DE1593830A1 - Process for the production of peptides - Google Patents

Process for the production of peptides

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DE1593830A1 DE19671593830 DE1593830A DE1593830A1 DE 1593830 A1 DE1593830 A1 DE 1593830A1 DE 19671593830 DE19671593830 DE 19671593830 DE 1593830 A DE1593830 A DE 1593830A DE 1593830 A1 DE1593830 A1 DE 1593830A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von Peptiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Peptiden.Process for the preparation of peptides The invention relates to a Process for the production of peptides.

Es ist bekannt, daß Peptide durch Verknüpfung von Aminosäuren hergestellt werden. Dabei muß von mindestens einem energiereichen Aminosäurederivat ausgegangen werden. Neben den Säureohloriden verwendet man die Azide und die gemischten Anhydride von Aminosäuren mit Kohlensäure als Ausgangsmaterial. So führt die Reaktion einer Milinosäure mit Chlorkohlensäureester in Gegenwart tertiärer Basen in glatter Reaktion zum gemischten Anhydrid, das anschließend mit einer zweiten Aminosäure zum Dipeptid umgesetzt werden kann. Das gemischte Anhydrid brauoht dabei nioht isoliert zu werden.It is known that peptides are made by linking amino acids will. At least one high-energy amino acid derivative must be used as a starting point will. In addition to the acid chloride, the azides and the mixed anhydrides are used of carbonated amino acids as the starting material. So the reaction leads one Milinous acid with chlorocarbonic acid ester in the presence of tertiary bases in smooth reaction to the mixed anhydride, which is then combined with a second amino acid to form the dipeptide can be implemented. The mixed anhydride does not need to be isolated.

Es ist weiterhin bekannt, daß aktivierte Ester der Aminosäuren mit N-Hydroxyverbindungen zur Herstellung von Peptiden verwendet werden. Dieser Weg wird vor allem dann besohritten, wenn eine Raoemisierung der optisoh aktiven Aminosäuren vermieden werden soll.It is also known that activated esters of amino acids with N-hydroxy compounds can be used to produce peptides. This way is mainly used when the optically active amino acids are reconciled should be avoided.

So führt die Umsetzung einer Aminosäure mit N-Hydroxysuooinimid in Gegenwart von Dioyclohexyloarbodiimid als wasserbindendem Agens zum N-Hydroxysuocinimidester, der mit einer zweiten Aminosäure in guter Ausbeute zum Dipeptid reagiert.The implementation of an amino acid with N-hydroxysuooinimide in Presence of dioyclohexyloarbodiimide as a water-binding agent to the N-hydroxysuocinimide ester, which with a second amino acid in good yield reacts to the dipeptide.

Die Herstellung von Peptiden über gemischte Anhydride von Aminosäuren mit Kohlensäure hat den Nachteil, daß während der notwendigen Reaktionszeit stets Raoemisierung eintritt.The production of peptides via mixed anhydrides of amino acids with carbonic acid has the disadvantage that during the necessary reaction time always Raoemization occurs.

Das über N-Hydroxyester von Aminosäuren verlaufende Verfahren vermeidet diesen Nachteil, ist aber an die Verwendung von Dioyolohexyloarbodiimid als wasserabspaltendem Agens gebunden. Diese Substanz neigt zur Reaktion mit Peptiden, wobei Acylharnstoffe entstehen, die nur schwer aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt worden können, Außerdem ist Dicyclohexylcarbodiimid teuer und physiologisch nioht unbedenklich.Avoids the process proceeding via N-hydroxy esters of amino acids this disadvantage is due to the use of dioyolohexyloarbodiimide as a dehydrating agent Agent bound. This substance tends to react with peptides, being acylureas arise, which can be separated from the reaction mixture only with difficulty, In addition Dicyclohexylcarbodiimid is expensive and physiologically not harmless.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Peptiden zu finden, das nicht an die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid gebunden ist und gute Ausbeuten ergibt, ohne daß eine Racemisierung der Aminosäurebausteine stattfindet.The invention is based on the object of a method for production of peptides to find that does not adhere to the use of dicyclohexylcarbodiimide is bound and gives good yields without racemization of the amino acid building blocks takes place.

Erfindungsgemäß werden Aminosäuren bzw. Peptide geringer Kettenlänge mit Chlorkohlensäure-N-hydroxyestern in Gegenwart tertlärer Basen zu DiacZltmidoxycarbonglestern und anschließend, gegebenenfalls nach deren Isolierung, mit einer weiteren Aminosäure bzw. einem Peptid geringer Kettenlänge zu einem höheren Peptid umgesetzt.According to the invention, amino acids or peptides are of small chain length with chlorocarbonic acid N-hydroxy esters in the presence of tertiary bases to form DiacZltmidoxycarbonglestern and then, optionally after their isolation, with a further amino acid or a peptide lower Chain length converted to a higher peptide.

In manchen Fällen ist es vorteilhaft, den als Zwischenstufe isolierbaren Diacylimidoxycarbonylester zunächst duroh thermische Behandlung in den N-Hydroxyester und erst danach mit einer weiteren Aminosäure bzw. einem Peptid geringer Kettenlänge in ein höheres Peptid zu überführen. Die Umsetzungen verlaufen gemäß folgender Gleichung CO- RCOOH + Cl - Co - 0 - a Ras>R-COO-CO-O-N N a - Coo - Co - 0 - N a CM CM H2N-R' R - Co -NE - -CO2 +H2N-R' >-HO-N/å 2 zCO^ « -HO-N a ,/C0 % R-CO-O-N - Xco,. wobei R den C-terminalen, R' den N-terminalen Rest einer Aminosäure bzw. eines Peptids bedeutet und a für 2 benachbarte C-Atome steht, die auch Bestandteil eines Ringßystems sein kennen.In some cases it is advantageous to first convert the diacylimidoxycarbonyl ester, which can be isolated as an intermediate, into the N-hydroxy ester by thermal treatment and only then to convert it into a higher peptide with a further amino acid or a peptide of short chain length. The conversions proceed according to the following equation CO- RCOOH + Cl - Co - 0 - a Ras> R-COO-CO-ON N a - Coo - Co - 0 - N a CM CM H2N-R 'R - Co -NE - -CO2 + H2N-R ' > -HO-N / å 2 zCO ^ « -HO-N a , / C0% R-CO-ON - Xco ,. where R denotes the C-terminal, R 'denotes the N-terminal residue of an amino acid or a peptide and a stands for 2 adjacent carbon atoms which are also part of a ring system.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Peptiden in sehr guten Ausbeuten, wobei die optische Aktivität der Aminosäurebausteine erhalten bleibt.The method according to the invention enables the production of peptides in very good yields, preserving the optical activity of the amino acid building blocks remain.

Die Erfindung soll nachstehend ein einigen Ausführngsbeispielen näher erläutert werden: Beispiel 1: CbO-L-Val-L-Tyr-OMe 2,51 g CbO-L-Valin (0,01 Mol) werden in 25 cm3 Tetrahydrofuran gelost und mit 1,4 cm3 Triäthylamin (0,01 Mol) versetzt. Dann wird bei -100C 1,94 g Chlorkohlensäure-N-hydroxysuccinimidester (0,011 Mol) in 10 cm3 Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten Stehenlassen bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2,3 g 1-Tyrosin-OMe # HC1 (0,01 Mol) und 1,4 cm3 Triäthylamin (0,01 Mol) in 20 cm3 Dioxan und 1 om3 Wasser sohnell zugegeben, 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und schließlich über Nacht stehen gelassen Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach Aufnehmen in Essigester nacheinander mit ln Salzsäure, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen der Essigesterldsung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der sirupëse Rückstand mit Petroläther fest gerieben.The invention is intended below to provide a few exemplary embodiments in greater detail are explained: Example 1: CbO-L-Val-L-Tyr-OMe 2.51 g CbO-L-valine (0.01 mol) are dissolved in 25 cm3 of tetrahydrofuran and treated with 1.4 cm3 of triethylamine (0.01 mol) offset. Then 1.94 g of chlorocarbonic acid N-hydroxysuccinimide ester (0.011 Mol) in 10 cm3 of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring. After standing for 15 minutes at this temperature a solution of 2.3 g of 1-tyrosine-OMe # HC1 (0.01 mol) and 1.4 cm3 of triethylamine (0.01 mol) in 20 cm3 of dioxane and 1 om3 of water are quickly added, Stirred for 1 hour at room temperature and finally left to stand overnight The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate successively with lN hydrochloric acid, 10% sodium bicarbonate solution and Water shaken out. After the ethyl acetate solution has dried, it becomes the solvent removed in vacuo and the syrupy residue rubbed firmly with petroleum ether.

Ausbeute: 3,47 g # 81,4 % der Theorie. F: 145 - 147° Nach Umkristallisation aus Aceton-Äther [#]D24 = + 52° C = 1 in CMCl3 Beispiel 2: CbO-L-Val-L-tyr-OMe 2,51 g CbO-L-Valin (0,01 Mol) werden in 25 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,4 om3 Triäthylamin (0,01 Mol) versetzt. Dann wird bei -10°C unter Rühren 2,47 g Chlorkohlensäure-N-hydroxyphthalimidester (0,011 Mol) in 10 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur, gibt dann eine Lösung von 2,3 g L-Tyrosin-OMe-HCl (0,01 Mol) und 1,4 om3 Triäthylamin in 20 cm3 Dioxan und 1 om3 Wasser schnell n;u und rührt eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Dann wird über Nacht stehen gelassen und im Vakuum zur Sirupkonsistenz eingeengt. Der Rttckstand wird in Essigester aufgenommen und nacheinander mit In-Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Na@h Tro cknung der Essigesterlösung wird im Vakuum eingeengt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.Yield: 3.47 g # 81.4% of theory. F: 145-147 ° After recrystallization from acetone-ether [#] D24 = + 52 ° C = 1 in CMCl3 Example 2: CbO-L-Val-L-tyr-OMe 2.51 g of CbO-L-valine (0.01 mol) are dissolved in 25 cm3 of tetrahydrofuran and with 1.4 om3 triethylamine (0.01 mol) added. Then, at -10 ° C., with stirring, 2.47 g of N-hydroxyphthalimide chlorocarbonate are added (0.011 mol) in 10 cm3 of tetrahydrofuran was added dropwise. This is stirred for 30 minutes Temperature, then gives a solution of 2.3 g of L-tyrosine-OMe-HCl (0.01 mol) and 1.4 om3 triethylamine in 20 cm3 dioxane and 1 om3 water quickly n; u and stir another Hour at room temperature. Then it is left to stand overnight and in a vacuum concentrated to a syrup consistency. The residue is taken up in ethyl acetate and Shaken out successively with 1N hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water. After drying the ethyl acetate solution, it is concentrated in vacuo and as in example 1 worked up.

Ausbeute: 3s64 g#85,6 % der Theorie. F: 144 - 1470 [#]D23 = + 53° C = 1 in CHCl3 Beispiel 3: CbO-Gly-L-Phe-OMe 2,1 g CbO-glycin (0,01 Mol) werden in 25 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,4 cm3 Triäthylamin (0,01 Mol) versetzt. Bei -100C werden unter Rühren 1,94 g Chlorkohlensäure-N-hydroxysuocinimidester (0,011 Mol) in 10 cm3 tetrahydre furan sagetrspft und 30 Minuten bei die ser Tempegatur gerührt. Danach wird eine Lösung von 2,15 g L-Phe-Ome#HCl (0,01 Mol) und 1,4 cm3 Triethylamin in 15 an Dioxan und 1 cm3 Wasser schnell zugegeben und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.Yield: 364 g of # 85.6% of theory. F: 144-1470 [#] D23 = + 53 ° C = 1 in CHCl3 Example 3: CbO-Gly-L-Phe-OMe 2.1 g of CbO-glycine (0.01 mol) become dissolved in 25 cm3 of tetrahydrofuran and treated with 1.4 cm3 of triethylamine (0.01 mol). At -100C, 1.94 g of chlorocarbonic acid N-hydroxysuocinimide ester (0.011 Mole) in 10 cm3 tetrahydre furan saga and 30 minutes at the this tempegatur stirred. Then a solution of 2.15 g of L-Phe-Ome # HCl (0.01 mol) and 1.4 cm3 of triethylamine in 15% of dioxane and 1 cm3 of water were quickly added and Stirred for 1 hour at room temperature.

Man läßt über Nacht stehen und destilliert das Lösungsmattel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit In-Salzsäure gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wassar ausgeschüttelt und nach Tro cknung der Essigest@@lösung im Vakuum eingeengt.It is left to stand overnight and the dissolution mat is distilled in vacuo away. The residue is taken up in ethyl acetate, sodium bicarbonate solution saturated with 1N hydrochloric acid and Wassar shaken out and, after drying the Essigest @@ solution, concentrated in vacuo.

Der 8liga Rückstand wird beim Stehen kristallisiert.The 8-league residue is crystallized on standing.

Ausbeute: 2,64 g 71,2 6 der Theorie. Nach Verseifung mit methanolischer Natronlauge und Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser liegt der Schmelzpunkt bei 125 - 1270 [#]D22 s + 39,80 C = 4 in Äthanol Beispiel 4: CbO-Gly-L-Phe-OMe 2,1 g CbO-Glycin (0,01 Mol) werden in 25 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,4 cm3 Triäthylamin (0,01 Mol) versetzt. Bei -100C werden unter Rühren 2,47 g Chlorkohlensäure-N-hydroxyphthalimidester (0,011 Mol) in 10 am3 Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2,15 g L-Phe-OMe-HCl (0,01 Mol) und 1,4 cm3 Triäthylamin in 15 cm3 Dioxan und 1 cm3 Wasser schnell zugegeben und bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Stehen über Nacht wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester auf genommen, und nacheinander mit In-Salzsäure, zeiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung der Essigesterlösung wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand wie in Beispiel 3 aufgearbeitet.Yield: 2.64 g 71.2 6 of theory. After saponification with methanolic Caustic soda and recrystallization from isopropanol / water is the melting point at 125-1270 [#] D22 s + 39.80 C = 4 in ethanol Example 4: CbO-Gly-L-Phe-OMe 2.1 g CbO-glycine (0.01 mol) are dissolved in 25 cm3 of tetrahydrofuran and 1.4 cm3 Triethylamine (0.01 mol) added. At -100C, with stirring, 2.47 g of N-hydroxyphthalimide chlorocarbonate are obtained (0.011 mol) in 10 am3 tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring for one hour at this Temperature is a solution of 2.15 g of L-Phe-OMe-HCl (0.01 mol) and 1.4 cm3 of triethylamine in 15 cm3 of dioxane and 1 cm3 of water were added quickly and at room temperature for 1 hour touched. After standing overnight, it is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in ethyl acetate taken on, and successively with 1N hydrochloric acid, point sodium bicarbonate solution and shaken out water. After the ethyl acetate solution has been dried, it is concentrated in vacuo and the oily residue worked up as in Example 3.

Ausbeute: 3,05 g # 82,3 % der Theorie. Nach Verseifung mit methanolischer Natronlauge liegt der Schmelzpunkt bei 125 - 1270 [#]D22 = 38,9° C = 4 in Äthanol Beispiel 5: CbO-L-Valin-N-hydroxysuceinimidester 3,9 g succinimidoxycarbonyl-CbO-L-Valinester (Rohprodukt, hergestellt nach Beispiel 13 werden innerhalb von 15 Minuten im Ölbad auf 1300C erhitzt und bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird abgekühlt und der bräunliche RUckstand in 30 cm3 Isepropanol gelöst. Beim Anreiben erfolgt Kristallisation, die durch Stehen bei 00 vervollständigt wird, Eine zweite Umkristallisation aus Isopropanol liefert 1,62 g # 46,3 % der Theorie vom Schmelzpunkt 115 - 1170 [#]D2@ = - 24,5 C = 2 in Isopropanol Der Ester kann in bekannter Weise mit einer Aminosäure bzw. einem Peptid umgesetzt werden.Yield: 3.05 g of # 82.3% of theory. After saponification with methanolic Caustic soda has a melting point of 125 - 1270 [#] D22 = 38.9 ° C = 4 in ethanol Example 5: CbO-L-valine-N-hydroxysuceinimide ester 3.9 g succinimidoxycarbonyl-CbO-L-valine ester (The crude product, prepared according to Example 13, is placed in an oil bath within 15 minutes heated to 1300C and until the end of carbon dioxide evolution at this temperature held. It is then cooled and the brownish residue in 30 cm3 isepropanol solved. Crystallization takes place on rubbing, which is completed by standing at 00 A second recrystallization from isopropanol returns 1.62 g # 46.3% of theory with a melting point of 115 - 1170 [#] D2 @ = - 24.5 C = 2 in isopropanol The ester can be reacted in a known manner with an amino acid or a peptide will.

Claims (2)

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß Aminosäure bzw. Peptide geringer Kettenlänge mit Chlorkohlensäure-N-hydroxyestern in Gegenwart tertiärer Basen zu diacylimidoxcarbonylestern und anschließend, gegebenenfalls nach deren Isolierung, mit einer weiteren Aminosäure bzw. einem Peptid geringer Kettenlänge umgesetzt werden.Claims: 1. Process for the production of peptides, thereby characterized in that amino acid or peptides of small chain length with chlorocarbonic acid N-hydroxyesters in the presence of tertiary bases to form diacylimidoxcarbonyl esters and then, if appropriate after their isolation, with a further amino acid or a peptide less Chain length are implemented. 2. Vorfahren zur Herstellung von Poptidon nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Diacyl imidoxyoarbonylester nach seiner Isolierung durch Erhitzen in den N-Hydroxyester der Aminosäure oder des Peptids überführt und dann mit einer weiteren Aminosäure bzw. Poptid umgesetzt wird.2. An ancestor for the production of Poptidone according to Anspruoh 1, thereby characterized in that the diacyl imidoxyoarbonyl ester after its isolation by Heat converted into the N-hydroxy ester of the amino acid or the peptide and then is reacted with another amino acid or Poptid.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0565148A2 (en) * 1980-06-17 1993-10-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Intermediates for preparation of H-Arg-X-Y-Z-Tyr-R

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