DE1593965C3 - Optically active threo-1-p-nitrophenyl ^ -N.N-dimethylamino-propane-l ^ diols, process for their preparation and their use for resolving racemic acids - Google Patents
Optically active threo-1-p-nitrophenyl ^ -N.N-dimethylamino-propane-l ^ diols, process for their preparation and their use for resolving racemic acidsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die neuen optisch aktiven Verbindungen d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I) und L(+)-Threol-p-nitrophenyl^-^N-dimethylamino-propan-l.S-diol (II) sowie die Salze dieser Basen mit organischen oder Mineralsäuren ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Aufspaltung der racemischen Säuren !.,S-Dioxo^a-methyl-SjoJ^a-tetrahydroindan-4-essigsäure und 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure in ihre optischen Antipoden.The invention relates to the new optically active compounds d (-) - Threo-1-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1, 3-diol (I) and L (+) - Threol-p-nitrophenyl ^ - ^ N-dimethylamino-propane-l.S-diol (II) and the salts of these bases with organic or mineral acids, a process for their preparation and their use for splitting the racemic acids!., S-Dioxo ^ a-methyl-SjoJ ^ a-tetrahydroindane-4-acetic acid and 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid in their optical Antipodes.
Das Verfahren zur Herstellung der Basen I und II ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylierung des d(—)- oder L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropan-l,3-diols mit einer Fonnaldehyd-Ameisensäure-Mischung durchführt und die entsprechende Dimethylaminobase erhält, die man gegebenenfalls in ein Salz einer organischen oder Mineralsäure überführt.The process for the preparation of the bases I and II is characterized in that one carries out the methylation des d (-) - or L (+) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol with a formic acid mixture of formaldehyde and the corresponding dimethylamino base obtained, which is optionally converted into a salt of an organic or mineral acid.
Nach diesem Verfahren erhält man, ausgehend von d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol das d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I), F. = 1010C, [<x]D= -26° ±1° (I0Io. Äthanol) und, ausgehend von L(+)-Threol-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol, das l(+)-Threo-l-p-nitrophenyl^-NjN-dimethylarnino-propan-1,3-diol (II), F. = 1010C, [»]D = +26° ± 1° (1%According to this process, starting from d (-) - Threo-lp-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol, the d (-) - Threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino- propane-1,3-diol (I), F. = 101 0 C, [<x] D = -26 ° ± 1 ° (I 0 Io. Ethanol) and, starting from L (+) - Threol-p- nitrophenyl-2-amino-propane-1,3-diol, the l (+) - threo-lp-nitrophenyl ^ -NjN-dimethylamino-propane-1,3-diol (II), m.p. = 101 0 C, [ »] D = + 26 ° ± 1 ° (1%
Äthanol).Ethanol).
Die optisch aktiven Verbindungen I und II können als Reagenzien zur Aufspaltung racemischer Säuren
in Betracht gezogen werden.
Die Bedeutung einer solchen Maßnahme, die im Verlauf der Synthese von Naturprodukten, ausgehend
von optisch inaktiven Verbindungen, häufig vorgenommen wird, ist bekannt. Zur Durchführung der
Spaltung einer racemischen Säure ist es üblich, sie mit einer optisch aktiven Base zu vereinigen unter
Bildung einer Mischung der beiden diastereoisomeren Salze, von denen jedes grundsätzlich isoliert und
gereinigt werden kann, um sodann in die entsprechende aufgespaltene, rechtsdrehende oder linksdrehende
Säure zersetzt zu werden.The optically active compounds I and II can be considered as reagents for resolving racemic acids.
The importance of such a measure, which is often undertaken in the course of the synthesis of natural products starting from optically inactive compounds, is well known. To carry out the resolution of a racemic acid, it is customary to combine it with an optically active base to form a mixture of the two diastereoisomeric salts, each of which can in principle be isolated and purified, and then decomposed into the corresponding split, dextrorotatory or levorotatory acid to become.
Zu diesem Ziel wurden schon Basen wie Brucin, Morphin, Chinin und L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol als Reagenzien zur Aufspaltung verwendet.Bases such as brucine, morphine, quinine and L (+) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol have already been used for this purpose used as reagents for splitting.
Die Erfahrung zeigt jedoch, daß die Aufspaltung einer Säure oft und unvorhersehbar auf große Schwie rigkeiten im technischen Bereich stößt. In der Praxis ist es zweckmäßig, wenn die Base stabile und leicht kristallisierende Salze bildet und wenn eines der beiden diastereoisomeren Salze deutlich weniger löslich ist als das andere, so daß seine Reinigung erleichtert wird. Es ist auch bevorzugt, daß das Reagens zur Aufspaltung eine geringe Löslichkeit in wäßrigem Milieu besitzt, damit seine Gewinnung während der Zersetzung seiner Salze nicht zu große Schwierigkeiten bereitet.Experience shows, however, that the splitting of an acid is often and unpredictably a matter of great difficulty skills in the technical field. In practice it is useful if the base is stable and light forms crystallizing salts and if one of the two diastereoisomeric salts is significantly less soluble than the other, so that its cleaning is facilitated. It is also preferred that the reagent be used for Splitting has a low solubility in an aqueous medium, so its recovery during the Decomposition of its salts does not cause too much difficulty.
Die beiden erfindungsgemäßen Basen sind tatsächlich in wäßrigem Milieu sehr wenig löslich, weit weniger löslich als andere Reagenzien, wie Ephedrin oder L(-f)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol.The two bases according to the invention are actually very sparingly soluble in an aqueous medium, far less soluble than other reagents, such as ephedrine or L (-f) -Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propane-1,3-diol.
Sie bieten darüber hinaus gegenüber den beiden letztgenannten Verbindungen den Vorteil, Salze zu ergeben, die stabiler sind und besseres Kristallisierungsvermögen besitzen.They also offer the advantage over the two last-mentioned compounds that they produce salts, which are more stable and have better crystallizability.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen V,erbindungen zur Aufspaltung von racemischen Säuren in ihre optischen Antipoden geschieht so, daß man entwederThe use of the compounds according to the invention for the resolution of racemic acids in their optical antipodes happens so that one can either
a) d(—)-Threo- oder L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl 2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit der racemischen Säure l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7, 7a-tetrahydroindan-4-essigsäure vereinigt, die bei-a) d (-) - Threo- or L (+) - Threo-l-p-nitrophenyl 2-N, N-dimethylamino-propane-l, 3-diol with the racemic acid l, 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7, 7a-tetrahydroindane-4-acetic acid combined, the two
■ den gebildeten diastereoisomeren Salze auf übliche Weise abtrennt, reinigt und durch Zersetzung des entsprechenden Salzes die enantiomeren Säuren (+)-l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure und (—)-l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure enthält,■ separates the diastereoisomeric salts formed in the usual way, purifies and decomposes the corresponding salt the enantiomeric acids (+) - l, 5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid and (-) - l, 5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid contains,
oder daß manor that one
b) d(—)-Threo- oder L(+)-Threo-l-p-nitrophenyI-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit der racemischen Säure 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cycIopentyl)-propionsäure vereinigt, die beiden gebildeten diastereoisomeren Salze auf übliche Weise abtrennt, reinigt und durch Zersetzung des entsprechenden Salzes die rechtsdrehende 3-(l'-MethyI-2',2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure und die linksdrehende 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure erhält. 'b) d (-) - Threo- or L (+) - Threo-1-p-nitrophenyI-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with the racemic acid 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cycIopentyl) propionic acid combined, the two diastereoisomeric salts formed are separated off in the usual way, purified and by decomposition of the corresponding salt is the dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxocyclopentyl) propionic acid and levorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid receives. '
Dieses Verfahren kann insbesondere zur Aufspaltung der l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (III) verwendet werden.This process can be used in particular for splitting the 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (III) can be used.
CH,CH,
'■> .0'■> .0
rrirri
HO2C X HO 2 C X
Diese Verbindung III dient zur Herstellung verschiedener Steroidverbindungen, wie der B-Norsteroide oder der Derivate des Östradiols.This compound III is used to produce various steroid compounds, such as the B-norsteroids or the derivatives of estradiol.
Man kann beispielsweise die Base I zur Aufspaltung der Säure III nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwenden. Bei einer bevorzugten Durchführungsform führt man die Vereinigung der Verbindungen I und III durch, indem man in Essigsäureäthylester-Äthanol-Wasser-Milieu arbeitet. Das der rechtsdrehenden Säure entsprechende Salz scheidet sich dann in kristallisierter Form ab. Die Zersetzung dieses Salzes durch alkalische, dann saure Behandlung führt zu (+)-l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-4-essigsäure (IHa), F. = 129°C, [<x]D = +225° ± 1° (0,5% Wasser). Die Mutterlaugen des vorstehenden Salzes enthalten das der linksdrehenden Säure entsprechende diastereoisomere Salz und ergeben nach üblicher Behandlung den linksdrehenden Antipoden der Säure III. Zum Zweck der Reinigung kann letztere mit L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (TI) behandelt werden, und das so erhaltene kristallisierte Salz kann durch alkalische, dann saure Zersetzung in (—)-l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure(IIIb), F. = 1290C, [<x]D = -225° ± 1 ° (0,5 % Wasser) überführt werden.For example, the base I can be used to split the acid III by the process according to the invention. In a preferred embodiment, the compounds I and III are combined by working in an ethyl acetate-ethanol-water medium. The salt corresponding to the dextrorotatory acid then separates out in crystallized form. The decomposition of this salt by alkaline, then acidic treatment leads to (+) - 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-4-acetic acid (IHa), mp = 129 ° C, [<x] D = + 225 ° ± 1 ° (0.5% water). The mother liquors of the above salt contain the diastereoisomeric salt corresponding to the levorotatory acid and, after conventional treatment, give the levorotatory antipode of acid III. For the purpose of purification, the latter can be treated with L (+) - Threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol (TI), and the crystallized salt thus obtained can by alkaline, then acidic decomposition in (-) - 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (IIIb), m.p. = 129 0 C, [<x] D = -225 ° ± 1 ° (0.5% water) can be transferred.
Bei Verwendung der Base II an Stelle der Base I zur Aufspaltung ist die Reihenfolge der Trennung der Säuren IHb und IIIa umgekehrt: Man beobachtet zunächst die Kristallisation des Salzes von II mit der linksdrehenden Säure IHb.If the base II is used instead of the base I for the splitting, the sequence of separation is of acids IHb and IIIa vice versa: one observes first the crystallization of the salt of II with the levorotatory acid IHb.
Die Verwendung der erfindungsgemäß erhaltenen Basen I oder II bietet zahlreiche Vorteile gegenüber anderen Basen. So haben Versuche gezeigt, daß die Aufspaltung von III mit Hilfe von (+)- oder (—)-Ephedrin nur unter großen Schwierigkeiten durchgeführt werden kann, insbesondere auf Grund des zu geringen Löslichkeitsunterschiedes zwischen den gebildeten diastereoisomeren Salzen und der ungenügenden Stabilität letzterer. Auch die Aufspaltung derselben Säure mit Hilfe von L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol ergibt keine besseren Ergebnisse.The use of the bases I or II obtained according to the invention offers numerous advantages over this other bases. Experiments have shown that the splitting of III with the help of (+) - or (-) - ephedrine can only be carried out with great difficulty, in particular because of the too slight difference in solubility between the diastereoisomeric salts formed and the insufficient one Stability of the latter. Also the splitting of the same acid with the help of L (+) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propane-1,3-diol does not give better results.
Die erfindungsgemäßen Basen sind in gleicher Weise auch zur Aufspaltung von dl-3-(l'-Methyl-2',2' - äthylendioxy- 5' - oxo -cyclopentyl) - propionsäure geeignet.The bases according to the invention are in the same way also for splitting dl-3- (l'-methyl-2 ', 2' - Ethylenedioxy- 5 '- oxo -cyclopentyl) - propionic acid suitable.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Herstellung der d(—)-und L(+)-Threo-l-p-nitrophenyI-2-N,N-dimethyIamino-propan-l,3-diole (I und II)Preparation of d (-) - and L (+) - threo-l-p-nitrophenyI-2-N, N-dimethyIamino-propane-1,3-diols (I and II)
Man stellt die folgende Reaktionsmischung her: d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-The following reaction mixture is prepared: d (-) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-
propan-l,3-diol 50 gpropane-1,3-diol 50 g
98%ige Ameisensäure 50 cm3 98% formic acid 50 cm 3
30%iges Formalin 50 cm3 30% formalin 50 cm 3
Man erhitzt etwa 3 Stunden auf dem Dampfbad. Man destilliert sodann im Vakuum zur Trockne, löst den öligen Rückstand in 150 cm3 Wasser, fügt 40 cm3 Ammoniak von 22° Be zu, bringt während etwa 15 Minuten auf etwa 80°C und fügt erneut in der Hitze 60 cm3 Ammoniak zu. Man läßt das Gesamte etwa 1 Stunde in der Kälte stehen, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie unter Ausschluß von Licht. Man erhält 53,5 g d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylaminopropan-l,3-diol (I), das man durch Auflösen in 2n-Chlorwasserstoffsäure, Behandeln mit Tierkohle und Umkristallisieren durch Zugabe von 1 n-Natronlauge reinigt.Heat on the steam bath for about 3 hours. It is then distilled to dryness in vacuo, the oily residue is dissolved in 150 cm 3 of water, 40 cm 3 of ammonia at 22 ° Be are added, the temperature is raised to about 80 ° C. for about 15 minutes and 60 cm 3 of ammonia are again added while hot . The whole is left to stand in the cold for about 1 hour, the crystals formed are filtered off with suction, washed with water and dried with the exclusion of light. 53.5 g of (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylaminopropane-1,3-diol (I) are obtained, which is obtained by dissolving in 2N hydrochloric acid, treating with animal charcoal and recrystallizing by adding 1 n sodium hydroxide solution cleans.
Man erhält so, ausgehend von 121,6 g Rohprodukt, 113 g reines Produkt, F. = 101°C, [oc]D = -26° ± 1° (c = l % Äthanol).Starting from 121.6 g of crude product, 113 g of pure product are obtained, mp = 101 ° C., [oc] D = -26 ° ± 1 ° (c = 1 % ethanol).
Das Produkt ist in Wasser wenig löslich, in den verdünnten wäßrigen Säuren und in den Alkoholen löslich.The product is sparingly soluble in water, in dilute aqueous acids and in alcohols soluble.
Analyse: C11H16O4N2 = 240,25;Analysis: C 11 H 16 O 4 N 2 = 240.25;
Berechnet ... C 54,99, H 6,71, N 11,66%;
gefunden ... C 55,2, H 7,0, Nll,5°/0.Calculated ... C 54.99, H 6.71, N 11.66%;
Found ... C 55.2, H 7.0, NII, 5 ° / 0 .
Die Ausgangsverbindung wurde nach J. C ο η troulis und Mitarb., J.A.C.S. 71, S. 2463 (1949), hergestellt.The starting compound was according to J. C ο η troulis and coworkers, J.A.C.S. 71, p. 2463 (1949).
L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethyIaminopropan-l,3-diol (II) wird, ausgehend von L(+)-Threol-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol, nach der vorstehend angegebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhält so die Verbindung II, F. = 1010C, [<x]D = +26° ±1° (C = I0/,, Äthanol).L (+) - Threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethyIaminopropane-1,3-diol (II) is, starting from L (+) - Threol-p-nitrophenyl-2-amino-propane-l, 3-diol, prepared according to the procedure given above. Yields the compound II, F. = 101 0 C, [<x] D = + 26 ° ± 1 ° (C = I 0 / ,, ethanol).
Das Produkt ist in Wasser wenig löslich, in den verdünnten wäßrigen Säuren und in den Alkoholen löslich.The product is sparingly soluble in water, in dilute aqueous acids and in alcohols soluble.
Analyse: C11H16O4N2 = 240,25;
Berechnet ... C 54,99, H 6,71, N 11,66%;
gefunden ... C 55,0, H 6,7, N 11,4%.Analysis: C 11 H 16 O 4 N 2 = 240.25;
Calculated ... C 54.99, H 6.71, N 11.66%;
Found ... C 55.0, H 6.7, N 11.4%.
Die Ausgangsverbindung wurde nach J. Controulis und Mitarb., J.A.C.S. 71, S. 2463 (1949), hergestellt.The starting compound was according to J. Controulis and coworkers, J.A.C.S. 71, p. 2463 (1949).
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Aufspaltung von l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (III)Splitting of 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (III)
a) Herstellung des rechtsdrehenden Salzes von d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I) mit rechtsdrehender l,5-Dioxo-7a-methyl- 5,6,7,7a- tetrahydroindan-4-essigsäure (III a).a) Preparation of the dextrorotatory salt of d (-) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol (I) with dextrorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a- tetrahydroindane-4-acetic acid (III a).
Man löst unter Rückfluß 22,2 g racemische 1,5-Dioxo-7a -methyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindan- 4-essigsäure und 24 g d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I) in 100 cm3 Essigsäureäthylester mit 2% Wasser und 7 cm3 Äthanol. Man impft an und läßt die Lösung etwa 2 Stunden bis auf Raumtemperatur abkühlen, dann läßt man 12 Stunden in der Kälte stehen. Man saugt sodann die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mehrere Male mit Essigsäureäthylester mit 1 °/„ Wasser und trocknet.22.2 g of racemic 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid and 24 gd (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N are dissolved under reflux -dimethylamino-propane-1,3-diol (I) in 100 cm 3 of ethyl acetate with 2% water and 7 cm 3 of ethanol. It is seeded and the solution is allowed to cool to room temperature for about 2 hours, then left to stand in the cold for 12 hours. The crystals formed are then filtered off with suction, washed several times with ethyl acetate with 1% water and dried.
Man erhält 21,84 g des gewünschten Salzes, F. = etwa 1000C, [<x]D = +78° ±1° (c = 1% Wasser).This gives 21.84 g of the desired salt, m.p. = about 100 0 C, [<x] D = + 78 ° ± 1 ° (c = 1% water).
Das Produkt ist in Wasser und Alkoholen unlöslich, ^s ist in Essigsäureäthylester wenig löslich.The product is insoluble in water and alcohols, but is sparingly soluble in ethyl acetate.
b) Herstellung der rechtsdrehenden l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (IIIa)b) Production of dextrorotatory l, 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (IIIa)
Man führt unter Stickstoff 24 g des rechtsdrehenden Salzes von d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diolmit rechtsdrehender 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure in 100 cm3 Eiswasser ein. Sodann fügt man unter Rühren langsam 50 cm3 1 n-Natronlaüge zu.24 g of the dextrorotatory salt of d (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with dextrorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6 are introduced under nitrogen , 7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid in 100 cm 3 of ice water. 50 cm 3 of 1 n sodium hydroxide solution are then slowly added with stirring.
Man filtriert sodann, sammelt das Filtrat, wäscht es mehrere Male mit Essigsäureäthylester, säuert es dann mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure an, fügt bis zur Sättigung Ammoniumsulfat zu und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Man vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, behandelt mit Tierkohle und dampft im Vakuum zur Trockne ein.It is then filtered, the filtrate is collected, washed several times with ethyl acetate and acidified then add concentrated hydrochloric acid, add ammonium sulfate to saturation and extract several times with methylene chloride. Combine the extracts, dry them over magnesium sulfate, treated with animal charcoal and evaporated to dryness in a vacuum.
Man nimmt den Rückstand in 20 cm3 Toluol auf, läßt bis zur Kristallisation stehen, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit eisgekühltem Toluol und trocknet.The residue is taken up in 20 cm 3 of toluene, left to stand until crystallization, the crystals formed are filtered off with suction, washed with ice-cold toluene and dried.
Man erhält 10,5 g rechtsdrehender 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (lila), F. = 1290C, [oc]p = +225° ± 1° (c = 0,5 0A, Wasser).This gives 10.5 g of dextrorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (IIIa), m.p. = 129 0 C, [oc] p = + 225 ° ± 1 ° (c = 0.5 0 A, water).
Das Produkt ist in Toluol wenig löslich, in Wasser ziemlich löslich, in Alkoholen und Chloroform löslich.The product is sparingly soluble in toluene, fairly soluble in water, soluble in alcohols and chloroform.
c) Herstellung des linksdrehenden Salzes von l(+)-Threo -1 - ρ - nitrophenyl - 2 - N,N - dimethylaminopropan-l,3-diol (II) mit linksdrehender 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (IIIb).c) Production of the levorotatory salt of l (+) - Threo -1 - ρ - nitrophenyl - 2 - N, N - dimethylaminopropane-1,3-diol (II) with levorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (IIIb).
Man führt gemäß der Arbeitsweise des vorstehenden Absatzes a) die Aufspaltung von 61,5 g racemischer idThe procedure of the preceding is carried out Paragraph a) the splitting of 61.5 g of racemic id
säure (III) mittels 68 g d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I) durch, trennt das sich ergebende rechtsdrehende Salz vonü(—)-Threol-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit rechtsdrehender l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure ab, sammelt die Mutterlaugen, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den öligen Rückstand in Wasser auf, macht die Lösung mit Natronlauge alkalisch, filtriert zur Abtrennung der gebildeten Kristalle, wäscht sie mehrere Male mit Wasser, vereinigt das Filtrat und die Waschwässer, wäscht mit Essigsäureäthylester, säuert dann mit Chlorwasserstoffsäure an, fügt Ammoniumsulfat bis zur Sättigung zu, trennt die restliche racemische Säure, die dann ausfällt, extrahiert mehrmals die an Ammoniumsulfat gesättigte Lösung mit Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, behandelt mit Tierkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.acid (III) using 68 g of d (-) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol (I) separates the resulting dextrorotatory salt from (-) - threol-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with clockwise l, 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid, collects the mother liquors, evaporates them to dryness in a vacuum, takes the oily residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and filtered for separation of the crystals formed, washes them several times with water, combines the filtrate and the washing waters, Washed with ethyl acetate, then acidified with hydrochloric acid, ammonium sulfate added to saturation, separates the remaining racemic acid, which then precipitates, extracts the ammonium sulfate several times saturated solution with methylene chloride, combine the extracts, dry them over magnesium sulfate, treated with animal charcoal, filtered and evaporated to dryness in a vacuum.
Der Rückstand wird unter Rückfluß mit 30 gThe residue is refluxed with 30 g
L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylarninopropan-l,3-diol (II) in 190 cm3 Essigsäureäthylester mit 2°/0 Wasser gelöst. Man impft die Kristallisation an und läßt über Nacht stehen.L (+) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylarninopropan-l, 3-diol (II) in 190 cm 3 of ethyl acetate dissolved at 2 ° / 0 water. The crystallization is seeded and left to stand overnight.
Man saugt sodann die gebildeten Kristalle ab,The crystals formed are then suctioned off,
wäscht sie mit Essigsäureäthylester mit 2% Wasser,washes them with ethyl acetate with 2% water,
ίο trocknet sie und erhält nach der Reinigung 51,1 g des gewünschten Salzes, [<x]D = -78° ± l°(c = l°/0 Wasser).ίο dries it and after cleaning receives 51.1 g of the desired salt, [<x] D = -78 ° ± 1 ° (c = 1 ° / 0 water).
Das Produkt ist in Essigsäureäthylester wenig löslich, in Wasser und den Alkoholen löslich.The product is sparingly soluble in ethyl acetate and soluble in water and alcohols.
d) Herstellung von linksdrehender l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (III b)d) Production of levorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (III b)
Durch Zersetzung des vorstehend erhaltenen SalzesBy decomposing the salt obtained above
gemäß der für die rechtsdrehende Säure beschriebenen Methode erhält man linksdrehende l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (III b), F.according to the method described for the dextrorotatory acid, levorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid is obtained (III b), F.
= 1290C, [α]? = -225° ± 1° (c = 0,5°/0 Wasser).= 129 0 C, [α]? = -225 ° ± 1 ° (c = 0.5 ° / 0 water).
Das Produkt ist in Toluol wenig löslich, in Wasser ziemlich löslich, in Alkoholen und Chloroform löslich.The product is sparingly soluble in toluene, fairly soluble in water, soluble in alcohols and chloroform.
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
Herstellung von rechtsdrehender 3-(l'-Methyll'^'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentyty-propionsäure Production of dextrorotatory 3- (l'-Methyll '^' - äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentyty-propionic acid
a) Herstellung des Salzes von d(—)-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit rechtsdrehender 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure. a) Preparation of the salt of d (-) - threo- (l-p-nitrophenyl) -2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid.
In 25 cm3 Methanol führt man 5 g dl-3-(l'-Methyl-2',2' - äthylendioxy - 5' - oxo - cyclopentyl) -propionsäure ein, fügt 5,35 g d(—)-Threo-(l-p-nitrophenyI)-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol zu, rührt bei Raumtemperatur l3/4 Stunden, läßt dann 15 Stunden bei + 5°C stehen. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Methanol und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, und man erhält 3,6 g des Salzes von d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit rechtsdrehender 3-(1'-Methyl -2',2' - äthylendioxy- 5' - oxo - cyclopentyl) -propionsäure, F. 1450C, [«]/) = -19,7° (c = 0,9 % Methanol).5 g of dl-3- (l'-methyl-2 ', 2' - ethylenedioxy - 5 '- oxo - cyclopentyl) propionic acid are introduced into 25 cm 3 of methanol, 5.35 g of (-) - threo- ( lp-nitrophenyl) -2-N, N-dimethylamino-propan-l to 3-diol, stirred at room temperature for l 3/4 hours, then stirred for 15 hours at + 5 ° C are. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with methanol and dried. The crude product obtained is purified by crystallization from methanol, and 3.6 g of the salt of d (-) - threo-lp-nitrophenyl) -2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with dextrorotatory 3 are obtained - (1'-methyl-2 ', 2' - äthylendioxy- 5 '- oxo - cyclopentyl) -propionic acid, mp 145 0 C, [ «] /) = -19.7 ° (c = 0.9% methanol ).
Zirkulardichroismus (in Äthanol):
As = 0,47 bei 297 ΐημ.Circular dichroism (in ethanol):
As = 0.47 at 297 ΐημ.
Das Ausgangsprodukt, dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure, wird wie folgt hergestellt:The starting product, dl-3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid, is made as follows:
Man kondensiert in alkalischem Milieu 2-Methylcyclopentan-l,3-dion mit Acrylsäureäthylester, erhält 3-(l'-Methyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionsäureäthylester, dessen eine Ketofunktion man in Äthylenketal überführt, verseift den sich ergebenden dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäureäthylester mit Hilfe einer Alkalibase und isoliert die dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure. 2-Methylcyclopentane-1,3-dione is condensed in an alkaline medium with ethyl acrylate, gives ethyl 3- (l'-methyl-2 ', 5'-dioxo-cyclopentyl) propionate, One of its keto functions is converted into ethylene ketal and the resulting ethyl dl-3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionate is saponified with the aid of an alkali base and isolates the dl-3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxocyclopentyl) propionic acid.
b) Zersetzung des Salzes und Herstellung der rechtsdrehenden 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-b) Decomposition of the salt and production of the dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-
g cyclopenty^-propionsäure.g cyclopenty ^ propionic acid.
In eine Mischung von 10 cm3 Wasser und 0,4 cm3 wäßriger 10,7 η-Ammoniaklösung führt man 2 g des vorstehend hergestellten Salzes von d(—)-Threo-In a mixture of 10 3 of water and 0.4 cm 3 of aqueous ammonia solution 10.7 η-cm is carried out 2 g of the salt of the above-prepared d (-) - threo
!-p-nitrophenyl^-^N-dimethylamino-propan-l^-diol mit rechtsdrehender 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure ein, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt das Unlösliche, das aus n(—)-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dirnethylaminopropan-l,3-diol besteht, ab, wäscht mit Wasser, mit 1 n-Natronlauge, dann mit Wasser und fügt diese Waschwässer zu dem erhaltenen Filtrat. Das Filtrat wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, um die noch vorhandene Base vollständig zu entfernen. Das wäßrige Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und durch eine wäßrige Lösung von Kaliumhydrogensulfat auf pH = 3,5 bis 4,0 angesäuert. Man extrahiert die wäßrige Lösung vom pH = 3,5 bis 4,0 mit Essigsäureäthylester. Die Auszüge werden vereinigt, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, getrocknet, dann unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert.! -p-nitrophenyl ^ - ^ N-dimethylamino-propane-l ^ -diol with dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid a, stirred for 1 hour at room temperature, sucks the insoluble, which is extracted from n (-) - threo- (l-p-nitrophenyl) -2-N, N-dirnethylaminopropane-1,3-diol consists, from, washes with water, with 1N sodium hydroxide solution, then with water and adds this Washing water to the obtained filtrate. The filtrate is extracted with ethyl acetate to obtain the still to completely remove the existing base. The aqueous filtrate is saturated with sodium chloride and filtered through an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate acidified to pH = 3.5 to 4.0. One extracts the aqueous solution of pH = 3.5 to 4.0 with ethyl acetate. The extracts are combined with water which is saturated with sodium chloride, washed, dried, then under reduced pressure to dryness concentrated.
Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 0,725 g rechtsdrehende 3-(1'-Methyl-2',2'-äthylen-dioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure. The residue is recrystallized from isopropyl ether, and 0.725 g of dextrorotatory 3- (1'-methyl-2 ', 2'-ethylene-dioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid are obtained.
F. = 70 bis 71°C, [<x]D = +9,3° (c = 1,1 °/0 Dioxan).
5F. = 70 to 71 ° C, [<x] D = + 9.3 ° (c = 1.1 ° / 0 dioxane).
5
Zirkulardichroismus (Dioxan):
/Ie bei 302 πιμ == +0,58.Circular dichroism (dioxane):
/ Ie at 302 πιμ == +0.58.
Nach Konzentrieren der methanolischen Mutterlaugen aus der Bildung und Kristallisation des gemäß a) erhaltenen Salzes zur Trockne erhält man das rohe Salz des υ(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diols mit linksdrehender 3-(T-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure; ausgehend von diesem Salz stellt man die linksdrehende Säure her unter Anwendung einer Arbeitsweise analog der zur Herstellung der rechtsdrehenden Säure vorstehend angewandten. Die linksdrehende Säure schmilzt bei 70 bis 71°C, und ihr Rotationsvermögen beträgt —9,3° (c = 1,1% Dioxan).After concentrating the methanolic mother liquors from the formation and crystallization of the salt obtained according to a) to dryness, the crude salt of υ (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol is obtained with levorotatory 3- (T-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid; starting from this salt, the levorotatory acid is prepared using a procedure analogous to that used above for the preparation of the dextrorotatory acid. The levorotatory acid melts at 70 to 71 ° C, and its rotation capacity is -9.3 ° (c = 1.1% dioxane).
409 616/246409 616/246
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |