DE1593924C3 - 6-Guanidomethyl-1,4-benzodioxan und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

6-Guanidomethyl-1,4-benzodioxan und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1593924C3 DE1593924A DE1593924A DE1593924C3 DE 1593924 C3 DE1593924 C3 DE 1593924C3 DE 1593924 A DE1593924 A DE 1593924A DE 1593924 A DE1593924 A DE 1593924A DE 1593924 C3 DE1593924 C3 DE 1593924C3
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Description

und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 6-Guanidomethyl-1,4-benzodioxan und von dessen pharmakologisch nichtgiftigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan mit einem S-Alkylisothioharnstoffsalz umsetzt oder
b) ein Salz des 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxans mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung überführt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft o-Guanidomethyl-l^-benzodioxan der Formel
..'..■ NH
Il
V-CH2-NH-C-NH2
40.
und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Diese Verbindungen besitzen hypotensive Wirkung.
Aus B. H e 1 w i g, »Moderne Arzneimittel«, 2. Auflage, 1961, S. 720, ist es bekannt, daß [2-(Octahydrol'-azocinyl)-äthyl]-guanidin -sulfat ein zur Behandlung von Hypertonie sehr wirksames Mittel darstellt.
Wie die nachstehend beschriebenen Versuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei das 6 - Guanidomethyl -1,4 - benzodioxan - hemisulfat gegenüber dem bekannten [2-(Octahydro- l'-azo-
Testverbinduim
cinyl) - äthyl] - guanidinsulfat geprüft wurde, eine verbesserte hypotensive Wirkung.
. Zunächst wurde bei anästhesierten Ratten durch Bestimmung des Blutdruckes der linken Kopfschlagader die Wirkung der beiden zu prüfenden Verbindungen auf Hypertensionen ermittelt, die durch Noradrenalin oder Tyramin erzeugt wurden. In einer ersten Versuchsreihe, deren Ergebnisse in den Spalten 1 und 2 der nachstehenden Tabelle wiedergegeben sind, wurde zunächst die jeweilige Testsubstanz intravenös in einer Dosis entsprechend der halben Menge der DL50 verabreicht, und 1 Stunde später wurde jeweils Noradrenalin in einer Menge von 1 y/kg bzw. Tyramin in einer Menge von 200 y/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. In den Spalten 1 und 2 der nachfolgenden Tabelle ist die prozentuale Verminderung der durch das Noradrenalin bzw. Tyramin hervorgerufenen Hypertensionen bzw. die Potenzierung der Wirkung von Noradrenalin im Vergleich mit Kontrolltieren aufgezeichnet.
In einer zweiten Versuchsreihe, deren Ergebnisse in Spalte 3 der Tabelle aufgezeichnet sind, erhielten die anästhesierten Ratten zunächst intraperitoneal Vs der DL50 der Testsubstanz und 24 Stunden später intraperitoneal 0,5 y/kg Körpergewicht an Noradrenalin bzw. 200 y/kg Körpergewicht an Tyramin.
Diese Versuche betreffen die sympathikolytische Wirkung der Testsubstanzen.
Eine weitere Versuchsreihe, deren Ergebnisse in den Spalten 4 bis 6 der Tabelle aufgeführt sind, wurde mit anästhesierten Katzen nach K i b j a k ο w und F 1 ü g e r, »Plügers Archiv«, 1933 (232), S. 435, durchgeführt. Dabei wurden nach intravenöser Verabreichung der Testsubstanzen die Kontraktionen des Augenlids aufgezeichnet, die man bei Reizung der präganglionären Fasern, der postganglionären Faser und durch Adrenalininjektion erhielt. Diese Versuche zeigen die sympathikolytische Wirkung der Testsubstanzen.
In einer weiteren Versuchsreihe wurden die jeweiligen Testsubstanzen in einer Menge entsprechend Vi 0 der DL50 subkutan nichtanästhesierten Katzen verabreicht. Die Aktivität der Testsubstanzen wurde dann während der folgenden 6 Stunden nach der Injektion an Hand der Erschlaffung des Augenlides durch Schätzung des unbedeckten Teils des Auges bestimmt. In der Spalte 7 der nachfolgenden Tabelle ist aufgezeichnet, wenn bei diesem Versuch eine Erschlaffung und damit Aktivität der Testsubstanz festgestellt wurde.
Die oben mehrfach erwähnte letale Dosis (DL50) in mg/kg Körpergewicht wurde über die intravenöse Verabreichung der Testsubstanz bei Mäusen bestimmt.
6-Guanidomethyl-1.4-benzodioxanhemisulfat (nach
der Erfindung)
1 Prozentuale 3 5 die Reizung die Reizung
Tyramin- Poicn- der posl- durch
Prozentuale inhibierung zierung liinlluß der lötverbindungen auf ganglioniiren Adrenalin
Nor- von Nor Käser injektion
adrenalin- adrenalin
inhibierung und die Reizung „
b/w. --.. _ Tyramin der prä 100% Poten
■potenzierung 65% bei Ver ganglionären Inhi zierung
abreichung Faser bierung
i-P;
55% keine
Wirkung 100%
Inhi
bierung
Aktivität,
bestimmt
durch
Augenlid-
erschlaffung
aktiv
DL50
(mg/kg)
i.v. bei
der Maus
35
Tesi verbindung
[2-(Octahydro-Γ-azocinyl)-äthyl]-guanidin-SLilfat (Vergleichsverbindung)
Prozentuale
Nor-
adrenalininhibierung
bzw.
polcnzierung
Potenzierung
um 110%
Fortsetzung j 4 I
1 Poicn- Einfluß de
zierung
von Nor-
Prozentuale adrenalin die Reizuni:
Tyramin- und der prä-
tnhibierung Tyramin ganglionären
bei Ver Faser
abreichung
i.p.
Poten 100%
40% zierung Inhi
bierung
die Reizung
der post-
ganglionären
Faser
100%
Inhibierung
die Reizung
durch
Adrcnalin-
injektion
Potenzierung
Aktivität,
bestimmt
durch
Augenlid-
crschlaffuni:
aktiv
DL50
(mg/kg)
i.v. bei
der Maus
20
Die Vergleichsversuche zeigen, daß beide Vergleichsverbindungen blutdrucksenkend sind, daß aber die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber der bekannten Vergleichsverbindung hinsichtlich der Inhibierung der durch Noradrenalin und Tyramin verursachten Hypertensionen überlegen ist, bei intraperitonealer Verabreichung keine Potenzierung der hypertensiven Wirkung von Noradrenalin und Tyramin ergibt und eine wesentlich geringere Toxizität als die bekannte Vergleichsverbindung besitzt.
6 - Guanidomethyl - 1,4 - benzodioxan - hemisulfat wurde auch klinisch untersucht, wobei gefunden wurde, daß bei peroraler Verabreichung an Patienten mit erhöhtem Blutdruck mit einer Tagesdosis von 20 bis 40 mg der Blutdruck durchweg bei 5- bis 6tägiger Behandlung auf normale Werte gesenkt wurde.
Das 6 - Guanidomethyl - 1,4 - benzodioxan und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
mercaptan zu beobachten ist. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft. Der gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt und aus siedendem Wasser umkristallisiert. Man erhält das 6-Guanidomethyl-l,4-benzodioxanhemisulfat in Form feiner weißer Kristalle, die bei 2050C (Proberohr) schmelzen. Durch Eindampfung der Mutterlaugen zur Trockene erhält man einen Rückstand, der etwas 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxansulfat enthält, das man durch drei Umkristallisationen aus siedendem Wasser beseitigt. Man erhält dann einen zweiten Anteil von 6-Guanidomethyl-l,4-benzodioxan - hemisulfat, das ebenfalls bei 2050C schmilzt (Ausbeute insgesamt 70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan).
Gewichtsanalyse in Prozent für C10Hi3O2N3,
1/2H2SO4:
Berechnet ... C 46,87, H 5,51, N 16,40%;
gefunden .... C 46,77, H 5,42, N 16,25%.
a) 6-Aminomethyl - 1,4-benzodioxan mit einem S-Alkylisothioharnstoffsalz umsetzt oder
b) ein Salz des 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxans mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Base in die freie Verbindung überführt.
Die Umsetzung mit einem S-Alkylisothioharnstoffsalz wird vorzugsweise in der Wärme und in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das als Ausgangsverbindung verwendete 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan läßt sich seinerseits aus 6-Cyano-l,4-benzodioxan durch Reduktion, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, gewinnen.
Beispiel
6-Guanidomethyl-l,4-benzodioxan-heinisulfat
NH
CH2-NH- C-NH2, 1/2H2SO4
In einen mit Rührwerk und Rückflußfühler ausgerüsteten Kolben gibt man 13,9 g (0,1 Mol) S-Methylisothioharnstoff-hemisulfat, gelöst in 30 ml Wasser, und setzt eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) 6-Aminomethyl-1,4-benzodioxan in 200 ml Äthanol hinzu. Dann erhitzt man das Ganze 4 Stunden unter Rückfluß, wobei eine starke Entwicklung von Methyl-
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methylamino-l,4-benzodioxan ist wie folgt hergestellt worden.
In einen Kolben gibt man unter Rührer 25 g (0,152 Mol) 6- Formyl-1,4-benzodioxan(F. 50° C, Chem. Pharm. Bull, Tokyo, 1960, Bd. 8, S. 326) in 75 ml Äthanol und versetzt mit einer lauwarmen Lösung von 12,8 g (0,184 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat in 16 ml Wasser. Man rührt das Ganze 5 Minuten, gibt dann eine Lösung von 9,2 g (0,23 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Wasser hinzu und rührt 3 Stunden bei Laboratoriumstemperatur. Dann setzt man 80 g gestoßenes Eis zu, sättigt die Lösung mit Kohlendioxid und läßt über Nacht im Kühlschrankt stehen. Dann wird das auskristallisierte Aldoxim abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt schmilzt bei 62 bis 63° C. Die Ausbeute an Rohprodukt
beträgt 25 g (91% der Theorie). Nach einer Umkristallisation aus Wasser erhält man weißes Aldoxim, das bei 69° C (Koflerbank) schmilzt.
25 g des obigen rohen Oxims werden in 30 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung gießt man dann in 100 ml Eiswasser, wobei 6-Nitril-l,4-benzodioxan ausfällt, das man absaugt und dann mehrmals mit Eiswasser wäscht. Nach der Umkristallisation aus siedendem Wasser schmilzt das Nitril bei 1080C (Koflerbank), es hat einen Siedepunkt unter 0,55 Millibar von 114°C. Die Ausbeute beträgt 77%, bezogen auf das Oxim.
16,1 g (0,1 Mol) des oben erhaltenen Nitrils werden in 750 ml Äthanol gelöst, und diese Lösung wird bei einer Temperatur unterhalb 0°C in eine Suspension von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben, dann wird die Mischung 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann nacheinander unter starkem Rühren und Einhaltung einer Temperatur von 0°C mit 9 ml Wasser, darauf mit 18 ml 20%iger Natronlauge und schließlich mit 30 ml Wasser versetzt. Während man den Äther unter Rückfluß hält, wird 45 Minuten weitergerührt. Dann werden die Hydroxide auf einer Glasfritte abgesaugt und mehrmals mit Äther gewaschen. Die Waschlösungen sowie die ätherische Lösung werden über Na2SO4 getrocknet. Die Ätherlösungen werden vereinigt, und dann wird abgedampft und der Rückstand unter Vakuum destilliert. Man erhielt das 6-Aminomethyl-l,4-benzodioxan von Kp.o 5 102 bis 1030C. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzt Mittel.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.6- Guanidomethyl - 1,4 - benzodioxan der Formel
NH
Il
CH,-NH-C—NH,
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