoliert
man 53 g CT3-D-Ser-iiESE vom- Smp 1140^a]I3T- 3° in Dimethylformamid.
■Man" löst 5.4 g E-Ser-Nle-OKe · HCl und 63 g 030-Oiyr-OK in 8oO ml ·
"Acetonitril, kühlt auf 0°, gibt 23 ml Triethylamin zu, kühlt auf ' \
- 10° und gibt 41 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Das Gemisch wird'
während Io S.td. bei O0 "gerührt, dann abiiltriert. Der .äiieaerschlag
wird mit 1400 ml Pyridin gewaschen. Die vereinigten filtrate werden
abgedampft und der Rückstand aus Sssige st er kristallisiert. Kan er- ·
,o r„i2Ö
hält 101 g C30-2yr-Ser-Nle-CKe (Smp^ 140-142° [cc]^ » - 15^ in
Dimethylformamid). . ' · .,'■;.'
BAD
- 23 - 100-2504
Man löst 51 g von dem so erhaltenen Produkt in 2 L einer
1 N Lösung von HCl in Methanol und hydriert in'Anwesenheit von 10 g Palladium-Kohle. Nach ca. 2 Stunden beendigt
die Aufnahme des Hasserstoffs. Man filtriert, dampft ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von
Methanol-Aether C3sl). Man erhält 42 g H-Tyr-Ser-Nle-OMe ·
HCl. Smp. 227°, [ajj = -7° in Dimethylformamid.
Man löst bei -10° 10 g CTB-D-Serinhydrazid in 1^6 ml 1 N
Salzsäure, die 15 g Natriumchlorid enthält. Bei dieser Temperatur
werden l60 ml Essigester und anschliessend 3,8 g Natriumnitrit
in 3 Portionen zugegeben. Unter ständigem Rühren wird bei -10° noch 5 Minuten reagieren gelassen. Die
Essigesterphase wird abgetrennt, mit kalter 10#-iger Kaliumhydrogencarbonafclösung
gewaschen und Mit Natriumsulfat ' getrocknet. Die getrocknete Lösung wird mit einer Lösung,
bestehend aus 13 g H-Tyr-Ser-Nle-OMe-Hydrochlorid in βθ ml
Dimethylformamid und 6 ml Triethylamin, versetzt. Anschliessend
dampft .nan den Essigester im Vakuum ab und lässt 16
Stunden bei 20° stehen.
Das zurückgebliebene Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft
und der Rückstand in Essigester gelöst. Man wäscht mit verdünnter Phosphorsäure und Kaliumhydrogencarbonatlösung aus .
und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen des Lösungsmittels und Fällung mit Aether erhält man 15 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-OMe.
Snipl 135°, [a]^0"-'' -6* in Methanol. .
Man löst 11 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-OMe in 100 ml Methanol und
BAD
• versetzt mit 4,5 ml Hydrazinhydrat; Ueber Nacht lässt man bei 20°
stehen, worauf das Produkt auskristallisiert. Man filtriert und
'wäscht mit Methanol und Petroläther. Man -erhält 7,7 g CTB-D-Ser-
PO
. Tyr-Ser-Nle-hydrazid vom Smp. 210°, EcOq β +6,4°. in Dirnethyl-
·. formamid. .■'„-■"···
Beispiel 6; D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-Klutamyl-L-
·■"■··■' "' histidyl-L-phenylalanyl-L-arftinyl-L-tryptophanyl- .
; ,' .'. /:··ν . ■■"/'.' . glyoyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-
'·■'·■"· ·>: :; ' ' lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl- '
• " . L-valyl-L-tyrpsinamid (D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-
... · . Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-
Lys-Val-Tyr-NH2).. '■
Man löst .2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNHg in 12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf -10°, gibt 2 ml 6N Salzsäure
zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei -5*V gibt ^00 ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlösung hinzu und zentrifugiert.
Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-lL in 50 ml Dimethylformamid,
versetzt mit 10 g H-GIu(OTB)-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-'
Pro-VaI-(CTB)Lys-Val-Tyr-NH2 ' Acetat, lässt 12 Stunden bei 0°
stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-.NHNH2
hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 0° stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit
heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man' löst
das erhaltene Produkt in 100 ml 90 #-iger Trifluoressigsäure,
lässt 1 Stunde bei 20° unter Stickstoff stehen, dampft aby verar«
0 09834/1980
·25'
beitet mit" Essigester, filtriert und trocknet. Man löst das ■.·
erhaltene Produkt in 500 ml 0,2 N Essigsäure, behandelt die
Lösung mit Amberlit-IRA-410 in Acetatform, filtriert und Iy ο-philisiert.
Nach Trocknen über Natriumhydroxyd erhält man 7g H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-NH2
* Heptaacetat · Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen
.verhält. (Totalhydrolyse gibt die folgenden Aminosäurezusammen-Setzungen:'
Mikroanalyse: Ber.: C 51,5' H 7,5..."N. l6,4 0 24,8 '%■'■'■
Oef..i 0 51*1 H.7Λ Ν 1β,'2 0 24,9 %
20
Smp.·. 20>° mit Zers. [aL > -7I0 in IN Essigsäure.
Smp.·. 20>° mit Zers. [aL > -7I0 in IN Essigsäure.
Beispiel 7: D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl'-L-^lutaminyl-L-histidyl-LrPhenylalanyl·-L-arρ;iΓ.yl-L-tr.yptophanyl-■·-
' ' glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-^lycyl-L-lysyl-L-'·"..-'
' ' lysyl-L-arginyl-L-arKinyl-L-prolyl-L-valyl-L'-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid
(D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-yal-Tyr-NHg).
Man löst 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-NIe-NHNH2 in 12 ml Dimethylformamid,
gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf -10°, gibt 2 ml 6 N-Salzsäure
zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Min.
bei -5°, gibt ^00 ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlösung hinzu und
sentrifugiert. Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle- ·
009834/1880
- 26 - ' 100-2504
Ν, in 50 nil Dimethylformamid/ versetzt mit 10,5 g H-GIn-(Trifc)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)LyS-PrO-VaIr-GIy-(CTB)Lys-(CTBjLys-Arg-Arg-Prq-Val-(GTB)Lys-Val-Tyr-NHo
· Acetat,; lässst 12 Stunden bei 0° stehen, gibt noch eine weitere,
aus 2,0 g CTB-D-Ser.-Tyr-Ser-CLe-NHNEL hergestellte
Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 0° stehen,
dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man löst das
erhaltene Produkt in 100 ml 90 #-iger Trifluoressigsäure, lässt
1 Stunde bei 20° unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet. Man löst das erhaltene
Produkt in 500 ml 0,2 N Essigsäure, behandelt die Lösung
iriit Amberlit-IRA-410' in Acetatform, filtriert und lyo-■philisiert.
Nach Trocknen über Natriumhydroxyd erhält man 7 g H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-'Gln-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-riäHg
· Heptaacetat · Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese
homogen verhält. ' ' .
(Totalhydrolyse, gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung:
(Totalhydrolyse, gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung:
Mikroanalyse: Ber.·. -0 51.5 H 7.5 M 16.8 0 24,3Si
Gef.: C 51.1 B 7,6 M 16,60 24,5 $
Smp.: 204° mit Zers., [α}^ « -73° in 1 N Essigsäure.
BAD
Claims (1)
- Pat ent ansprüche;1. Verfahren zur Herstellung von neuen Trieosapeptiden der allgemeinen Formel- D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L-histidyl-L-phenylalanyr-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arglnyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-Y, worin X einen L-Glutamyl- oder L-Glutaminylrest und Y einen L-Tyrosin- oder L-Tyrosinamidrest bedeuten, ihrer Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexei, dadurch gekennzeichnet, dass man Peptide der obigen Formel nach aus der Peptidchemie an sich bekannten Methoden darstellt und anschliessend gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren· oder Polysäuren oder Schwermetallkomplexe überführt.2. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lybyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch' gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino- und Carboxylgruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptide mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-i *'» > UnteHoqen (Ärt-i§1 Λ»· jV±U^- 3 ^ rUfenmgsg«. v.4.9.1967).bad ofiiQiNAL 0 0983471960- 28 - 100-2504valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L~tyrosin oder ein Derivat dieses Nonadecapeptids mit aktivierter α-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der Kondensation die geschützten Amino- und Carboxylgruppen in Freiheit setist und wenn erwünscht, das erhaltene Tricosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt.]5. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutarainyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino·; und Carboxylgruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptids mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin oder ein Derivat dieses NonadecapeptidsBAD ORIGINAL0 0 98 3 4/1960mit aktivierter cc-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der .Kondensation die geschützten Amino- und Carboxylgruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tetracosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt. ■ ·4. ' Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-' glutamyl-L-histidyi-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prölyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, • seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässlgerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino- und Carboxylgruppen das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptide mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L- · valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid oder ein Derivat dieses Nonadecapeptids mit aktivierter a-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der Kondensation die geschützten Amino- und.· Carboxylgruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tricosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwerrr.etallkomplexe überführt.5. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutafninyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-0 09834/1960 BAd opjoinal- 30 - 100-2304glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-argi-•nyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Aminogruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-Lrnor'leucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptide mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutaniinyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-■■arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl- · L-valyl-L-tyrosinamid oder ein Derivat dieses Nonadecapeptids mit aktivierter a-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der Kondensation die geschützten Aminogruppen in Freiheitsetzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tricosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt. ·6. Verfahren zur Herstellung des bisher.unbekannten Tricosapeptides der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-gluta- ■ myl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lyfiyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-argl- hyl-L-prolylrL-valyl-L-lyayl-L-valyl-L-tyrosinj seiner thera- ' peutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwerrr.etallkomplexe, dadurch gekennzeichnet·, dass man L-Valyl-£-N-R-L-lysyl~ L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R eine Garbo-1ert.-butoxy- eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-Iysyl-<£-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obigeBedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-C-N-R-L-lysyi-nitro-L-arginylnitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butyle'ster, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe mit dem N-Triphenyifiiethyl-^-O-tert.butyl-B-glutamyl-Iin-triphenylinethyl- L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £ -worin R obige Bedeutung hat, N-R-L-lysyl-L-prolin/kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-7-O-tert.butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £- N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £-N-R-L-lysyl- £-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-välyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-tert.-butylester, worin R obige Bedeutung hat; nach Abspaltung der a-N-Triphenylmethyl-Gruppe mit dem N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R' eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.r-butoxy- oder eine Carbotert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-, ein-j Chloracetyl-, eine Pormylgruppe bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen neuen, geschützten Tricosapeptids N-R1 -D-Seryl-L-tyrosyl-L-serylr L-nor leucy 1-7-O-t'ert. -butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £ -N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-£-N-R-L-iysyl-ζ-N-R-Li lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- c-N-R-L-lysyl-L-BAD GfrGlNAL009834/1960yalyl-L-tyrosin-t'ert.butylester, worin R und R1 obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet . und das so erhaltene Tricosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetällkomplexe überführt.7?.. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleu-■■cyl-Lrglutarainyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl»»L-tyrosin« seiner therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valyl-ζ-N-R-L-Iysyl-L-valyl-L~tyrosin-tert.-butylester, worin R eine • Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carboben-zoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Pormyl- oder eine TrI-fluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valylglycyl- £-N-R-L-lysyl- 6-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl- £ -Ii-R-L-Iysyl- S -N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe mit· dem N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl- £ -N-R-L-lysyl-L-prolln, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene009834/1960- 33 - 100-2304N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histi-• dyi-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- E-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £ -N-R-L-Iysyl- 6"-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der oc-N-Triphenylmethylgruppe mit dem N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R' . eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Triflüoracetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-,- eine Formylgruppe bedeutet, •kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen nsuen, 'geschützten Tricosapeptids N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-lm-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-giycyl- ^-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-S-N-R-L-Iysyl-Z-N-R-L-Iysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valylf^N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R und R1 obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet und das so erhaltene Tricosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe überführt. *8. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-argi- nyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L~valyl-L-tyrosinamid,009834/1980 BAD- 100-2J04seiner therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwer-"metallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valyl-C N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyroslnamid, worin R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-arnyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valylglycyl- £-N-R-L-lysyl- S-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl- £"-N-R-L-lysyl-1 -N-R-L-Iysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L~tyrosinamid, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der entständigen Carbobenzoxy- und der Nitrogruppe mit dem N-Triphenylmethyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £> -N-R-L-lysyl- c.-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-Iysyl-L-valyl-L-tyrosinamld,worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-N-Triphenylraethyl-Gruppe mit dem N-R1-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R1 eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-, eineBAD 009834/1960Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Formylgruppe bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen neuen, geschützten Tricosapeptids N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethy1-L-histidyl-L-pheriylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-5-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-E-N-R-L-Iysyl-£ N-R-L-Iy syl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-^"-N-R-L-lysyl-L~välyl-L-tyros±namid, worin R und RT obige Bedeutung haben, in .einer oder in mehreren Stufen abspaltet und dasso erhaltene Tricosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe überführt.9. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl- -L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, seiner therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valylf-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, v/orin R eineeine Carbobenzoxy-, Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-yeine Toluol-sulfonyl-, .eine Phthalyl-, eine Pormyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl- -K-R-L-lysyl- f-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-00983A/1960- 36 - 100-2304L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobehzoxy-L-valyl-glycyl- S-N-R-L-lysyl- £-N-Rr L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-£ N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe mit dem N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £-N-R-L-worin R obige Bedeutung hat,
lysyl-L-pr-olin/kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £-N-R~L-lysyl-L-prolyl-L-valyl~ glycyl- ί-N-R-L-Iysy1- ί-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valylf-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R 'obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-N-Triphenylmethyl-Gruppe mit dem N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R': eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluor- :acetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Pormylgruppe bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen, neuen, geschützten Tricosapeptids N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histi- dyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-ί -N-R-L-■lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-Z-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R und R1 obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet und das so erhaltene Trioosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutischBAD0-09834/1980 B- „ 100-2504•wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe überführt..10- Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanylf-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-' L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, dadurch gekennzeichnet, dass man aus'N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-£-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-^-N-R-L-lysyl-L·- arginyl-L~arginyl-L~prolyl-L~valyl-£-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R und. R1 in der'Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.11. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-no.rleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanylrL-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl- _ L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valylglycyl-C-N-R-L-lysyl-ii-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl- L-valyl-L-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.butylester, .worin R und R1 in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppenverwendete Schutzgruppen bedeuten, die Sohutzgruppen in eineroder in mehreren Stufen abspaltet. B*D009834/1910. .12. : Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyi-L-valyl-L-tyrosinamid, dadurch: gekennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-O-tert.-butyl-L-glutarnyl-Im-triphenylmethyl-L-·· histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-^-N-n-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-^-N-R-L-lysyl-L-. arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-^-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyro-'? sinamid, worin R und Rr in der Peptidchemie zum. Schutzvon Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids 'der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinaniid, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R1-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-f.-N-R-L-lysyl-L-arcinyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-^-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-fcyrosinamid, 'worin R und R1 in derPeptidcheraie zum Schutz vonAminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.Ϊ4," Verfahren nach Patentansprüchen 10, Ii, 12 und 13, dadurchgekennzeichnet, dass R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-009834/1960. w w β w BAD OfiiQINALtert.-amylcxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Forrnyl- und eine Trifluoracetyl-Gruppe und R' eine ■ Triphenylmethyl-, eine Carbo-fcert.-butoxy-, eine Carbo-tert,-. amyloxy-, eine Carbobenzoxy.-, eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Formylgruppe bedeuten.• ■.15. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids . der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-iysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, dadurch ge-■■ kennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-nor-• leucyl-7-0-R"-L-glutamyl-Im-R"'-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-if-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valylglycyl-f.-N-R-L-lysyl-L-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.butylestor, v/orin R und R1 eine in der Peptidchemie zum Schutz der' Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R" entweder eine Carboxylschutzgruppe oder Wasser stoff und .R"' entv/eder eine Itnidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder-mehreren "Stufen abspaltet. ' .16. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutarr.inyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyros in, dadurch ge-009834/1980kennzeichnet, dass man aus N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Ira-R"' -L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £-N-R-L-lysyl~ £-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-f-N-R-L-lysyl-L-Valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R und R' eine in der Peptidchemie zum
Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R"1 entweser eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.17. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L'-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-0-R"-L-glutamyl-Im-R'" -L-histi- dyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyi-glycyl-C -N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-C-N-R-L-Iysy1-G-N-R-L-lysylv L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- f'-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R und R1 eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R" entweder eine Carboxylschutzgruppe oder Wasserstoff und R1" entweder eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.009834/196018. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl~L-seryl-L-nor-■ leucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-R"' -L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-£-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-£ -N-R-L-lysyl- £-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R und R1 eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R"1 entweder eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.• ·19. Tricosapeptide der allgemeinen Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-Y, worin X einen L-Glutamyl- oder L-Glutaminylrest und Y einen L-Tyrosin- oder L-Tyrosinamidrest bedeuten, ihre Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe.20. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es die Tri-BAD OfV.GlNAL009834/1960Ί 593973cosapeptide nach Anspruch I9 bzw. deren Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe enthält.Dgr Patentanwalt:009834/1960BAD
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