DE1593924C3 - 6-Guanidomethyl-1,4-benzodioxan und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
6-Guanidomethyl-1,4-benzodioxan und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 6-Guanidomethyl-1,4-benzodioxan
und von dessen pharmakologisch nichtgiftigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan mit einem S-Alkylisothioharnstoffsalz umsetzt oder
b) ein Salz des 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxans mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls
die erhaltenen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung
überführt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft o-Guanidomethyl-l^-benzodioxan
der Formel
..'..■ NH
Il
V-CH2-NH-C-NH2
40.
und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und
diese enthaltende Arzneimittel.
Diese Verbindungen besitzen hypotensive Wirkung.
Aus B. H e 1 w i g, »Moderne Arzneimittel«, 2. Auflage, 1961, S. 720, ist es bekannt, daß [2-(Octahydrol'-azocinyl)-äthyl]-guanidin
-sulfat ein zur Behandlung von Hypertonie sehr wirksames Mittel darstellt.
Wie die nachstehend beschriebenen Versuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei
das 6 - Guanidomethyl -1,4 - benzodioxan - hemisulfat gegenüber dem bekannten [2-(Octahydro- l'-azo-
Testverbinduim
cinyl) - äthyl] - guanidinsulfat geprüft wurde, eine
verbesserte hypotensive Wirkung.
. Zunächst wurde bei anästhesierten Ratten durch Bestimmung des Blutdruckes der linken Kopfschlagader die Wirkung der beiden zu prüfenden Verbindungen auf Hypertensionen ermittelt, die durch Noradrenalin oder Tyramin erzeugt wurden. In einer ersten Versuchsreihe, deren Ergebnisse in den Spalten 1 und 2 der nachstehenden Tabelle wiedergegeben sind, wurde zunächst die jeweilige Testsubstanz intravenös in einer Dosis entsprechend der halben Menge der DL50 verabreicht, und 1 Stunde später wurde jeweils Noradrenalin in einer Menge von 1 y/kg bzw. Tyramin in einer Menge von 200 y/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. In den Spalten 1 und 2 der nachfolgenden Tabelle ist die prozentuale Verminderung der durch das Noradrenalin bzw. Tyramin hervorgerufenen Hypertensionen bzw. die Potenzierung der Wirkung von Noradrenalin im Vergleich mit Kontrolltieren aufgezeichnet.
. Zunächst wurde bei anästhesierten Ratten durch Bestimmung des Blutdruckes der linken Kopfschlagader die Wirkung der beiden zu prüfenden Verbindungen auf Hypertensionen ermittelt, die durch Noradrenalin oder Tyramin erzeugt wurden. In einer ersten Versuchsreihe, deren Ergebnisse in den Spalten 1 und 2 der nachstehenden Tabelle wiedergegeben sind, wurde zunächst die jeweilige Testsubstanz intravenös in einer Dosis entsprechend der halben Menge der DL50 verabreicht, und 1 Stunde später wurde jeweils Noradrenalin in einer Menge von 1 y/kg bzw. Tyramin in einer Menge von 200 y/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. In den Spalten 1 und 2 der nachfolgenden Tabelle ist die prozentuale Verminderung der durch das Noradrenalin bzw. Tyramin hervorgerufenen Hypertensionen bzw. die Potenzierung der Wirkung von Noradrenalin im Vergleich mit Kontrolltieren aufgezeichnet.
In einer zweiten Versuchsreihe, deren Ergebnisse in Spalte 3 der Tabelle aufgezeichnet sind, erhielten
die anästhesierten Ratten zunächst intraperitoneal Vs
der DL50 der Testsubstanz und 24 Stunden später
intraperitoneal 0,5 y/kg Körpergewicht an Noradrenalin bzw. 200 y/kg Körpergewicht an Tyramin.
Diese Versuche betreffen die sympathikolytische Wirkung der Testsubstanzen.
Eine weitere Versuchsreihe, deren Ergebnisse in den Spalten 4 bis 6 der Tabelle aufgeführt sind, wurde
mit anästhesierten Katzen nach K i b j a k ο w und F 1 ü g e r, »Plügers Archiv«, 1933 (232), S. 435, durchgeführt.
Dabei wurden nach intravenöser Verabreichung der Testsubstanzen die Kontraktionen des
Augenlids aufgezeichnet, die man bei Reizung der präganglionären Fasern, der postganglionären Faser
und durch Adrenalininjektion erhielt. Diese Versuche zeigen die sympathikolytische Wirkung der Testsubstanzen.
In einer weiteren Versuchsreihe wurden die jeweiligen Testsubstanzen in einer Menge entsprechend Vi 0 der
DL50 subkutan nichtanästhesierten Katzen verabreicht.
Die Aktivität der Testsubstanzen wurde dann während der folgenden 6 Stunden nach der Injektion
an Hand der Erschlaffung des Augenlides durch Schätzung des unbedeckten Teils des Auges bestimmt.
In der Spalte 7 der nachfolgenden Tabelle ist aufgezeichnet, wenn bei diesem Versuch eine Erschlaffung
und damit Aktivität der Testsubstanz festgestellt wurde.
Die oben mehrfach erwähnte letale Dosis (DL50)
in mg/kg Körpergewicht wurde über die intravenöse Verabreichung der Testsubstanz bei Mäusen bestimmt.
6-Guanidomethyl-1.4-benzodioxanhemisulfat
(nach
der Erfindung)
der Erfindung)
1 | Prozentuale | 3 | 5 | die Reizung | die Reizung |
Tyramin- | Poicn- | der posl- | durch | ||
Prozentuale | inhibierung | zierung | liinlluß der lötverbindungen auf | ganglioniiren | Adrenalin |
Nor- | von Nor | Käser | injektion | ||
adrenalin- | adrenalin | ||||
inhibierung | und | die Reizung | „ | ||
b/w. | --.. _ | Tyramin | der prä | 100% | Poten |
■potenzierung | 65% | bei Ver | ganglionären | Inhi | zierung |
abreichung | Faser | bierung | |||
i-P; | |||||
55% | keine | ||||
Wirkung | 100% | ||||
Inhi | |||||
bierung | |||||
Aktivität,
bestimmt
bestimmt
durch
Augenlid-
erschlaffung
aktiv
DL50
(mg/kg)
i.v. bei
der Maus
35
Tesi verbindung
[2-(Octahydro-Γ-azocinyl)-äthyl]-guanidin-SLilfat
(Vergleichsverbindung)
Prozentuale
Nor-
adrenalininhibierung
bzw.
polcnzierung
polcnzierung
Potenzierung
um 110%
um 110%
Fortsetzung | j | 4 I | |
1 | Poicn- | Einfluß de | |
zierung | |||
von Nor- | |||
Prozentuale | adrenalin | die Reizuni: | |
Tyramin- | und | der prä- | |
tnhibierung | Tyramin | ganglionären | |
bei Ver | Faser | ||
abreichung | |||
i.p. | |||
Poten | 100% | ||
40% | zierung | Inhi | |
bierung | |||
die Reizung
der post-
ganglionären
Faser
100%
Inhibierung
Inhibierung
die Reizung
durch
Adrcnalin-
injektion
Potenzierung
Aktivität,
bestimmt
bestimmt
durch
Augenlid-
crschlaffuni:
aktiv
DL50
(mg/kg)
i.v. bei
der Maus
20
Die Vergleichsversuche zeigen, daß beide Vergleichsverbindungen blutdrucksenkend sind, daß aber
die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber der bekannten Vergleichsverbindung hinsichtlich der Inhibierung
der durch Noradrenalin und Tyramin verursachten Hypertensionen überlegen ist, bei intraperitonealer
Verabreichung keine Potenzierung der hypertensiven Wirkung von Noradrenalin und Tyramin
ergibt und eine wesentlich geringere Toxizität als die bekannte Vergleichsverbindung besitzt.
6 - Guanidomethyl - 1,4 - benzodioxan - hemisulfat wurde auch klinisch untersucht, wobei gefunden
wurde, daß bei peroraler Verabreichung an Patienten mit erhöhtem Blutdruck mit einer Tagesdosis von
20 bis 40 mg der Blutdruck durchweg bei 5- bis 6tägiger Behandlung auf normale Werte gesenkt
wurde.
Das 6 - Guanidomethyl - 1,4 - benzodioxan und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze
werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
mercaptan zu beobachten ist. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck auf die Hälfte
eingedampft. Der gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt und aus siedendem Wasser umkristallisiert.
Man erhält das 6-Guanidomethyl-l,4-benzodioxanhemisulfat in Form feiner weißer Kristalle, die bei
2050C (Proberohr) schmelzen. Durch Eindampfung
der Mutterlaugen zur Trockene erhält man einen Rückstand, der etwas 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxansulfat
enthält, das man durch drei Umkristallisationen aus siedendem Wasser beseitigt. Man erhält
dann einen zweiten Anteil von 6-Guanidomethyl-l,4-benzodioxan - hemisulfat, das ebenfalls bei 2050C
schmilzt (Ausbeute insgesamt 70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan).
Gewichtsanalyse in Prozent für C10Hi3O2N3,
1/2H2SO4:
1/2H2SO4:
Berechnet ... C 46,87, H 5,51, N 16,40%;
gefunden .... C 46,77, H 5,42, N 16,25%.
gefunden .... C 46,77, H 5,42, N 16,25%.
a) 6-Aminomethyl - 1,4-benzodioxan mit einem
S-Alkylisothioharnstoffsalz umsetzt oder
b) ein Salz des 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxans mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen
Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung überführt.
Die Umsetzung mit einem S-Alkylisothioharnstoffsalz
wird vorzugsweise in der Wärme und in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das als Ausgangsverbindung
verwendete 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan läßt sich seinerseits aus 6-Cyano-l,4-benzodioxan
durch Reduktion, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, gewinnen.
Beispiel
6-Guanidomethyl-l,4-benzodioxan-heinisulfat
6-Guanidomethyl-l,4-benzodioxan-heinisulfat
NH
CH2-NH- C-NH2, 1/2H2SO4
In einen mit Rührwerk und Rückflußfühler ausgerüsteten Kolben gibt man 13,9 g (0,1 Mol) S-Methylisothioharnstoff-hemisulfat,
gelöst in 30 ml Wasser, und setzt eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) 6-Aminomethyl-1,4-benzodioxan
in 200 ml Äthanol hinzu. Dann erhitzt man das Ganze 4 Stunden unter Rückfluß, wobei eine starke Entwicklung von Methyl-
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methylamino-l,4-benzodioxan
ist wie folgt hergestellt worden.
In einen Kolben gibt man unter Rührer 25 g (0,152 Mol) 6- Formyl-1,4-benzodioxan(F. 50° C, Chem.
Pharm. Bull, Tokyo, 1960, Bd. 8, S. 326) in 75 ml Äthanol
und versetzt mit einer lauwarmen Lösung von 12,8 g (0,184 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat in 16 ml
Wasser. Man rührt das Ganze 5 Minuten, gibt dann eine Lösung von 9,2 g (0,23 Mol) Natriumhydroxid
in 15 ml Wasser hinzu und rührt 3 Stunden bei Laboratoriumstemperatur. Dann setzt man 80 g gestoßenes
Eis zu, sättigt die Lösung mit Kohlendioxid und läßt über Nacht im Kühlschrankt stehen. Dann
wird das auskristallisierte Aldoxim abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt
schmilzt bei 62 bis 63° C. Die Ausbeute an Rohprodukt
beträgt 25 g (91% der Theorie). Nach einer Umkristallisation aus Wasser erhält man weißes Aldoxim,
das bei 69° C (Koflerbank) schmilzt.
25 g des obigen rohen Oxims werden in 30 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 30 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Die Lösung gießt man dann in 100 ml Eiswasser, wobei 6-Nitril-l,4-benzodioxan ausfällt,
das man absaugt und dann mehrmals mit Eiswasser wäscht. Nach der Umkristallisation aus siedendem
Wasser schmilzt das Nitril bei 1080C (Koflerbank),
es hat einen Siedepunkt unter 0,55 Millibar von 114°C. Die Ausbeute beträgt 77%, bezogen auf
das Oxim.
16,1 g (0,1 Mol) des oben erhaltenen Nitrils werden in 750 ml Äthanol gelöst, und diese Lösung wird bei
einer Temperatur unterhalb 0°C in eine Suspension von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem
Äther gegeben, dann wird die Mischung 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und
dann nacheinander unter starkem Rühren und Einhaltung einer Temperatur von 0°C mit 9 ml Wasser,
darauf mit 18 ml 20%iger Natronlauge und schließlich mit 30 ml Wasser versetzt. Während man den
Äther unter Rückfluß hält, wird 45 Minuten weitergerührt. Dann werden die Hydroxide auf einer Glasfritte
abgesaugt und mehrmals mit Äther gewaschen. Die Waschlösungen sowie die ätherische Lösung
werden über Na2SO4 getrocknet. Die Ätherlösungen
werden vereinigt, und dann wird abgedampft und der Rückstand unter Vakuum destilliert. Man erhielt das
6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan von Kp.o 5 102 bis
1030C. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzt Mittel.
Claims (1)
1.6- Guanidomethyl - 1,4 - benzodioxan der Formel
NH
Il
CH,-NH-C—NH,
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Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |