DE1593782B2 - 1-NITRILOPHENOXY- 2- HYDROXY -3- TERT.BUTYLAMINOPROPANE, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE - Google Patents

1-NITRILOPHENOXY- 2- HYDROXY -3- TERT.BUTYLAMINOPROPANE, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE

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DE1593782B2 DE1967B0093025 DEB0093025A DE1593782B2 DE 1593782 B2 DE1593782 B2 DE 1593782B2 DE 1967B0093025 DE1967B0093025 DE 1967B0093025 DE B0093025 A DEB0093025 A DE B0093025A DE 1593782 B2 DE1593782 B2 DE 1593782B2
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Description

Houben —Weyl, Methoden der organ. Chemie, 1. und 2. Auflage.Houben-Weyl, Methods of the organ. Chemistry, 1st and 2nd edition.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der — CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mit Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.The compounds of the general formula I have an asymmetric group on the - CHOH group C atom and therefore occur in the form of racemates as well as optically active antipodes. the optically active compounds can be obtained by converting the racemates obtained in a conventional manner, for example with dibenzoyltartaric acid or bromocamphorsulfonic acid, splits into their optical antipodes.

Die nach den Verfahren a) bis h) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, Malein-, Essig-, Oxal-, Milch- und Weinsäure.The compounds of general formula 1 obtained by processes a) to h) can, if desired be converted in the usual way into their physiologically acceptable acid addition salts. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric, hydrogen bromide, sulfur, methanesulfone, Maleic, acetic, oxalic, lactic and tartaric acids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere j3-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch wertvoll.The compounds of general formula 1 or their physiologically acceptable acid addition salts have valuable therapeutic, in particular j3-adrenolytic properties and can therefore, for example for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular by tachycardia, are used on humans. Even the antihypertensive ones Properties of the compound are therapeutically valuable.

Als besonders wertvoll hat sich dabei das 1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan herausgestellt. Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindüngen sind 1 —300 mg (0.016 — 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) für die orale und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenteral Anwendung am Menschen geeignet.1 - (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane has proven to be particularly valuable exposed. As a single dose of the compounds according to the invention are 1-300 mg (0.016-5 mg / kg), preferably 15-100 mg (0.25-1.66 mg / kg) for the oral and 0.1-25 mg (0.002-0.4 mg / kg) for the parenteral Suitable for use on humans.

Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ergibt sich aus folgenden biologischen Versuchen:The therapeutic effect of the compound according to the invention results from the following biological Try:

Verbindunglink

Iso-Iso-

proterenol-proterenol

antagon.antagon.

Wirkungeffect

Beispiel 1example 1

1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-Butylaminopropan · HCI1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane · HCl

a) 15 g (0,085MoI) l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol gelöst und 18,6 g (0,255 Mol) tert.-Butylamin zugegeben. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zwei Stunden auf 60 bis 70°C erwärmt; anschließend werden die flüchtigen Anteile i. Vak. abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünnter HCl digeriert; die unlöslichen Anteile werden abgesaugt. Das Filtrat wird sodann mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der Ätherlösung über MgSC>4 wird der Äther abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCl wird das Hydrochlorid kristallin ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von Äther rein erhalten wird. Ausbeute: 9,8 g, Fp. 163- 165°C.a) 15 g (0.085 mol) 1- (2-nitrilophenoxy) -2,3-epoxypropane are dissolved in 100 ml of ethanol and 18.6 g (0.255 mol) of tert-butylamine are added. After an hour Standing at room temperature is heated to 60 to 70 ° C for two hours; then the volatile components i. Vac. distilled off. The remaining residue is digested with dilute HCl; the insoluble parts are sucked off. The filtrate is then made alkaline with NaOH and the precipitated Base taken up in ether. After drying the ethereal solution over MgSC> 4, the ether is distilled off and the remaining residue dissolved in ethanol. By adding essential HCl the hydrochloride becomes precipitated in crystalline form, which is obtained in pure form after recrystallization from ethanol with the addition of ether. Yield: 9.8 g, m.p. 163-165 ° C.

Berechnet: C 59,05, H 7,73, N 9,84;
gefunden: C 59,01, H 7,21, N 9,88.Calculated: C 59.05, H 7.73, N 9.84;
Found: C 59.01, H 7.21, N 9.88.

b) 2,56 g (0,01 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden in 20 ml Tetralin mit 3,44 g (0,02 Mol) N,N'-Di-tert.-butylharnstoff zwei Stunden auf 200" C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Äther zugegeben und die organische Phase mit verdünnter HCl ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird diese mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und über MgSÜ4 getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, der Rückstand (1,5 g) in wenig Äther gelöst und filtriert. Dem Filtrat wird ätherische HCI zugesetzt, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus wenig Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,4 g, Fp. 159-163°C.b) 2.56 g (0.01 mol) of 1- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-bromopropane are dissolved in 20 ml of tetralin with 3.44 g (0.02 mol) N, N'-di-tert-butylurea heated to 200 ° C. for two hours. After cooling, 20 ml of ether are added added and the organic phase extracted with dilute HCl. After separation of the aqueous Phase this is made alkaline with NaOH. The precipitating basic parts become ether taken up, the ether solution separated and dried over MgSÜ4. The ether is distilled off, the The residue (1.5 g) was dissolved in a little ether and filtered. Ethereal HCI is added to the filtrate, the Hydrochloride precipitates. It is filtered off with suction and recrystallized twice from a little ethanol. Yield: 0.4 g, m.p. 159-163 ° C.

Berechnet: C 59,05, H 7,43, N 9,84;
gefunden: C 59,10, H 7,36, N 9,78.Calculated: C 59.05, H 7.43, N 9.84;
Found: C 59.10, H 7.36, N 9.78.

A. Gemäß Stand der Technik
(BE-PS 6 41 133 und 6 52 336)
l-m-Tolyloxy-Z-hydroxy-S-iso- Stach DCi*) propylaminopropan · HQ =A. According to the state of the art
(BE-PS 6 41 133 and 6 52 336)
lm-Tolyloxy-Z-hydroxy-S-iso-Stach DCi *) propylaminopropane · HQ =

Doberol® (Warenzeichen der
Anmelderin)Doberol® (trademark of
Applicant)

B. ErfindungsgetnäßB. Invention item

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 165fach1- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-165 fold

3-tert-butyiaminopropun ■ HCl DCI3-tert-butyiaminopropune ■ HCl DCI

1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 161,5f ach1 - (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-161.5 ach

3-tert.-butylaminopropan-oxalat DCI3-tert-butylaminopropane oxalate DCI

(—)-1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 273f ach(-) - 1 - (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-273f ach

3-tert.-butylaminopropan · HCl DCI3-tert-butylaminopropane · HCl DCI

*) Die Tests wurden am lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Als Standardsubstanz diente das 3,4-Dichlorisoproterenol (= DCl), dessen Wirkung = 1 gesetzt wurde.*) The tests were carried out on live guinea pigs. The 3,4-dichloroisoproterenol served as the standard substance (= DCl), whose effect = 1 was set.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel 1 zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. The pharmaceutical processing of the compounds of formula 1 to the usual application forms such as Solutions, emulsions, tablets, coated tablets or depot forms can be used in a known manner the pharmaceutical auxiliaries commonly used for this purpose.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:

c) 1,66 g (0,005 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-propanol-2-tetrahydropyranyläther-Oxalat werden in 5 ml verdünnter HCl 2 Stunden im kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet, anschließend wird der Äther i. Vak. verdampft. Der Rückstand wird wie üblich aufgearbeitet, wobei sich das Hydrochlorid im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm als identisch mit der unter a) und b) beschriebenen Verbindung erweist.c) 1.66 g (0.005 mol) of 1- (2-nitrilophenoxy) -3-tert-butylamino-propanol-2-tetrahydropyranyl ether oxalate are heated in 5 ml of dilute HCl for 2 hours in a boiling water bath. After cooling, it is washed with NaOH made alkaline and taken up the precipitating base in ether. The essential solution is over MgSO4 dried, then the ether i. Vac. evaporates. The residue is worked up as usual, where the hydrochloride is in the melting point, mixed melting point and Rf value in the thin layer chromatogram proves to be identical to the compound described under a) and b).

Berechnet: C 59,05, H 7,43, N 9,84;
gefunden: C 58,95, H 7,44, N 9,69.Calculated: C 59.05, H 7.43, N 9.84;
Found: C 58.95, H 7.44, N 9.69.

Der als Ausgangsmaterial benutzte Tetrahydropyranyläther wird wie folgt hergestellt:The tetrahydropyranyl ether used as the starting material is prepared as follows:

7,8 g (0,05 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden mit 16,8 g (0,2 Mol) Dihydropyran und einer Spatelspitze p-Toluolsulfosäure verrührt, wobei eine leicht exotherme Reaktion einsetzt. Nachdem diese bei 35°C abgeklungen ist, wird 30 Minuten auf 50 —60cC erwärmt. Dann wird in 100 ml Benzol gelöst und 15 ml tert.-Butylamin zugegeben. Der Ansatz wird nach zweitägigem Stehen bei Raumtempe-,' ralur 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann im7.8 g (0.05 mol) of 1- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-bromopropane are stirred with 16.8 g (0.2 mol) of dihydropyran and a spatula tip of p-toluenesulfonic acid, with a slightly exothermic Reaction sets in. After this has decayed at 35 ° C, 30 minutes at 50 -60 c C is heated. It is then dissolved in 100 ml of benzene and 15 ml of tert-butylamine are added. After standing for two days at room temperature, the batch is refluxed for 6 hours, then im

Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand (11,9 g) in wenig Äther gelöst. Diese Lösung wird mit einer ätherischen Oxalsäurelösung vereinigt, wobei das Oxalat auskristallisiert. Es wird abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. 102-105°C(Zers.).Reduced vacuum. The residue is dissolved in ether and extracted with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , the ether is distilled off and the residue (11.9 g) is dissolved in a little ether. This solution is combined with an essential oxalic acid solution, the oxalate crystallizing out. It is separated off and recrystallized from acetonitrile. M.p. 102-105 ° C (dec.).

d) 2 g l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-acetyI-N-tert.-butylamino)-propan werden in 20 ml Äthanol mit 4 g KOH in 6 ml H2O versetzt, unter Rühren zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und der Alkohol dann i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter HCI angesäuert, zweimal ausgeäthert, die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 650 mg Rohbase, die in wenig Äthanol gelöst wird. Nach Zugabe von ätherischer HCI fallen farblose Kristalle aus, die nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert werden. Fp. 160-163° C.d) 2 g of l- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3- (N-acetyI-N-tert-butylamino) propane are mixed with 4 g of KOH in 6 ml of H 2 O in 20 ml of ethanol, under Stirring heated to boiling under reflux for two hours and the alcohol then i. Vac. distilled off. The residue is acidified with dilute HCl and extracted twice with ether, the aqueous phase is made alkaline with NaOH and the base which precipitates is taken up in ether. The ethereal solution is dried over MgSO 4 and the ether is distilled off. 650 mg of crude base remain as residue, which is dissolved in a little ethanol. After the addition of ethereal HCI, colorless crystals precipitate, which are recrystallized again from ethanol / ether. Mp. 160-163 ° C.

Berechnet: C 59;05, H 7,43, N 9,84;
gefunden: C 59,25, H 7,66, N 9,77.Calculated: C 59.05, H 7.43, N 9.84;
Found: C 59.25, H 7.66, N 9.77.

e) 3,5 g (0.011 Mol) N,N'-Di-tert.-butyl-N-[(2-hydroxy-3-o-nitrilophenoxy)-propyl]-harnstoff werden in 10 ml Tetralin unter Zugabe einer Spaltelspitze LiCi zwei Stunden auf 2000C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann mit verdünnter HCl ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nach Abtrennung mit NaOH alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgesaugt, über MgSO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand (2,2 g) wird in wenig Äthanol gelöst, ätherische HCI zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Nach nochmaligem Umfallen aus Äthanol unter Zugabe von Äther Fp. 157— 1610C.e) 3.5 g (0.011 mol) of N, N'-di-tert-butyl-N - [(2-hydroxy-3-o-nitrilophenoxy) propyl] urea are dissolved in 10 ml of tetralin with the addition of a splitting tip LiCl heated two hours 200 0 C. The cooled solution is then extracted by shaking with dilute HCl. After separation, the aqueous phase is made alkaline with NaOH and the base which separates out is taken up in ether. The ether solution is filtered off with suction, dried over MgSO 4 and i. Vac. constricted. The residue (2.2 g) is dissolved in a little ethanol, ethereal HCI is added and the precipitated hydrochloride is filtered off with suction. After repeated reprecipitation from ethanol with the addition of ether, mp. 157- 161 0 C.

Berechnet: C 59,05, H 7,43, N 9,84;
gefunden: C 58,95, H 7,56, N 9,81.Calculated: C 59.05, H 7.43, N 9.84;
Found: C 58.95, H 7.56, N 9.81.

Beispiel 2Example 2

1 -(4-NitriIophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-Butylaminopropan ■ HCI1 - (4-NitriIophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane ■ HCI

a) 5,7 g (0,02 Mol) 3-tert.-Butyl-5-(4-nitrilo-phenoxymethyl)-oxazolidinon-(2) werden in 50 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 10 g KOH in 15 ml Wasser wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird i. Vak. abdestiliiert und der Rückstand mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen der Ätherlösung wird die feste, rohe Base aus Essigester umkristallisiert. Fp. 100-1050C. Nach Lösen der kristallinen Base in Äthanol wird ätherische Salzsäure zugegeben, das Hydrochlorid isoliert und nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp. 187- 1890C, Ausbeute: 1,9 g.a) 5.7 g (0.02 mol) of 3-tert-butyl-5- (4-nitrilo-phenoxymethyl) -oxazolidinone- (2) are dissolved in 50 ml of ethanol. After adding a solution of 10 g of KOH in 15 ml of water, the mixture is refluxed for two hours. The ethanol is i. Vac. distilled off and the residue extracted with ether. The ethereal phase is separated off, dried over MgSO 4 and filtered. After concentrating the ethereal solution, the solid, crude base is recrystallized from ethyl acetate. Mp. 100-105 0 C. After releasing the crystalline base in ethanol ethereal hydrochloric acid is added, the hydrochloride is isolated and recrystallized again from ethanol / ether. . Mp 187- 189 0 C, Yield: 1.9 g.

Berechnet: C 59,05, H 7,43, N 9,84;
gefunden: C 59,13, H 7,32, N 9,91.Calculated: C 59.05, H 7.43, N 9.84;
Found: C 59.13, H 7.32, N 9.91.

b) 2,38 g (0,01 Mol) l-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (hergestellt durch Reduktion von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit katalytisch erregtem Wasserstoff) werden in einem Gemisch aus 5 ml konz. HCI und 20 ml H2O gelöst und dazu langsam bei 10"C unter Rührenb) 2.38 g (0.01 mol) of 1- (4-aminophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane (prepared by reducing 1- (4-nitrophenoxy) -2-hydroxy-3-tert .-Butylaminopropane with catalytically excited hydrogen) are concentrated in a mixture of 5 ml. HCl and 20 ml of H 2 O dissolved and added slowly at 10 ° C while stirring

40 1,4 g (0,02 Mol)NaNO2in 10 ml H2O zugetropft. Danach wird noch eine halbe Stunde bei 10°Cgerührt. 40 1.4 g (0.02 mol) of NaNO 2 in 10 ml of H 2 O were added dropwise. The mixture is then stirred for a further half an hour at 10 ° C.

Diese Lösung wird innerhalb 15 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus 5 g Kupfersulfat, 5,6 g Kaliumcyanid und 30 ml Wasser, das auf 90°C erhitzt ist. eingetropft. Danach wird noch 20 Minuten auf 80-90°C erhitzt.This solution is poured into a mixture of 5 g of copper sulphate, 5.6 g Potassium cyanide and 30 ml of water heated to 90 ° C. dripped in. The mixture is then heated to 80-90 ° C. for a further 20 minutes.

Nach Abkühlung wird mit HCl angesäuert und von unlöslichen verharzten Anteilen abgetrennt. Das wäßrige Filtrat wird mit NaOH alkalisch gestellt und zweimal mit CHCI3 extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der nach Abdestillieren des Chloroforms verbleibende Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Fp. 176-1790C.After cooling, it is acidified with HCl and separated from insoluble resinified components. The aqueous filtrate is made alkaline with NaOH and extracted twice with CHCl3. The chloroform solution is washed with water and dried over MgSO 4. The residue remaining after the chloroform has been distilled off is dissolved in a little ethanol, acidified with ethereal HCl and the precipitated hydrochloride is filtered off with suction. Mp. 176-179 0 C.

Berechnet: C 59,05, H 7,43, N 9,84;
gefunden: C 59,16, H 7,24, N 9,61.Calculated: C 59.05, H 7.43, N 9.84;
Found: C 59.16, H 7.24, N 9.61.

Beispiel 3Example 3

l-(3-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Oxalat 1- (3-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane oxalate

9,6 g (0,05 Mol) 1-(3-Nitrilophenoxy)-3-aminopropanol-(2) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 4,2 g (0,05 Mol) pulverisiertes Natriumbicarbonat eingetragen. Sodann werden 6,9 g (0,05 Mol) tert.-Butylbromid zugegeben und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.9.6 g (0.05 mol) of 1- (3-nitrilophenoxy) -3-aminopropanol- (2) are dissolved in 40 ml of dimethylformamide, 100 ml of tetrahydrofuran added and 4.2 g (0.05 mol) powdered sodium bicarbonate entered. Then 6.9 g (0.05 mol) of tert-butyl bromide are added and refluxed for 24 hours.

Nach Abkühlung des Gemisches wird der anorganische Anteil abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch i. Vak. abdestilliert und der Rückstand unter Erwärmen in Essigester gelöst. Die unlöslichen anorganischen Anteile werden angesaugt und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Die Base fällt dabei in fester Form aus. Sie wird isoliert und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Fp. 108-1100C.After the mixture has cooled, the inorganic fraction is filtered off, the solvent mixture i. Vac. distilled off and the residue dissolved in ethyl acetate with heating. The insoluble inorganic components are sucked in and petroleum ether is added to the filtrate. The base precipitates out in solid form. It is isolated and recrystallized from ethyl acetate with the addition of petroleum ether. Mp. 108-110 0 C.

Berechnet: C 56,79, H 6,56, N 8,28;
gefunden: C 56,65, H 6,72, N 8,17.Calculated: C 56.79, H 6.56, N 8.28;
Found: C 56.65, H 6.72, N 8.17.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

( — )-l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyIaminopropan · HCI(-) -1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane · HCI

24,8 g (0,1 Mol) l-(2-NitriIophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml abs. Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) ( —)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml abs. Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert. Es werden 18,2 g( —)-1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp. 135— 137°C (Zers.) erhalten.24.8 g (0.1 mol) of 1- (2-nitriIophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane (racemic) are dissolved in 100 ml of abs. Dissolved methanol and with a solution of 38.6 g (0.1 mol) of (-) - di-p-toluyltartaric acid in 150 ml of abs. Methanol combined. After standing for several hours at room temperature, the solution is filtered and left to stand at 20 ° C. for three days. The di-p-toluyl tartrate, which slowly crystallizes out, is then filtered off with suction and recrystallized again in the same way. 18.2 g of (-) - 1- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane-di-p-toluyl tartrate with a melting point of 135-137 ° C. (decomposition) are obtained.

[<x]f= -90,5° C (in.Methanol).
6 g dieses Tartrates werden mit 100 ml Äther und 50 ml 1 N-NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCI zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 Hydrochlorid vom Fp. 161 —164° C gewonnen.
[λ]*?= +14,7° C (in Methanol). [<x] f = -90.5 ° C (in. methanol).
6 g of this tartrate are shaken with 100 ml of ether and 50 ml of 1N NaOH. The organic phase is separated off and dried over MgSO 4. After filtration, ethereal HCl is added, whereupon crystallization occurs. 2.4 hydrochloride with a melting point of 161-164 ° C. is obtained.
[λ] *? = + 14.7 ° C (in methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des obengenannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols i. Vak. der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie läßt sich mit Hilfe von ätherischer HCI aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.From the mother liquor (methanolic) of the above-mentioned di-p-toluyl tartrate can after evaporation of the Methanol i. Vac. the clockwise antipode is obtained and the base is obtained by treatment with NaOH will. It can be precipitated as hydrochloride from an ethereal solution with the help of ethereal HCI.

Claims (5)

Patentansprüche:Patent claims: 1. l-Nitrilophenoxy^-hydroxy^-tert.-butylaminopropane der allgemeinen Formel 51. l-Nitrilophenoxy ^ -hydroxy ^ -tert-butylaminopropane of the general formula 5 OCH2-CHOH-CH2-NH-C(Ch3)JOCH 2 -CHOH-CH 2 -NH-C (Ch 3 ) J. g) ein Harnstoffderivat der Formelg) a urea derivative of the formula <f VoCH2-CHOH-CH2-N-C-NR4R5 <f VoCH 2 -CHOH-CH 2 -NC-NR 4 R 5 "-K"-K CNCN C(CH3);C (CH 3 ); '3^3'3 ^ 3 CNCN (I)(I) 10 in dem R4 sowie R5, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryirest bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert, oder
h) eine Verbindung der Formel 10 in the R 4 and R 5 , which can be the same or different. Denotes hydrogen or an alkyl, aralkyl or aryl radical, hydrolyzed or pyrolyzed, or
h) a compound of the formula in Form der Racemate oder optisch aktiven Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.in the form of the racemates or optically active antipodes and their physiologically compatible Acid addition salts. 2. l-(2-NitriIophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyI-2. l- (2-NitriIophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butyI- aminopropan und dessen physiologisch verträgliche 15 <^ jmDCH -CHOH-CH -NH-C(CH ),aminopropane and its physiologically compatible 15 <^ jmDCH -CHOH-CH -NH-C (CH), Säureadditionssalze. V / 2 2 3 Acid addition salts. V / 2 2 3 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one each in a manner known per se a) eine Verbindung der Formel 20a) a compound of formula 20 NH,NH, 2—CHOH—CH2-HaI2-CHOH-CH 2 -HaI CNCN in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit N,N'-Di-tert.-butylharnstoff umsetzt, b) eine Verbindung der Formelin which Hal means a halogen atom, reacts with N, N'-di-tert.-butylurea, b) a compound of the formula -CH,-CH, CNCN mit tert.-Butylamin umsetzt,Reacts with tert-butylamine, c) ein Amin der Formelc) an amine of the formula /~V-OCH2- CHOH—CH2-NH2 / ~ V-OCH 2 -CHOH-CH 2 -NH 2 CNCN mit einem tert.-Butylhalogenid umsetzt,Reacts with a tert-butyl halide, d) eine Verbindung der Formeld) a compound of the formula -OCH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3 -OCH 2 -CH-CH 2 -NH-C (CH 3 ) 3 CN OGCN first floor in der G ein Acetalrest bedeutet, hydrolytisch spaltet,in which G is an acetal radical, hydrolytically cleaves, e) eine Verbindung der Formele) a compound of the formula COCH1 COCH 1 3535 4040 4545 5050 OCH2-CHOH-CH2 -N-C(CH3);,OCH 2 -CHOH-CH 2 -NC (CH 3 ); CNCN 5555 hydrolytisch spaltet,
f) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formelhydrolytically cleaves,
f) an oxazolidinone of the general formula OCH2-CH-CH2 OCH 2 -CH-CH 2 CNCN O N—C(CH3)3 CON-C (CH 3 ) 3 C Il οIl ο alkalisch hydrolysiert.alkaline hydrolyzed. durch Diazotieren und Erhitzen mit Cu(I)cyanid in Verbindungen der Formel I umwandelt, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Säureadditionssalzen in ihre optischen Antipoden spaltet und die jeweils erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. by diazotization and heating with Cu (I) cyanide converts into compounds of the formula I, which compounds obtained, if appropriate, by fractional crystallization of diastereomers Acid addition salts split into their optical antipodes and each obtained Compounds optionally converted into their physiologically acceptable acid addition salts. 4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.4. Pharmaceutical preparations containing a compound according to claim 1 as an active ingredient. 30 Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände. 30 The invention relates to the as defined in the claims. Die Umsetzung gemäß Anspruch 2, Stufe a) mit N,N'-Di-tert.-butylharnstoff erfolgt bei Temperaturen zwischen 150 bis 220° C in der Schmelze oder in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel.The reaction according to claim 2, stage a) with N, N'-di-tert.-butylurea takes place at temperatures between 150 to 220 ° C in the melt or in an inert high-boiling solvent. In Stufe g) ist der Alkylrest vorzugsweise niederes Alkyl, der Aryirest vorzugsweise Phenyl, wobei die Hydrolyse vorteilhaft mit starken Basen oder Säuren durchgeführt wird.In stage g) the alkyl radical is preferably lower alkyl, the aryl radical is preferably phenyl, the Hydrolysis is advantageously carried out with strong bases or acids. Die Stufe h) stellt die übliche Sandmeyer-Reaktion dar.Stage h) is the usual Sandmeyer reaction. Die Ausgangsverbindungen der Verfahrensstufen a) bis h) sind z.T. bereits bekannt, z.T. können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Halogenhydrinen der Formel II oder den entsprechenden Epoxiden oder von Verbindungen der FormelSome of the starting compounds of process steps a) to h) are already known, and some of them can be used Customary processes are obtained, in which case one then usually of halohydrins of the formula II or the corresponding epoxides or of compounds of the formula CNCN in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetalliori) bedeutet, ausgeht. Die Epoxide für die Stufe b) lassen sich aus den Phenolen oder Phenolaten der obigen Formel leicht durch Umsetzung mit Epichlorhydrin herstellen.in which Kt is hydrogen or a cation (for example an alkali metal). The epoxies for step b) can easily be converted from the phenols or phenolates of the above formula make with epichlorohydrin. Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird ferner auf folgende Literatur verwiesen:
J. Pharm. med. Chem. Bd. 5, S. 69 - 76 (1952),
|. Pharm. Pharmacol. Bd. With regard to the production of the starting material, reference is also made to the following literature:
J. Pharm. Med. Chem. Vol. 5, pp. 69-76 (1952),
|. Pharm. Pharmacol. Vol. 5, S. 359 - 269 (1953).
J. Pharm. Pharmacol. Bd.9, S. 10-19(1957),5, pp. 359-269 (1953).
J. Pharm. Pharmacol. Vol. 9, pp. 10-19 (1957), GB-Patentschrift8 94 189,
BE-Patentschrift6 41 133,
Chemical Abstracts Bd. 58, 3337c (1962), sowieGB patent 8 94 189,
BE patent 6 41 133,
Chemical Abstracts Vol. 58, 3337c (1962), as well as
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