DE1593610A1 - Process for the preparation of 6,1'-spirocyclopropyl compounds of the androstane series - Google Patents

Description

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iii». Wolff , Bans Ohr. Beiliii ». Wolff , Ban's ear. ax

_ RecüUaawalte_ RecüUaawalte

Frankfurt a. M..Höchst Frankfurt a. M .. Most

AdeiomtraUe 58 -AdeiomtraUe 58 -

Dr. Expl.Dr. Expl.

Unsere Wo. 12 457Our where. 12 457

The Upjohn Company Ealamazoo, Mich., V.3t.A,The Upjohn Company Ealamazoo, Mich., V.3t.A,

Verfahren zur Herstellimg von 6,1'-Spirocyclopropylverbindungen der Androstanreihen. ' Process for the production of 6,1'-spirocyclopropyl compounds of the androstane series. '

Sie vorliegende Erfindung Detrifft Verbindungen der !FormelnThe present invention relates to compounds of the formulas

-OH,-OH,

in welchenin which

Rj R₁ und Rp Wasserstoff oder Methylgruppen,Rj R ₁ and Rp hydrogen or methyl groups,

R^ Wasserstoff oder Acylgruppen,R ^ hydrogen or acyl groups,

titi

oderor

, wobei R_A Wasserstoff oder ein nie-, where R _{A is} hydrogen or a non-

derer aliphatisGher Wasserstoffrest,whose aliphatisGher hydrogen residue,

DO 9 8 49/1736 BAD OBIGiNAL DO 9 8 49/1736 BAD OBIGiNAL

>0> 0

O oder oderO or or

Y g*0££^r~ ^{Oder Ϊΐΐ10Γ} ^Y g * 0 ££ ^r ~ ^{or Ϊΐΐ10Γ} ^

1b^c336101b ^c 33610

bedeutet.means.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind anabolis.clie, androgene, oestrogens, hypocholesteremische, antikonzeptionelle und progestationale Mittel für die fcumantherapie. Man verwendet sie beispielsweise als Eiweißbildner bei der Behandlung der Atheriosclerose wegen ihres Einflusses auf den Lipoidstoffwechsel (z.B. auf das Cholesterin), für die Behandlung gynäkologiscaer Unregelmässigkeiten, z.B. zur Iibido-Eontrolle, Geburtenkontrolle usw. sowie zur Ausrottung unerwünschter Schädlingstiere, wie Hatten, Mäuse, Tauben, Stare und andere Nagetiere und Vögel, wobei die erfindungsgemäss hergestellten Mittel im letztgenannten Fall eine , Vermehrung der Schädlingstiere verhindern.The compounds that can be prepared according to the invention are anabolis.clie, androgenic, estrogenic, hypocholesteremic, contraceptive and progestational agents for human therapy. You use them for example as a protein generator in the treatment of atherosclerosis because of their influence on lipoid metabolism (e.g. on cholesterol), for the treatment of gynecological irregularities, e.g. for iibido control, birth control, etc. as well as to eradicate unwanted pests such as hats, Mice, pigeons, starlings and other rodents and birds, the Agents prepared according to the invention in the latter case prevent the pest animals from multiplying.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen lassen sich,von den vorstehend aufgezählten Fällen abgesehen, ganz allgemein in der Human- und Veterinärmedizin verwenden. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Syrup oral verabreicht oder in flüssigen Formen injiziert werden. Sie können auch in Form von Linimenten, Cremes und Einreibungen äusserlich örtlich Anwendung finden, und zwar sowohl allein als auch zusammen mit anderen Antibiotika, Genmiciden oder anderen geeigneten Materialien.The compounds which can be prepared according to the invention can be, of Apart from the cases listed above, they can be used in general in human and veterinary medicine. You can in the usual pharmaceutical application forms, e.g. as tablets, Capsules or syrup administered orally or injected in liquid forms will. They can also be in the form of liniments, creams and Injections can be applied topically and locally, both alone and together with other antibiotics, genetic micids or other suitable materials.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird zunächst eine 6 a-(2*-Hyäroxyäthyl)-Gruppe in das ausgewählte Androstan eingeführt, z.B. in eine Verbindung der Formel IA oder 10, indem man einen von drei möglichen Wegen einschlägt, die nachfolgend als Wege A, B und C bezeichnet werden. Diese Wege und die öftmit herstellbaren Verbindungen sind in dem nachfolgenden ReakiIonsschema erläutert:The inventive method is initially a 6 a- (2 * -hyäroxyäthyl) group introduced into the selected androstane, e.g. into a compound of formula IA or 10 by adding takes one of three possible paths, hereinafter referred to as paths A, B and C. These paths and the ones that can often be created with them Connections are in the reaction scheme below explained:

Wege A und B _w Weg CPaths A and B _w Path C

X-GX-G

Ii-.II.

0098 49/173S0098 49 / 173S

Aus 1-CFrom 1-C

0Ö9849/1735 - 4 BAD ORIGINAL 0Ö9849 / 1735 - 4 ORIGINAL BATHROOM

In dem vorstehenden Formelschema haben R, R.. und R₂ die bereits angegebene Bedeutung; Rc bedeutet einen Al-^ylrestjIn the above formula scheme, R, R .. and R _{2 have} the meanings already given; Rc means an al- ^ ylrestj

das Symbol %nj stellt einen Alkylendioxyrest der Formel<_N(>__J_H__iR the symbol% nj represents an alkylenedioxy radical of the formula < _{N (>} __J _H _ _iR

dar, wobei Rg Wasserstoff oder eine Alky!gruppe ist; das Symbol -Nyis wherein Rg is hydrogen or an alky gr oup is t!; the symbol -Ny

O_n^ ^O HO ist ein cyclischer Aminorest; W₁ bedeutet „^C^ oder ^.O _n ^ ^ O HO is a cyclic amino radical; W ₁ means “^ C ^ or ^.

und W₂ bedeutet C^ oder · ^\ ' wobei in den beiden letz-and W ₂ means C ^ or ^ \ 'where in the last two

ten Fällen das Symbol s^J die oben angegebene Bedeutung hat und Aoten cases the symbol s ^ J has the meaning given above and Ao

G HO Ji Acylgruppen darstellt? W, icann 0 oder ^⁰C ^eIn, G HO Ji represents acyl groups? W, icann 0 or ^ ⁰ C ^ a,

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter dem Ausdruck "Acylgruppen" Säurereste organischer Garbonsäuren, vorzugsweise mit 1-16 Kohlenstoffatomen, verstandene Es kann sich um die Säurereste gesättigter und ungesättigter aliphatischer und aromatischer Säuren handeln, beispielsweise um die Reste folgender Säuren: Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.-Butylessig-, Valerian-, Ieovalerian-, Oapron-, Oapryl-, Decancarbon-, Dodecancarbon-, Palmitin-, Acryl-, Croton-, Cyclobutancarbon-, Oyclopentancarbon-, Cyclopentenearbon-, Cyclohexancarbon-, Dirnethylcyclohexancarbon-, Benzoe-, Toluyl-, Naphthalincarbon-, Äthylbenzoe-, Phenylessig-, Naphthalinessig-, Phenylvalerian-, Zimt-, Phenylpropiol-, Phenylpropion-, p-Butoxyphenylpropion-, Bernstein-, Glutar-, Uimethylglutar-, Malein-, Cyclopentylpropionsäure u.a.In the context of the present invention, the term "acyl groups" Acid residues of organic carboxylic acids, preferably with 1-16 carbon atoms, understood. The acid residues can be saturated and unsaturated aliphatic and aromatic acids, for example the residues of the following acids: vinegar, propionic, Butter, isobutter, tert-butyl vinegar, Valerian, Ieovalerian, Oapron-, Oapryl-, Decancarbon-, Dodecancarbon-, Palmitin-, Acryl-, Croton-, cyclobutanecarbon-, Oyclopentancarbon-, cyclopentenearbon-, Cyclohexanecarbon, dirnethylcyclohexanecarbon, benzoin, toluyl, Naphthalenecarbon, ethylbenzoic, phenyl acetic, naphthalene acetic, phenylvalerian, cinnamon, phenylpropiol, phenylpropion, p-butoxyphenylpropion, Succinic, glutaric, uimethylglutaric, maleic, cyclopentylpropionic acid i.a.

Unter dem Ausdruck "niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste" werden im vorliegenden Zusammenhang Reste gesättigter und ungesättigter aliphatischer Konlenwasserstoffe mit 1-4 Kohlenstoffatomen verstanden (Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste, n- und iso-Formen). Unter dem Ausdruck "Alkylreste¹¹ werden ganz allgemein solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter dem Ausdruck "cyclische Amino« reete" werden gesättigte fünf- bir neungliedrige cyclische Aminoreste verstanden, z.B. die folgendenj Pyrrolidin-, Alkylpyrrolidin- (Alkyl « 2-Methyl-, 2,2-Dimethyl u.a.), Piperidin-, Alkylpiperidin-,. (Alkyl = 2-Methyl, 3-Methyl, 4,4-Dimethyl u.a.),The expression "lower aliphatic hydrocarbon radicals" in the present context means radicals of saturated and unsaturated aliphatic hydrocarbons with 1-4 carbon atoms (alkyl, alkenyl and alkynyl radicals, n- and iso-forms). The expression “alkyl radicals ¹¹ is understood very generally to mean those with 1-8 carbon atoms. The expression“ cyclic amino radicals ”are understood to mean saturated five-pear cyclic amino radicals, for example the following pyrrolidine, alkylpyrrolidine (alkyl 2-methyl -, 2,2-dimethyl etc.), piperidine, alkylpiperidine,. (Alkyl = 2-methyl, 3-methyl, 4,4-dimethyl etc.),

·■■.·■ - 5· ■■. · ■ - 5

009849/1735009849/1735

159361ü159361ü

Alkylpiperazlno- (Alkyl = 4-Methyl), Morpholino-, Alkylmdpholino-(Alkyl = 2-Methyl~, 3-Methyl- u.a."), Hexamethylenimine)-, Homomorpholino-, Homopiperidino-, Thiamorpholino-, Octamethyleniminogruppen u.a. verstanden.Alkylpiperazino- (alkyl = 4-methyl), morpholino-, alkylmdpholino- (alkyl = 2-methyl ~, 3-methyl-, etc. "), hexamethyleneimine) -, homomorpholino-, Homopiperidino, thiamorpholino, octamethyleneimino groups understood, among other things.

In den Formeln bedeuten die gewellten Linien die α (alpha)-Konfiguration, die Q(beta)Konfiguration und Gemische aus beiden.In the formulas, the wavy lines represent the α (alpha) configuration, the Q (beta) configuration, and mixtures of both.

Die 5a,6oi -Epoxide und die 5ß,6ß-Epoxide der Formeln Ia und 10, die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, sind zum grössten Seil bekannte Verbindungen oder'können in an sich bekannter Weise in der nachstehend beschriebenen Art hergestellt werden. Beispielsweise lassen sich die Ausgangsverbindungen der Formeln IA und IG aus bekannten Verbindungen der FormelThe 5a, 6oi -epoxides and the 5ß, 6ß-epoxides of the formulas Ia and 10, as starting materials for the process according to the invention are used are known connections to the largest rope or can be used in a manner known per se in the manner described below Kind be made. For example, the Starting compounds of the formulas IA and IG from known compounds the formula

herstellen, in welcher R, R^, Ro und W.* die bereits angegebene Bedeutung haben,· oder, falls W,produce, in which R, R ^, Ro and W. * the already indicated Have meaning, or, if W,

ist, aus den 17-Acylaten durch Ketalisierung der 3-Stellung oder der 3,17-Stellungen, beispielsweise in der von Campbell et al., J. Am. Ohem. Soc., 80, 4-717 (1958) und Bernstein et al. ,J.Org. Chem., 18, 1166 (1953) beschriebenen Art. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden / χ-3-Alkylendioxy- bzw. /\-3,17-bls(Alkylendioxy)Verbindungen. Die Ketalisierung wird durchgeführt, indem man die ausgewählte 3-Oxo- oder 3,17-Dioxoandrostenverbinäung mit einem Alkan-1,2-diöl oder Alkan-1,3-diol, z.B. Äthylen-, Propylen- , Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 2,4-Pentylen-, 4-Methyl-1,2-pentylen-_y 6-Methyl-1,3-hexylen-, 1,2-Heptylen-, 3,4-Heptylen-, 1,2-Octylenglycol u.a. umsetzt. Man arbeitet vorzugsweise in einemis, from the 17-acylates by ketalization of the 3-position or the 3,17-positions, for example in the by Campbell et al., J. Am. Ohem. Soc., 80, 4-717 (1958) and Bernstein et al. , J.Org. Chem., 18 , 1166 (1953). In this way, the corresponding / χ -3-alkylenedioxy or / \ -3,17-bls (alkylenedioxy) compounds are obtained. The ketalization is carried out by the selected 3-oxo or 3,17-Dioxoandrostenverbinäung with an alkane-1,2-diol or alkane-1,3-diol, for example ethylene, propylene, trimethylene, 1,2 -Butylene-, 2,4-pentylene-, 4-methyl-1,2-pentylene- _y 6-methyl-1,3-hexylene-, 1,2-heptylene-, 3,4-heptylene-, 1,2 -Octylene glycol among other things. You preferably work in one

009849/1735 - 6 -009849/1735 - 6 -

BAD ORIGiNALORIGINAL BATHROOM

- 6 - 1593810-- 6 - 1593810-

organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, iCetnylencxilorid u.a. und in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-ioluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure u.a. Pie Umsetzung wira im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200⁰C, vorzugsweise zvviscnen etwa 70 und 120⁰C, durchgeführt. Die" lieaktionsdauer hiiii, t von uer iempe— ratur, dem Ketalisierungsmittel und dem Katalysator ab urm Kann je nachdem etwa 1 bis 48 Std» betragen.organic solvent such as benzene, toluene, xylene, iCetnylencxilorid, inter alia, and in the presence of an acid catalyst such as p-ioluolsulfonsäure, benzenesulfonic acid, among others Pie reaction wira generally carried out at temperatures between about 20 and 200 ⁰ C, preferably zvviscnen about 70 and 120 ⁰ C is performed. The duration of the reaction, depending on the outside temperature, the ketalizing agent and the catalyst, can be about 1 to 48 hours.

Die so erhaltenen Alkylendioxyverbindüngen weraen aann in den 2,6-Stellungen mit einer Persäure wie Perbenzoesäure, .reressigsu.ure oder Perph thai säure in an sich bekannter Weise epoxidiert [Campbell et al., J. Am. Chem, Soc», 80, 4717 (1958)]} man gewinnt auf uiese Weise die entsprechenden 5α»6α- und 5ß,6ß-Epoxide der Pormeln IA und IC. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie letrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, ^ther, liiglym u.a. bei Temperaturen von 0 bis tOO°C durchgeführt! die Umsetzungsdauer beträgt etwa 1 bis SO Std. Sobald die Reaktion beendet ist, wird die überschüssige Persäure zersetzt; die 5,6-Epoxide werden isoliert und zum Beispiel durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren gereinigt. The alkylenedioxy compounds obtained in this way were then epoxidized in the 2,6-positions with a peracid such as perbenzoic acid, .reressigsu.ure or perphthaiic acid in a manner known per se [Campbell et al., J. Am. Chem, Soc », 80, 4717 (1958)]} the corresponding 5α» 6α- and 5β, 6β-epoxides of the formulas IA and IC are obtained in this way. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as letrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, benzene, ^ ether, liiglym, inter alia, at temperatures from 0 to 100 ° C! the reaction time is about 1 to 50 hours. As soon as the reaction has ended, the excess peracid is decomposed; the 5,6-epoxides are isolated and purified, for example by chromatography and / or recrystallization.

In der vorstehend beschriebenen ϊ/eise lassen sich die entsprechenden 5a, 6a- und 5ß,6ß-Epoxyverbindungen der Formeln. IA und IC aus folgenden Verbindungen (die der angegebenen Formel entsprecnen; nex'steilen:In the manner described above, the corresponding 5a, 6a- and 5β, 6β-epoxy compounds of the formulas. IA and IC from the following Compounds (which correspond to the formula given; nex'part:

17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-on,
Aiidjroet-4-e.u-j 11'7-dlon,17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-one,
Aiidjroet-4-eu-j 11'7-dlon,

19-liorandrost-4-en-5,17-dion19-liorandrost-4-en-5,17-dione

sowie den jeweils entsprechenden 2a-RIethyl- und 7a-I.Iethylderivaten bzw. den entsprechenden 17ß-AcyIaten der 17ß-Hydroxyverbindungen,as well as the corresponding 2a-RIethyl and 7a-Iethyl derivatives or the corresponding 17ß-acylates of the 17ß-hydroxy compounds,

In diesem Fall wird zunächst ein 5a,6a-Bpoxyandrostan der ϊοπηβΐ J-A mit einem Alkoxyacetylen-magnesiumlialogenidiAlicylsubstituent mit 1-8 Kohlenstoffatomen-', vorzugsweise ■^thoxyacetylen-magnesiumbromid in der in der ^SA-Patentschrift 3 088 946 beschriebenen Weise zu der entsprechenden 6ß—•kthinyl-Sa-hydroxyverbindung der Formel ^χΐΑ umgesetzt.In this case, a 5a, 6a-Bpoxyandrostane of the ϊοπηβΐ JA with an alkoxyacetylene-magnesiumlialogenidiAlicylubstituent with 1-8 carbon atoms- ', preferably ■ ^ thoxyacetylene-magnesium bromide in the manner described in the ^ SA patent 3,088,946 to the corresponding 6ß - • kthynyl-Sa-hydroxy compound of ^{the formula χ ΐΑ implemented.}

0098 4 9/1735 ^ßAD original -T-0098 4 9/1735 ^ßAD original -T-

Diese 6i3^ÄtninyX-^a-hyaroxyverbindung der Formel IIA wird dann mit einer Säure wie üciiwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff säure, Perchlorsäure, p—Toluolsolfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure u.a. in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem LösungBiniftej , welches i:.it -Wasser mischbar ist, z.B. Tetrahydrofuran, Aceton, niedere Alkanole, 1,2-Dirnethoxyäthan, Dioxan, Dimethylformamid u.a. nydrolisiert, um nie Alkylendioxygruppen zu entfernen. Die iiydrolyse kann an sich bei Temperaturen von 0-50⁰C (oder noch höher) tiurchfei'uhrt werden; in der Praxis arbeitet man im allgemeinen bei IUiurcter.pc-ratur (etwa 25⁰C) oder etwas darüberliegenden Temperaturen. In diesen. Temperaturbereich sind für die Umsetzung "bis zur Beendigung etwa *-6 Sta. erforderlich. Ιύαη erhält auf diese Weise den entspreciienden 3-üxo-tiJ-esüigs;.ui'ealkylester der Formel HlA.This 6i3 ^ ÄtninyX- ^ a-hyaroxyverbindungen of formula IIA is then treated with an acid such as sulphuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, acetic acid, etc. in an inert organic solvent, preferably a solution Biniftej, which i :. it water is miscible, for example tetrahydrofuran, acetone, lower alkanols, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide, etc. hydrolysed in order to never remove alkylenedioxy groups. The iiydrolyse can per se at temperatures of 0-50 ⁰ C (or even higher) are tiurchfei'uhrt; In practice, one generally works at IUiurcter.pc-ratur (about 25 ⁰ C) or slightly higher temperatures. In these. Temperature range are required for the reaction until completion about * -6 Sta. In this way, Ιύαη receives the corresponding 3-oxo-tiJ-esüigs; .ui'ealkylester of the formula HlA.

J—Cxo-oj-ocsifsaurealkylester der Formel IHA, in denen W-iüt, weraei; aaiji mit einem sekundären cyclischen Amin (vorzugsweise Pyrrc^iuin,- In an sich bekannter V/eise umgesetzt (vergl. UoA-Patentüciii-ift J-Uiu bit). Das su Hergestellte 3-Unamin (IVA) wird dann zu uen; entsnrecnenden ü-^S'-HyarOxyätnylJ-'i-enamin reduziert, welches bei aei* Mydrolyse dt einer wässrigen tsäure oder Base das entsprechende ba-(2^!-Hydroxya.tiiyl)anurosi-4.-endbr Formel VA ergibt. Geeignete Redu-2iern;i itel ai:;d Lithlumalumiiiiumjtyarid, Kaliumtariiydrid, Diboran, xJiisolutylaluniiniumnydria u.a. Vorzugsweise verwendet man Lithium-"itluminiuirJiydria in letranyarofuran, Atiierbehzol, ütiier oäer üemische dieser Lcsur_tt:£.-:..It tel« Die Umsetzui:.- wira vorzugsweise unter Rückfluü durchfoführt; lis cur Beendit-ung aer Umsetzung sind etwa 1-4 Uta, erferaerlicii.J — Cxo-oj-ocsifsaurealkylester of the formula IHA, in which W-iüt, weraei; aaiji with a secondary cyclic amine (preferably Pyrrc ^ iuin, - reacted in a manner known per se (cf. UoA-Patentüciii-ift J-Uiu bit). The 3-Unamine (IVA) prepared below is then to be used; ü- ^ S'-HyarOxyätnylJ-'i-enamine reduced, which on aei * hydrolysis of an aqueous acid or base gives the corresponding ba- (2 ^! -Hydroxya.tiiyl) anurosi-4th-endbr formula VA. 2iern i itel ai: d Lithlumalumiiiiumjtyarid, Kaliumtariiydrid, diborane, among others xJiisolutylaluniiniumnydria Preferably one uses lithium "itluminiuirJiydria _tt in letranyarofuran, Atiierbehzol, ütiier oäer üemische this Lcsur: £ .-: .. it tel" The Umsetzui: .- wira preferably carried out under reflux; lis cur completion of the reaction are about 1-4 Uta, erferaerlicii.

B - - ■'.■■■■ ' ' ■- . - B - - ■ '. ■■■■''■ -. -

In dieser. Falle wird ein 5a,6a-Jäpoxyandrostan aer Formel IA (bzw. das. Aoylat, wenn W^ JÜ-^Cj¹ ist) mit einem Alkoxyacet-ienmagnesiumhalogenlIn this. Trap is a 5a, 6a-Jäpoxyandrostan aer formula IA (or the. Aoylat, if W ^ JÜ- ^ Cj is ¹ ) with an Alkoxyacet-ienmagnesiumhalogenl

(in derselben Weise wie bei Weg A angegeben) zu den entsprechenden 6ß-Athinyl-5a-hydroxyverbindungen der iormel IIA umgesetzt. Die letztgenannten Verbindungen werden mit einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer flüssigen Carbonsäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure u.a. behandelt. Eisessig ist für diesen Zweck besonders geeignet.(in the same way as indicated for path A) to the corresponding 6ß-Athynyl-5a-hydroxy compounds of iormel IIA implemented. The latter Compounds are made with an organic carboxylic acid, preferably a liquid carboxylic acid having 1-6 carbon atoms such as Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid treated, among others. Glacial acetic acid is particularly suitable for this purpose.

009849/1735 _{BAD :0R1G},_NAL 009849/1735 _{BAD: 0R1G} , _NAL

1b9361 Ü1b9361 Ü

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Methy-The reaction can be carried out in an inert solvent, e.g. ether, methyl

lenchlorid, Benzol, Toluol u.a. vorgenommen werden? ggf. kann die ; Säure selbst als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann bei 0-80⁰O durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei etwa 25⁰G· Für ; die vollständige Umsetzung Bind 1-48 Std. erforderlich, je nach derj · Art der verwendeten Säure und der Temperatur. Das Produkt wird in ; üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Verdünnen des Reaktionsgemische mit einem Überschuß an kalter wässriger Base wie Natrium-! oder KaliumhydrUd, und anschließendes Extrahieren mit mit Wasser ' nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Methylenchlorid, Toluol, Benzol, Skellysolve B(isomere Hexene) u.ä„ Der auf diese Weise gewonnen® Extrakt wird gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit· 'lene chloride, benzene, toluene etc. are made? if necessary, the; Acid itself serve as a solvent. The reaction can be carried out ^{at 0-80 0 O;} preferably one works at about 25 ⁰ G · for; the complete reaction binds 1-48 hours, depending on the type of acid used and the temperature. The product is in; Usually isolated, for example by diluting the reaction mixture with an excess of cold aqueous base such as sodium! or potassium hydride, and subsequent extraction with water-immiscible organic solvents such as ethyl acetate, methylene chloride, toluene, benzene, Skellysolve B (isomeric hexene) etc. "The extract obtained in this way is washed, dried and freed from the solvent"

Der verbliebene Rest wird in derselben Weise wie bei Weg A angegeben mit einem Reduziermittel behandelt, um die Verbindungen der Formel . IVA in Verbindungen der Formsl VA umzuwandeln. Vorzugsweise verwendet man Lithiumaluminiumhydrid alo Redusiermittel. Man erhält auf diese Welse die entsprechenden 6B-(2·-Hydroxyäthyl)-5a-hydroxyverbindungen der Formel HIB.The remainder is given in the same way as for route A. treated with a reducing agent to give the compounds of formula. Convert IVA into compounds of Formsl VA. Used preferably one lithium aluminum hydride alo reducing agent. One receives on this Catfish the corresponding 6B- (2x-hydroxyethyl) -5a-hydroxy compounds the formula HIB.

Die Verbindungen der Formel HIB werden anschließend in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter milden sauren Bedingungen und bei mäßigen Temperaturen, hydrolysiert, um die Alkylendioxygruppe, oder •gruppen zu entfernen; auf diese Weise gewinnt man die freien Oxoverbindungen der Formel IVB,The compounds of the formula HIB are then known per se Way, for example under mild acidic conditions and at moderate temperatures, hydrolyzed to the alkylenedioxy group, or • remove groups; in this way the free oxo compounds are obtained of the formula IVB,

Die Verbindungen der Formel IVB werden dann mit einer Base zu dem entsprechenden 6a-(2*-Hydroxyäthyl)-andrοst-4-en der Formel VA dehydratislert. Geeignete Basen für diceen Zweck sind Uatrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetalalkoxi&e wie latriummethoxid oder -äthoxid, Erd·* alkallliydroxide wie Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid u.U. in einem inerten organischen Lösungsmittal ¹^'® Methanol, Äthanol, Dioxan u.ä· Man kann die alkalische Miasoltang bsi Raumtemperatur laagsa» reagiertn lassen; m_an kenn die Ulmhvmg tMieh ssum Rttokfluß erhitzen und 1-30 Min· bei dieser Temperatur beli&ndelite ;The compounds of the formula IVB are then dehydrated with a base to give the corresponding 6a- (2 * -hydroxyethyl) -andrοst-4-ene of the formula VA. Suitable bases for diceen purpose are Uatrium- or potassium hydroxide, Alkalimetalalkoxi & e as latriummethoxid or ethoxide, Erd · alkallliydroxide * such as barium hydroxide or calcium hydroxide may in an inert organic solvent Mittal ¹ ^ ® methanol, ethanol, dioxane u.ä · It is the alkaline Miasoltang Allow to react slowly to room temperature; M _a n know the Ulmhvmg tMieh ssum heat and hold 1-30 min · at this temperature.

; "■■■■ HO^ yS. ; "■■■■ HO ^ yS.

Die 17-Acylate der Verbindungen der Formel IA₁ in welchen W- ^,OC^.The 17-acylates of the compounds of the formula IA ₁ in which W- ^, OC ^.

ist, können sowohl als Ausgangsmaterialien für den Weg A als auch für den Weg B verwendet werden; die 1?-Aeylatgruppe wird in jedem Fall bei der Reduktion (wenn nicht schon bei der Umwandlung von IA ίκν· IIA) in den freien 17-Alkohol umgewandelt. ·can be used both as starting materials for route A and for path B can be used; the 1? -Aeylategruppe is in each case during the reduction (if not already during the conversion of IA ίκν IIA) converted into the free 17-alcohol. ·

In diesem Fall löst man ein 5ß»6ß-Epoxyandrostan der Formel IC in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Äthyläther Uoä, und behandelt mit Bortrifluorid-Äthyläther ijfe/ wasserfreien Bedingungen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, dJh. etwa 25°0, durchgeführt. Bis zur Beendigung der Umsetzung sind im allgemeinen 1-8 Std. erforderlich. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Eingießen in Wasser, Abtrennen der organischen Schicht, Waschen, Trocknen und Einengen der letzteren. Das gewonnene Reaktionsprodukt wird dann in derselben Weise wie bei Weg B erläutert mit einer Base dehydratisiert, wobei aus den zunächst vorliegenden Verbindungen der Formel IVB Verbindungen der Formel VA entstehen, die in die entsprechenden 6-Oxoverbindungen der Formel HG übergeführt werden können.In this case one dissolves a 5 [beta] »6 [beta] -epoxyandrostane of the formula IC in an inert organic solvent such as benzene, toluene, ethyl ether Uoä, and treated with boron trifluoride ethyl ether ijfe / anhydrous Conditions. The reaction is preferably carried out at room temperature, dJh. about 25 ° 0. Until implementation is complete generally 1-8 hours required. The reaction product is in Usually worked up, e.g. by pouring into water, separating the organic layer, washing, drying and concentrating the latter. The obtained reaction product is then processed in the same manner as explained in way B dehydrated with a base, with the initially present compounds of the formula IVB compounds of the formula VA arise which are converted into the corresponding 6-oxo compounds of Formula HG can be transferred.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die 6-Oxoverbindungen der Formel HO durch Behandlung eines 5ß,6ß-Epoxides der Formel HC oder eines entsprechenden.5a,6a-Epox±des oder einer Mischung von isomeren 5a,6a- und 5ß|6ß-Epoxiden mit Ameisensäure und anschließend mit einer Base in der von Fried et al., J. Am.'Chem. Soc, 81, 1235 (1959), vorgeschlagenen Weise hergestellt werden.According to a further embodiment, the 6-oxo compounds can Formula HO by treating a 5ß, 6ß-epoxy of the formula HC or a corresponding 5a, 6a-epoxy or a mixture of isomers 5a, 6a- and 5ß | 6ß-epoxides with formic acid and then with a Base in the method described by Fried et al., J. Am.'Chem. Soc, 81, 1235 (1959), proposed way.

_w HO^ Ja. Die Verbindungen der Formel HC, in weichen! ^-0C ist, können in 17-Stellung in bekannter Weise acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einer Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalyaators. Geeignete Acylierungsmittel Bind beispielsweise organische Carbonsäuren, insbesondere Carbonsäuren mit 1-16 Kohlenstoffatomen sowie die entsprechen Säureanhydride und Säurehalogenide. Im allge~ meinen soll die schützende Acylatgruppe 2-6 Kohlenstoffatome enthalten _w HO ^ Yes. The compounds of the formula HC, in soft! ^ -0C can be acylated in the 17-position in a known manner, for example by reaction with a suitable acid anhydride or acid halide or by reaction with an acid in the presence of an esterification catalyst. Suitable acylating agents include, for example, organic carboxylic acids, in particular carboxylic acids with 1-16 carbon atoms, and the corresponding acid anhydrides and acid halides. In general, the protective acylate group should contain 2-6 carbon atoms

009849/1735009849/1735

ι ■■ ^ - ^λ ι ■■ ^ - ^λ

■ . ' BAD ORIGINAL■. 'BAD ORIGINAL

Die Verbindungen der Formel IIC, in welchen W₁ C- oder acyliertes HO „Η ^Ί / \ ■ The compounds of the formula IIC in which W ₁ C- or acylated HO “Η ^Ί / \ ■

ist, werden dann der Reformatsky-Reaktion unterworfen (vergx.are then subjected to the Reformatsky reaction (vergx.

hierzu Organic Reactions, Bd. I, S. H-16, John Wiley & Sons, Inc., New York, itf.Y.). Bei dieser Umsetzung, wird die ausgewählte Verbindung mit einem Alkylhalogenacetat wie Methylbromacetat oder einem anderen a-Halogenester, in welchem der Alkylsubstituent 1—8 Kohlenstoff atome enthält und der Halogensubstituent aus Brom, Chlor oder Jod besteht, in Gegenwart von Zink oder Magnesium in einem geeigneten lösungsmittel wie Äthyläther, Propyläther, Butyläther u.ä«, oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Benzol, Toluol, Xylol u.a. behandelt, wobei man die entsprechenden 6-Carbalkoxymethyl-6~hydroxyverbindungen der Formel IIIC erhält»on this Organic Reactions, Vol. I, S. H-16, John Wiley & Sons, Inc., New York, itf.Y.). In this implementation, the selected compound becomes with an alkyl haloacetate such as methyl bromoacetate or a another α-haloester in which the alkyl substituent is 1-8 carbon contains atoms and the halogen substituent from bromine, chlorine or Iodine consists, in the presence of zinc or magnesium, in a suitable one Solvents such as ethyl ether, propyl ether, butyl ether, etc., or mixtures of these solvents with benzene, toluene, xylene, etc. treated, with the corresponding 6-carbalkoxymethyl-6-hydroxy compounds Formula IIIC receives »

Die Verbindungen der Formel IIIC werden dann mit einem geeigneten Mittel, z.B. mit Thionylchlorid oder ii-Bromacetamid in Pyridin dehydratisiert und anschließend mit Schwefeldioxid, Phospnoroxychlorid u.äe behandelt, so daß man die entsprechenden Verbindungen der Formel IVC erhält, die aus einer iüischung der drei isomeren Formen, nämlich dem entsprechenden Androst-5-en^ 5a-Androst-6-en~ und 5a-Androstan-A '^a~essigsäurealkylester bestehen. Die Mischung der Isomeren kann ohne Auftrennung in die einzelnen Bestandteile in der nächsten Verfahrensstufe weiterverwendet werdeni ggf. ist es jedoch auch möglicn, ein bestimmtes Isomer, z.B» das/A *^a—Isomer abzutrennen und in üblicherweise zu reinigen,The compounds of the formula IIIC are then dehydrated with a suitable agent, for example with thionyl chloride or ii-bromoacetamide in pyridine and then treated with sulfur dioxide, phosphorus oxychloride, etc., so that the corresponding compounds of the formula IVC are obtained, which are obtained from a mixture of the three isomeric forms, namely the corresponding androst-5-en ^ 5a-androst-6-en ~ and 5a-androstan-A ^'a ~ acetates exist. The mixture of isomers can be used further in the next process stage without being separated into the individual components, but it is also possible, if necessary, to separate off a certain isomer, for example the / A * ^a isomer, and to purify it in the usual

Die/V— und /\ »-Verbindungen der Formel IVC werden dann in derselben Weise,wie bei Weg A für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IVA. in Verbindungen der Formel VA angegeben, zu den entsprechenden 6-(2'-Hydroxyäthyl)verbindungen der Formel VC reduziert» Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid verwendet. Das so gewonnene Produkt VC besteht aus einer Mischung von zwei isomeren Formen der entsprechenden 6-(2»-Hydroxyäthyl)-verbindungen, nämlich. . 6-(2'-Hydroxyäthyl)-andrοst-5-en und 6-(2·-Hydroxyäthyl)-5a-andrοst-6-en· Liegen die Verbindungen der Formel IVC in Form der 17-Aoylate vor, so werden sie bei der Reduktion in den freien 17-Alkohol umgewandelt» The / V- and / \ "compounds of Formula IVC are then used in the same manner as in Route A for the conversion of compounds of Formula IVA. given in compounds of the formula VA, reduced to the corresponding 6- (2'-hydroxyethyl) compounds of the formula VC. The reducing agent used is preferably lithium aluminum hydride. The product VC obtained in this way consists of a mixture of two isomeric forms of the corresponding 6- (2 »-hydroxyethyl) compounds, namely. . 6- (2'-Hydroxyethyl) -andrοst-5-en and 6- (2 · -Hydroxyäthyl) -5a-andrοst-6-en · If the compounds of the formula IVC are in the form of the 17-aoylates, they are included the reduction converted into the free 17-alcohol »

' - 11 -'- 11 -

• 009849/1735 _bad original• 009849/1735 _b ad original

Die Verbindungen der Formel VC werden dann hydrolysiert, um die AlkyleMioxygruppe oder -gruppen zu entfernen, und zwar in derselben Weise wie dies bei ¥/eg B für die Hydrolyse der Verbindungen der Formel HIB zu den Verbindungen der Formel IVB angegeben worden ist, Kan erhält auf diese Weise die entsprechenden 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-androBt-4»ene der Formel VA zusammen mit den entsprechenden 6-(2**· Hydroxyäthyl)- androst-6-enen als Nebenprodukt. Die Verbindungen der i'Ormel VA können aus dem Reaktionsgemisch durch Ghromatographieren und/oder Umkristallisieren abgetrennt werden.The compounds of formula VC are then hydrolyzed to give the To remove alkylmioxy group or groups, in the same Way as it has been indicated at ¥ / eg B for the hydrolysis of the compounds of the formula HIB to the compounds of the formula IVB, In this way, Kan receives the corresponding 6a- (2'-hydroxyethyl) -androBt-4 »enes of the formula VA together with the corresponding 6- (2 ** Hydroxyethyl) - androst-6-enes as a by-product. The connections of the i'Ormel VA can be chromatographed from the reaction mixture and / or recrystallization are separated.

Die Verbindungen der Formel VA, die entweder auf dem Weg A, B oder C gewonnen worden sind, werden dann in die & -3-Oxo-6|1'-spirocyclopropane der Formel I umgewandelt.The compounds of formula VA, which either on route A, B or C are then converted into the & -3-Oxo-6 | 1'-spirocyclopropane of formula I converted.

Die.6a-{2'-Hydroxyäthyl)verbindungen der Formel VA werden mit einem Äquivalent eines organischen SuIfonsäurehalogenides, vorzugsweise dem ,Halogenid einer Carbonsulfoneäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen, in Pyridia oder einem Gemisch aus Pyridin mit anderen lösungsmitteln wie Methylenchloride Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol u.ä· in der in der USA-Patentschrift 3 105 083 beschriebenen Weise zu den entsprechenden 6tt-(2'-SuIfonylosyäthyl)derivaten umgesetzt. Für die Umsetzung können beispielsweise die Halogenide von gesättigte» aliphatischen Sulfon» säuren (Methan- bis Hexaneulfonsäure) sowie Honan-, Dodecan-, 2-PrO-pan-j 2-Butan-, 2-Pentan-, 2-Octan-, tert.-But&neulfoneäure, von gesättigten Oycloaliphatischen Sulfonsäuren wi· Oyclopentan- und Cyclohexan8ulfonsäure,. von Aralkyleulfoneäuren wie PhenylJiethan- und Phenyl· äthansulfonsäure,und von Arylsulfonsäuren wit! Benzol-, o- und p-Toluo]^ ο- und p-Brombenzol-, o- und p-Chlorbehzol-, ©-, β-, p-Hitrobenzol-, Ani8ol-2«-_t Anisol-4-8ulfonBäure u.a. herangesogen werden· Die so erhaltenen 6ä-(2'-Sulfonyloxyäthyl)derivate können in üblicher Weise aus dem Eeaktionsgemisch abgetrennt werden und entweder direkt oder naeh der Heinigung durch Chromatographieren oder Umkristallisieren in der nächsten Stufe des Verfahrene verwendet werden. ίThe 6a- {2'-hydroxyethyl) compounds of the formula VA are mixed with one equivalent of an organic sulfonic acid halide, preferably the halide of a carboxylic sulfonic acid with 1-12 carbon atoms, in pyridia or a mixture of pyridine with other solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, benzene, Toluene and the like reacted in the manner described in US Pat. No. 3,105,083 to give the corresponding 6tt- (2'-sulfonylosylethyl) derivatives. For the reaction, for example, the halides of saturated »aliphatic sulfonic acids (methane to hexane sulfonic acid) and honane, dodecane, 2-PrO-pan-j 2-butane, 2-pentane, 2-octane, tert .-But & neulfonic acid, from saturated cycloaliphatic sulfonic acids such as cyclopentane and cyclohexane-sulfonic acid. of aralkyl sulfonic acids such as phenyl ethane and phenyl ethane sulfonic acid, and of aryl sulfonic acids wit! Benzene, o- and p-toluo], o- and p-bromobenzene, o- and p-chlorobehzene,-, β-, p-nitrobenzene, ani8ol-2 « _-t anisole-4-8ulfonic acid and others The 6ä- (2'-sulfonyloxyethyl) derivatives thus obtained can be separated off from the reaction mixture in the usual way and used either directly or after purification by chromatography or recrystallization in the next stage of the process. ί

Di0 6α-(2⁸-SuIfonyloxyäthyl)verbindungen werden dann einer Umlagerung unter basischen Bedingungen unterworfen, um einen Ringechluß in der 6-Steilung zu erreichen. Für den Ringachluß geeignete Basen sindDi0 6α- (2 ⁸ -SuIfonyloxyäthyl) compounds are then subjected to a rearrangement under basic conditions in order to achieve a ring closure in the 6-pitch. Suitable bases for the ring closure are

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

beispielsweise Alkalimetallalkoxide wie Kalium-tert.-butoxid·, Natriummethoxid, Lithiumäthoxid u.a., Natrium- ader Kaiiumhydroxid in Alkoholen oder wässrigen Alkoholen, sekundäre Amine in Alkoholen, z.Bo Pyrrolidin in Methanol, Erdalkalihydroxide wie Barium- oder Calciumhydroxid u.a. Me umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, Tetrahydrofuran, Ebxan u.a. durchgeführt. Arbeitet man mit Alkalimetallalkoxid, so verwendet man als Lösungsmittel vorzugsweise den entsprechenden Alkohol» Man erhält auf diese Weise das entsprechende Androst-4-en-&»1^l-cyclopropan-3-on der Formel I.for example alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, sodium methoxide, lithium ethoxide, etc., sodium or potassium hydroxide in alcohols or aqueous alcohols, secondary amines in alcohols, e.g. pyrrolidine in methanol, alkaline earth hydroxides such as barium or calcium hydroxide, etc. an organic solvent such as a lower aliphatic alcohol, tetrahydrofuran, Ebxan and others. When working with alkali metal alkoxide, as the solvent used is preferably the corresponding alcohol "is obtained in this manner, the corresponding androst-4-en - &» 1 ^l -cyclopropane-3-one of formula I.

Außer SuIfonyloxy können bei der Umlagerung auch andere Substituenten wie Chlor, Brom, Jod, quaternäre Ammoniumionen u.ä„ verwendet werden. Diese Substituenten können in die 6-(2'-Hydroxyäthyl)-beitenkette in bekannter Weise eingeführt werden.In addition to suIfonyloxy, other substituents can also be used in the rearrangement such as chlorine, bromine, iodine, quaternary ammonium ions and the like can be used. These substituents can be in the 6- (2'-hydroxyethyl) -being chain be introduced in a known manner.

HO H Die Verbindungen der Formel 1, in welchen W-, C ist, können zu den entsprechenden 17-Acylaten der Formel II in derselben Weise wie vorstehend für die Verbindungen der Formel HC beschrieben umgewandelt werden. i)ie 17ß-Hydroxyverbindungen "der Formel I können in der 17-ütell.ung auch in an sich bekannter V/eiee verestert und so in die entsprechenden 17ß-Phosphate und 17ß-üulfate umgewandelt werden. [Vergl. Kirsclimann et al., Chem. and Ind., 682 (1958) und Butenandt et al., Z. Physiol., 259, 222 (1.939)]. ■HO H The compounds of formula 1 in which W-, C is, can the corresponding 17-acylates of formula II in the same manner as described above for the compounds of formula HC. i) ie 17β-Hydroxy compounds "of the formula I can in the 17-ütell.ung also esterified in per se known V / ee and so in the corresponding 17ß-phosphates and 17ß-sulphate are converted. [Cf. Kirsclimann et al., Chem. And Ind., 682 (1958) and Butenandt et al., Z. Physiol., 259, 222 (1.939)]. ■

Die Verbindungen der Formel (3) und (4) lassen sich auf dem ciurch das folgende Heaktionsschema gezeigten Weg herstellen:The compounds of the formulas (3) and (4) can be determined on the basis of the create the following path shown:

Ή - - CH,Ή - - CH,

H-AAH-AA

009849/1735009849/1735

- 13 -- 13 -

BADBATH

Aus H-AAFrom H-AA

— OH,- OH,

VIVI

0 09S4Q/17 3 50 09S4Q / 17 3 5

-H--H-

_BADBATH

Ί by 36-1 ÖΊ by 36-1 Ö

In den vorstehend angegebenen Formeln haben X, R_r,das symbol (^^ um das Symbol ~NJ die eingangs bereits angegebene Bedeut^in*:;; L beueutet Wasserstoff oder Fluor«, ■ ' _In the formulas given above, X, R _r , the symbol (^^ around the symbol ~ NJ have the meaning already given at the beginning ^ in *: ;; L means hydrogen or fluorine «, ■ '_

Die 5a-y6a-Epoxide der Formel I-AA werden in der bei Ve-; α angegebenen Weise zur Einführung einer 6a-(2'~Hydroxyäthyl)gru!_Jpe behandelt» Das betreffende 5a,6oc-Epoxid wird mit einem Alkoxyacet;,■Ien;..:--gnesiunuiaiogeh1 zu der entsprechenden 6ß-Äthinyl-5a~hydroxyverbinci.Ji^ aer iormel II-AA umgesetzt, die dann mit Säure zu dem entsprechenden J-Oxo-6ii-essigsäurealkylester (III-AA) hydrolysiert wird. Die letztgenannte Verbindung wird dann mit einem sekundären cyclischen ümin zu dem entsprechenden 3-Enamin (IV-AA) umgesetzte Das Enamir. wiru mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu dem entsprechenden 6-(2 '—ziydroxyätnyl)-3-enamin (falls eine 11-Gxogruppe vorhanden ist, v/ira aiese gleichzeitig zu einer 11ß-Hydroxygruppe reduziert), aus ^em durch Hydrolyse das entsprechende 6a-(2'«Hydroxyäthyl)-androst-4-e.. aer Formel Y-AA entsteht.The 5a-y6a-epoxides of the formula I-AA are used in the case of Ve-; α specified way to introduce a 6a- (2 '~ hydroxyethyl) gru! _J pe treated »The 5a, 6oc-epoxide in question is reacted with an alkoxyacet; is hydrolyzed to the corresponding J-Oxo-6ii-acetic acid alkyl ester (III-AA). The latter compound is then reacted with a secondary cyclic minin to give the corresponding 3-enamine (IV-AA) Das Enamir. Weu with a suitable reducing agent to the corresponding 6- (2 '-ziydroxyätnyl) -3-enamine (if an 11-oxo group is present, this is reduced at the same time to a 11ß-hydroxy group), from ^ em by hydrolysis the corresponding 6a - (2 '«Hydroxyethyl) -androst-4-e .. arises from the formula Y-AA.

Aus den Verbindungen der Formel V-AA entstehen bei der behandlung mit einem organischen SuIfony!halogenid die entsprechenden 6a-(2'-uulfonyloxy)derivate, die unter basischen Bedingungen durcr. Umlagerung in die entsprechenden [Androst-4-en-6,1 ^l-cyclopropanJ-3-Ci;e der Formel III übergehen«On treatment with an organic sulfonyloxy halide, the compounds of the formula V-AA result in the corresponding 6a- (2'-uulfonyloxy) derivatives, which are processed under basic conditions. Rearrangement into the corresponding [androst-4-en-6,1 ^l -cyclopropaneJ-3-Ci; e of the formula III go over «

Anstelle der Sulfonyloxy—Substituenten können,· wie bereits angefahrt, andere Substituenten für die Umlagerung herangezO^_n werden.Instead of the sulfonyloxy substituents, · as already started, other substituents are used for the rearrangement.

Die Verbindungen d'er Formel III können zu den gesättigten A-Ring-Verbindungen der Formel IV in bekannter Weise reduziert v/erden, beispielsweise mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator -.vie Palladiumauf-Kohle oder Lithium oder iiatrium in flüssigem Aiaiaoniak und einem weiteren Lösungsmittel wie"Äther, Tetrahydrofuran, Benzol u_oä_o Vergl₀ Djerassi, Steroid liea^ctions, Holden-Day^:, Inc., San Francisco, beite 304 (1963).The compounds of the formula III can be reduced to the saturated A-ring compounds of the formula IV in a known manner, for example with hydrogen and a suitable catalyst - such as palladium on carbon or lithium or iiatrium in liquid ammonia and another solvents such as "ether, tetrahydrofuran, benzene and the like _{o o} cf ₀ Djerassi, steroid LIEA ^ ctions, ^Holden-Day:, Inc., San Francisco, beite 304 (1963).

- 15- 15

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

9849/17359849/1735

_ ₁₅ - 1 b 9 3 b 1 O_ ₁₅ - 1 b 9 3 b 1 O

Die Verbinaun^er* der Formel III und IV können in "bekannter Weise zu den eiitüprec'-.enaen 3-5'-Hydroxyvo;rbinaungen der Formel VI reduziert wer α-en, v;ob.ei man beispielsweise mit natriumbornydrid in Pyridin ari ei let. [Veiv.l. Steroid Reactions, supra, ü. 139·] The compounds of the formulas III and IV can be reduced in a known manner to the eiitüprec '-. Enaen 3-5'-hydroxy compounds of the formula VI ari ei let. [Veiv.l. Steroid Reactions, supra, u. 139]

uia: Verbindungen aer Formel 111 können auch, selektiv zu den entsprechenden 3^-;iydroxy- / ^-Vert-i^dunfen der i'ormel V reduziert weraen. A-uOli.ale.se. kecux·;tion kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit litiiiumaiumiii-um-t-ri-t-but-oxyhyariu in Tetranydrofuran oder mit iuitriuEibcruyaria in einem Alkanol wie Äthanol oder Isopropanol u.ä« vorbei.on.:..en weraen· Vergl, Steroid Keactions, supra, Ü. 13ü»_ uia: Compounds of formula III can also be selectively reduced to the corresponding 3 ^ -; iydroxy- / ^ -Vert-i ^ dung of i'ormel V. A-uOli.ale.se. Kecux ·; tion can be done in a manner known per se, for example with litiiiumaiumiii-um-t-ri-t-but-oxyhyariu in tetranydrofuran or with iuitriuEibcruyaria in an alkanol such as ethanol or isopropanol and the like weraen · Vergl, Steroid Keactions, supra, Ü. 13ü »_

Die 113-iiyaroxyVerbindungen der Formeln III und IV können in der T1-bteliung in an eich bekannter Weise, z.B. mit Chromsäure, Ii-HaIogenamiden oder li-Halcgenimiden, z.B. K-Bromacetamid in Pyridin, zu den entspreciienden 11-Oxoverbindungen oxidiert werden.The 113-iiyaroxy compounds of the formulas III and IV can be used in the T1 exposure in a manner known per se, e.g. with chromic acid, II-halo amides or li-halide imides, e.g. K-bromoacetamide in pyridine the corresponding 11-oxo compounds are oxidized.

Die--Verbindungen der Formeln V und VI können ebenfalls in der 11-Ljteiliu:,/ oxidiert weraen. Meae Verbindungen werden in uieseni Fall ■ r.uerat- in der i-aveliun/; acylitrt, um aie 3ß-Hydroxygruppe zu ßchüt—The - compounds of formulas V and VI can also be found in the 11-Ljteiliu:, / are oxidized. Meae connections are made in uieseni case ■ r.uerat- in i-aveliun /; acylitrt, in order to protect the 3ß-hydroxy group

■sen, wobei."unter milden Acylierungsbedingungen und mit einem üaureaniiydrid .aer'weiter oben bereitü ernannten Art und mit Pyridin als LöBun.'-Kxi itel arbeitet. Die 33-Acylate der Formeln V und VI, aie man so ftewinjii,, werben in dez* vorstehend für die entsprecnenden 3^-Acylcxy-V1-oxo-vorbindu:ifen beßchr^ebeiien Weise in der 11-btellung oxidiert, '^ic Ac-ylgruppe kann unter milden basischen Bedingungen , z,b. ir.it wässrigem l<atriumbicarbonat abgespalten weraen, so daß man die entüprec.enden ;"ß-Hydroxy-11-oxoverbindungen erhält.The 33-acylates of the formulas V and VI, as advertised as ftewinjii, work under mild acylation conditions and with an acid anhydride in dec. above for the corresponding 3 ^ -acylcxy-V1-oxo-prebindu: ifen is specifically oxidized in the 11-position, '^ ic ac-yl group can under mild basic conditions, e.g. Atrium bicarbonate was split off, so that the entuprec.enden; ß-hydroxy-11-oxo compounds were obtained.

liie Vorfcii;dun.£en der Formeln III, IV, V und VI₁ die entspreciienden 1!-Oxoverbindungen sowie die 3ß-Acylate der 33-Hyaroxyverbindungen können in an sich bekannter Vieise acyliert werden. Lan verwenaet auch in aiesem Fall wieder die bereits weiter oben als geeignet bezeichneten Carbonsäureaiüiydride oder —halogenide in Gegenwart eines AcylierungskatalysatorB wie Pyridin bzw. in gegenwart eines Erd—liie Vorfcii; dun £ s of the formulas III, IV, V and VI _1, the entspreciienden 1 -oxo compounds as well as the 3.beta.-acylates of 33-Hyaroxyverbindungen can in a known Vieise to be acylated.!. In this case, too, the carboxylic acid hydrides or halides described above as suitable are used again in the presence of an acylation catalyst such as pyridine or in the presence of an earth.

Istis

alkalicarbonatee wie Calciumcarbonat. in den Verbindungen der Formeln V und VI sowie in den entsprechenden 11—Oxoverbindungen eine 3ß-Hydroxygruppe vorhanden^ so erhält man die entsprecnenden 3Q,17ß-Diacylate, Ist die: 5ß-Stellung bei-eits acyliert, bevor die Acylierung der 17-iJteilung vorgenorjcien wird, so lassen sich gemischtealkali carbonatee such as calcium carbonate. in the compounds of the formulas V and VI and in the corresponding 11-oxo compounds a 3ß-hydroxyl group present ^ so one obtains the corresponding 3Q, 17ß-diacylates, If the: 5 [beta] position is acylated before the acylation the 17 division is pre-arranged, so can be mixed

0098497 1735 bad original _ ^ ^ .0098 497 1735 bad original _ ^ ^.

ν. 1 b9361 Oν. 1 b9361 O

Ester gewinnen, die in der J-Steilung und in der 17-Steilung verschiedene Acylreste tragen. Die 3ß,17ß-Diacylate können selektiv hydrolysiert werden, wobei man unter milden Bedingungen, z.B. mit Hatriumbicarbonat, die entsprechenden 3ß~Hydroxy-17ß~Acylate erhält,Gain esters that are different in the J-graduation and in the 17-graduation Carry acyl residues. The 3β, 17β-diacylates can be selectively hydrolyzed using mild conditions, e.g. Sodium bicarbonate, which contains the corresponding 3β ~ hydroxy-17β ~ acylates,

Die Verbindungen der Formel I, in welchen W, eine Hydroxylgruppe bedeutet und die Verbindungen der Formel II, die nachstehend gemeinsam durch die Formel VII dargestellt werden, können in weitere Derivate gemäß folgendem lieaktions schema umgesetzt werden:The compounds of formula I in which W is a hydroxyl group means and the compounds of the formula II, which are common below represented by the formula VII, can be converted into further derivatives implemented according to the following action scheme:

- 17 -- 17 -

000849/1735 _8AD 000849/1735 _8AD

OR,OR,

S49/1735 ν*S49 / 1735 ν *

nach XIXafter XIX

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

jb9361üjb9361ü

Aus XVIIIFrom XVIII

^L1 R₁. ^L 1 R ₁ .

3-Oxo3-oxo

SUQ 3ß-Aoylate SUQ 3β-aoylate

R.R.

HCTHCT

3ß-Xcylate, 3ß,17Ö-Maoylate und deren3β-Xcylate, 3β, 17Ö-Maoylate and their

3ß-Hydroxy-17ßacylate 3ß-Hydroxy-17ßacylate

0 9 8 4 9/1735 bad original0 9 8 4 9/1735 bad original

159361 O159361 O

In den vorstehenden Formeln haben Ac, R, R^, R₂ und R, die weiter oben bereits angegebene Bedeutung} R„ ist ein niederer aliphatischen Kohl env/as ε er stoff rest.In the above formulas, Ac, R, R 1, R ₂ and R have the meaning already given above} R "is a lower aliphatic carbon env / as ε he substance rest.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formel VII in die Verbindungen der Formel VIII wir-ct in derselben Weise durchgeführt wie für die Umwandlung der Terbinäunren III in die Verbindungen der Formel IV angegeben ist (vergl. S. 14, letzter Absatz, dieses Textes). Das gleiche .£-'iit iür aie Reduktion der Verbindungen der Formel VII zu den gesättigten A-Ring-Verbindungen der Formel XV. Die Umwandlung von Verbindung-en aer Formel VII oder XV in Verbindungen der Formel XVI wiru n.it einen Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhyärid.oder Kaliumborhydria Ln i'yricin u.a. vorgenommen.The conversion of the compounds of the formula VII into the compounds of the formula VIII is carried out in the same way as is indicated for the conversion of the terbine acids III into the compounds of the formula IV (cf. p. 14, last paragraph, of this text). The same applies to the reduction of the compounds of the formula VII to the saturated A-ring compounds of the formula XV. The conversion of compounds of the formula VII or XV into compounds of the formula XVI is carried out using a reducing agent, for example sodium borohydride or potassium borohydria Ln i'yricin, among others.

Die Umwandlung; der Verbindungen der Formeln VIII und XVI₁ in welchen R₅ eine Acylgruppe ist, in Verbindungen der Formel IX bzw. XVII wird durchgeführt, inaem man das als Ausgangsmaterial dieser Stufe verwendeteSteroid mit ^ihydropyran in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie i3ortriiluoria~ivi:.ex*at, p—Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid u.ä« umsetzt· Vorzugsweise führt nan die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Benzol u.ä. durch und arbeitet bei Temperaturen von 6-80 C, vorzugsweise bei etwa 2S>°C.The transformation; of the compounds of the formulas VIII and XVI ₁ in which R _{5 is} an acyl group, in compounds of the formula IX and XVII, respectively, is carried out inaem the steroid used as the starting material of this stage with ihydropyran in the presence of a Lewis acid such as i3ortriiluoria ~ ivi :. ex * at, p-toluenesulphonic acid, sulfuric acid, zinc chloride and the like. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as ether, benzene and the like. and works at temperatures of 6-80 C, preferably at about 2S> ° C.

Die Hydrolyse der Verbindungen aer Formeln IX und XVII zu Verοindungen der Formeln X bzw. XVIII wird in bekannter Weise in wässrig-alkalischem Iiiedium mit Hilfe wasserlöslicher Alkalicarbonate, Erdalkalicarionate, Alkali-.ydroxide und Erdalkalihydroxide vorgenociineii· lian arbeitet bei Tempi.ratüren von etwa 10-100 Cj für aie Hydrolyse sind etwa 1-2Ü Sta. eriaraerlicii. Vorzugsweise arbeitet man n.it einem mit V/asser mischbaren inerten Lcsungtnittel wie Metnanol, ethanol, Isopropanol u.ä«The hydrolysis of the compounds of formulas IX and XVII to form compounds of formulas X and XVIII is carried out in a known manner in an aqueous-alkaline manner Iiiedium with the help of water-soluble alkali metal carbonates, alkaline earth metal ionates, Alkali hydroxides and alkaline earth hydroxides are present works at temperatures of around 10-100 Cj for all hydrolysis about 1-2 night. eriaraerlicii. Preferably one does not work with one V / ater miscible inert solvents such as methanol, ethanol, isopropanol etc. «

Die Oxidation der Verbindungen der Formeln X und XVIIX zu Verbindungen der Formeln-ΧΙ bsv.v XIX wird durchgeführt, indem man das in dieser Stufe als Ausgangsmaterial verwendete Steroid mit eines: geeigneten Oxidationsmittel in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, öeeignete OxidatloiiSEiitel sind Chromsäureanhydrid-Pyriäin-K.onplex, Ciiromsäureanhydria, schwefelsäure, Katriuindichromat u.ä. Geeignete Lösungs-The oxidation of the compounds of the formulas X and XVIIX to give compounds of the formulas-ΧΙ bsv.v XIX is carried out by putting that in this Stage steroid used as starting material with a: suitable Reacts oxidizing agent in an organic solvent, suitable OxidatloiiSiitel are Chromic anhydride-Pyriäin-K.onplex, Ciiromsäureanhydria, sulfuric acid, catalytic dichromate, etc. Suitable solution

009849/1735009849/1735

mittel sind Pyridin,. Aceton, Aceton-Wasser u.a.. Vorzugsweise verwendet' man den Chromsäureaniiydrid-Pyridin-Komplexo Die Umsetzung wird bei Tempe:
etwa 2-20 Std.medium are pyridine ,. Acetone, acetone-water and others. The chromic anhydride-pyridine complex is preferably used.
about 2-20 hours

wird bei Temperaturen von etwa 0-50 C durchgeführt und erfordertis carried out and required at temperatures of about 0-50 ° C

Zur Entfernung der Tetrahydropyranylathergruppe werden die Verbindungen der Formeln XI und XIX mit einer Säure in einem organischen lösungsmittel behandelt, wobei man die Verbindungen der Formeln XII bzw. XX erhält. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u.ä_e; geeignete Lösungsmittel sind Aceton-Wasser, Methanol-Wasser, Dimethylsulfoxid-Wasser, Dimethylformamid-Wasser u.ä. Für die Umsetzung sind bei Temperaturen von 10-50 0 etwa 5-50 Std. erforderlich.To remove the tetrahydropyranyl ether group, the compounds of the formulas XI and XIX are treated with an acid in an organic solvent, the compounds of the formulas XII and XX being obtained. Suitable acids are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid _{and the like} ; suitable solvents are acetone-water, methanol-water, dimethyl sulfoxide-water, dimethylformamide-water and the like. For the reaction, about 5-50 hours are required at temperatures of 10-50 °.

Die 17-Oxoverbindungen der Formeln. XII und XX können mit geeigneten Älkylierungsmitteln wie Grignard-Reagenz- (z.B₀ 5-10 Mol Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogen in Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol u.a. je Mol Steroid), Alkyl- oder oder Alkenyllithiumverbindungen (2,5 Mol Lithiumverbindung pro Mol Steroid in Äther bei Haumtemperatur) oder Alkalialkinderivaten (Natrium- oder Kaliumalkinderiväte in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der Form XIII bzw. XXI umgesetzt werden.The 17-oxo compounds of the formulas. XII and XX can with suitable Älkylierungsmittel such as Grignard reagent (eg ₀ 5-10 moles of alkyl, alkenyl or alkynylmagnesium in diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene, etc. per mole of steroid), alkyl or or alkenyllithium compounds (2.5 moles of lithium compound per Mol steroid in ether at skin temperature) or alkali metal derivatives (sodium or potassium alkine derivatives in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide) are converted in a manner known per se to the compounds of the form XIII or XXI.

Die Verbindungen der Formeln XIlI und XXI können mit Mangandioxid in Chloroform, Chroetrioxid in Pyridin, Chromsäure in Aceton u»ä_# zu Verbindungen der Formeln XIV bzw. XXII oxidiert werden. Vergl. hierzu Djerassi, I.e., S. 104-118.The compounds of formula XXI can XILI and with manganese dioxide in chloroform, Chroetrioxid in pyridine, chromic acid in acetone, u »ä _# are oxidized to compounds of formulas XIV and XXII. Cf. on this Djerassi, Ie, pp. 104-118.

Die Verbindungen der Formeln,XII und XX können auch in der hier weiter vorn bereits beschriebenen Weise zu den entsprechenden 3-0xoverbindungen oxidiert werden.The compounds of the formulas, XII and XX can also continue here are oxidized to the corresponding 3-oxo compounds in the manner already described above.

Die Verbindungen der Formel VIII, IVI, XII, XX, XIII und XXI können unter den für öle Acylierung von sekundären Hydroxylgruppen an Steroiden üblichen Bedingungen in der 3-Stellung acyliert werdenj die Verbindungen der Formeln XIII, XXI, XIV und HII sowie die 2-AcylateThe compounds of the formula VIII, IVI, XII, XX, XIII and XXI can among those for oils acylation of secondary hydroxyl groups on steroids The usual conditions are acylated in the 3-position Compounds of the formulas XIII, XXI, XIV and HII and the 2-acylates

ΪΦ98 49/173 5 ^8AD οη ΪΦ98 49/173 5 ^8AD οη

der Verbindungen der Formeln XIII und XXI können unter den für die Acylierung tert. Hydroxylgruppen an Steroiden üblichen Bedingungen in der 17-Ö teilung acyliert werden j die IFerbindungen der Formeln XIII und XXI werden dabei gleichzeitig auch in der 3-Stellung acyliert, so daß man die entsprechenden 3,17-Diacylate erhalteof the compounds of formulas XIII and XXI can under the for the Acylation tert. Hydroxyl groups on steroids usual conditions The I compounds of the formulas are acylated in the 17-O division XIII and XXI are acylated in the 3-position at the same time, so that the corresponding 3,17-diacylates are obtained

Die 3-Οχο-Δ -verbindungen, die nachstehend mit den Formeln XXIII und XXIV bezeichnet werden, außer den 19-Iior-Verbindungen können in der 1,2—Stellung- biochemisch oder chemisch dehydriert werden, wobei man die entsprechenden Δ ' -Verbindungen der Formeln XXV bzw. XXVI erhält. Vergl. hierzu folgende Formelgleichung:The 3-Οχο-Δ compounds, which are given below with the formulas XXIII and XXIV, in addition to the 19-Iior compounds, in the 1,2-position- are biochemically or chemically dehydrated, whereby the corresponding Δ 'compounds of the formulas XXV and XXVI receives. Cf. the following equation:

- CH.- CH.

XXVIXXVI

In den vorstehenden Formeln haben R.., weiter oben angegebene Bedeutung«,In the above formulas, R .., meaning given above «,

R,, X, J und W die bereitsR ,, X, J and W die already

Die biochemische (fermentative) Dehydrierung kann mit Mikroorganismen wie Septomyxa, Gorynebacterium, Fusarium u.a. vorgenommen werden (vergiß FSA-Patentschriften 2 602 769, 2 902 410 und 2 902 411). Wird·.Septomyxa für die Dehydrierung eingesetzt, so verwendet man mit dem Substrat und Medium vorzugsweise einen Steroid-Promotor_o Als Ausgangsmaterialien für die fermentative Dehydrierung setzt man im ^allgemeinen die- freien Alkohole ein; es können aber auch die entsprechenden 17-Aoylate herangezogen werden. Im letzteren Fall wird dieThe biochemical (fermentative) dehydration can be carried out with microorganisms such as Septomyxa, Gorynebacterium, Fusarium and others (forget FSA patents 2 602 769, 2 902 410 and 2 902 411). · .Septomyxa is used for the dehydration, as used with the substrate and medium preferably a steroid promoter _o The starting materials for the fermentative dehydrogenation are employed in a general ^ DIE free alcohols; however, the corresponding 17-aoylates can also be used. In the latter case, the

0098 4 9/17 3 50098 4 9/17 3 5

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

- 22 -- 22 -

1 b 9 3 B '! U1 b 9 3 B '! U

17-Estergruppe im allgemeinen während der i?ermentierun_f·; Hydrolysiert; der entstandene freie Alkohol kann ggf. anschließend, wieüer acyliert werden,, ■17-ester group in general during fermentation _f ·; Hydrolyzed; the resulting free alcohol can then, if necessary, be acylated again

Die chemische Dehydrierung kann mit oelendioxid [>-eys^T.re ei al., HeIv. Chim. Aeta, 39_f 734 (1956)] oder aait 2,3-JJicuj_cr-;> ,o-aicyan-1,4-benzochinon in einem Lösungsmittel v/ie Dioxan oder re^aol Reactions, rlolden-jjay, Inc., 'ob.n Pr&nciseo Ιλ?^5), ^. c'j>Z] vor^er.on,- i:\en werderio Bei der Dehydrierung mit ^elendioxia .>-r:t llb.^ ^.m ail_£-emeinen von den 17-Acylaten aus, die in axe enxspryc^enaei. j\ '^-Verbindungen der i'ormeln XXV und XXVI umgewandelt werden, ^xe Acyiate können ggf. zu den freien Alkonolen verseift werden.Chemical dehydration can be carried out with oil dioxide [> -eys ^T .re ei al., HeIv. Chim. Aeta, 39 _f 734 (1956)] or aait 2,3-JJicuj_cr -;>, o-aicyan-1,4-benzoquinone in a solvent v / ie Dioxane or re ^ aol Reactions, rlolden-jjay, Inc., ' ob.n pr & nciseo Ιλ? ^ 5), ^. c'j> Z] before ^ er.on, - i: \ en werderio In the dehydration with ^ elendioxia.> - r: t llb. ^ ^ .m ail _£ - mean from the 17-acylates, which in axe enxspryc ^ enaei. j \ '^ compounds of the formulas XXV and XXVI can be converted, ^ xe acetates can, if necessary, be saponified to the free alkonoles.

Die 3-Oxo-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ausgenommen aie, die eine Methylgruope in 2-Stellung oder eine ^ —iinaung aufweisen, werden durch die Formeln XXVII und XXXI dargestellt; sie gemäß folgender Pormelgleichung in die entsprechenden pyrazolsubstituierten A-Ring-Verbindungen umgewandelt werden:The 3-oxo compounds of the present invention, excluding aie, which have a methyl group in the 2-position or a ^ --iinaung, are represented by formulas XXVII and XXXI; she into the corresponding pyrazole-substituted ones according to the following formula equation A-ring connections are converted:

0098 A 9/17350098 A 9/1735

-CH,-CH,

— OH- OH

In der. vors teilenden Formeln haben h, Rp, H., Rg, X und t dieselbe ßedeutunr wie eingangs angegeben; R„ bedeutet Viasserstoff, Acyl, jtlkyl, Cycloalkyl, Araikyl, Aryl oder neterocyclische him;e oder deren Derivate; die gestrichelte xiinie zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und b bedeutet eine Einfach- oder eine Doppelbindung, wobei sioh bei Vorliegen einer iSinfachbindung das Wassers toff atom in 5-Stellurig in. der a-ilonri^uraxion befindet«In the. Before dividing formulas, h, Rp, H., Rg, X and t have the same meaning as given at the beginning; R "denotes hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl, araicyl, aryl or heterocyclic him; s or their derivatives; the dashed line between the carbon atoms 4 and b denotes a single or a double bond, whereby the hydrogen atom is in 5 positions in the a-ilonric uraxion when a single bond is present.

Die Ausdrucke "Acyl" und "Alkyl" haben die bereits angegebene üedeutungj "Cycloalkyl" bezieht sich auf entsprechende keste mit 3-β Kohlenstoffatomen, "Aralkyi" auf entt;precnende Reste mit 7-13 Konien-■ stoi'fatonienv.-ie jse-nzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, iienzLy dryi u.a., "Aryl" auf entsprechende Kcste :..it t-12 ■KOiiieiistoffa.toü.en wie .Phenyl, lolyl, -XyIyI, I.arLt^yi, liirnenyl, .*aio_: enphenyl _xz.h. p-i"luorphenyl;, ^itropiienyj. u.a.; ~it dez. «.usdruck "Heterocyclische hinre" werden Btickstofi, bchwefel oäer ijauerstoff enthaltende Kingsysteme mit 4-0 Koiilenstoffatomen bezeicimet, z.B. folgende: 2- und 3-ryridyl, 2- und 3-Pyrimidyi, 3- und 4-Ciiinolyl, " 2-Morpholinyl._f 2-InicEcrpholinyl, £-*Pyranyl, ;-i::iop„enyl, -2-Furyl, i.-Inaciyl u.a.The terms “acyl” and “alkyl” have the meaning already given. “Cycloalkyl” relates to corresponding groups with 3-β carbon atoms, “Aralkyi” to corresponding groups with 7-13 cones -nzyl, phenethyl, phenylpropyl, iienzLy dryi, etc., "aryl" on the corresponding coast: .. it t-12 ■ KOiiieiistoffa.toü.en like .Phenyl, lolyl, -XyIyI, I.arLt ^ yi, liirnenyl,. * aio _: enphenyl _x zh pi "luorphenyl ;, ^ itropiienyj. ua; ~ it dec. «. The term "Heterocyclische hinre" denotes nitrogen, sulfur, or oxygen-containing king systems with 4-0 carbon atoms, e.g. the following: 2- and 3-ryridyl, 2- and 3-Pyrimidyi, 3- and 4-Ciiinolyl, "2-Morpholinyl. _f 2-InicEcrpholinyl, £ - * pyranyl,; -i :: iopenyl, -2-furyl, i.-Inaciyl and others

009849/1735009849/1735

-24-BAD OBiGiNAL-24-BAD OBiGiNAL

■ sind Die Pyrazole der Formeln XXIX und XXXIII/[3,2-c!-Pyrazole, wogegen die Pyrazole der Formeln XXX und XXXIV [2,3-d]-Pyrazole sind. Die Verbindungen der Formeln XXIX und XXX sowie XXXIII und XXXIV₁ in welcnen R_ß Wasserstoff ist, bilden in Lösung scnnell ein Gleichgewicht aus. Nachstehend wird der Einfachheit halber nur noch von ' L2,3-d]-Pyrazolen gesprochen, worunter aber jeweils beide Formen,, d.h. [3^2rc]- und [2,3-dJ-Pyrazole verstanden werden.The pyrazoles of the formulas XXIX and XXXIII are [3,2-c! -Pyrazoles, whereas the pyrazoles of the formulas XXX and XXXIV are [2,3-d] -pyrazoles. The compounds of the formulas XXIX and XXX as well as XXXIII and XXXIV ₁ in which R _{ß is} hydrogen, form an equilibrium quickly in solution. For the sake of simplicity, only 'L2,3-d] pyrazoles will be referred to below, but this is understood to mean both forms, ie, [3 ^ 2rc] - and [2,3-dJ-pyrazoles.

Bezüglich der Herstellung der Pyrazole vergl. U&A-Patentschriften 3 116 2d7 und 3 067 194 sowie Clinton et al., J. Am. Ciiem. Boc, H78-H91 (1961).For the preparation of the pyrazoles, see U&A patents 3,116 2d7 and 3,067,194 and Clinton et al., J. Am. Ciiem. Boc, H78-H91 (1961).

Die Verbindungen der Formeln XXVII und XXXI können in einer inerten Atmosphäre mit Alkylformiat und liatriumhydrid zu den entsprechenden 2-Hydroxymethylenverbindungen der Formeln XXVIII bzw. XXXII umgesetzt werden. Die eo hergestellten 2-Hydroxymethylenverbindungen ergeben bei der Behandlung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure die entsprechenden 2-Alkoxymethylenderivate. Die 2-Hydroxymethylenverbindungen bzw. deren 2-Alkoxymethylenderivate werden anschließend mit Hydrazin oder einem raonosubstituierten Hydrazin umgesetzt; man erhält auf diese V/eise die entsprechenden Pyrazole der Formeln XXIX und XXX und XXXIII und XXXIV, die ggf· durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren gereinigt werden«können.The compounds of the formulas XXVII and XXXI can be in an inert Atmosphere with alkyl formate and liatrium hydride to the corresponding 2-hydroxymethylene compounds of the formulas XXVIII and XXXII implemented will. The 2-hydroxymethylene compounds produced eo give the corresponding 2-alkoxymethylene derivatives on treatment with a lower alkanol in the presence of an acid such as p-toluenesulfonic acid. The 2-hydroxymethylene compounds or their 2-alkoxymethylene derivatives are then reacted with hydrazine or an amino-substituted hydrazine; one obtains in this way the corresponding pyrazoles of the formulas XXIX and XXX and XXXIII and XXXIV, which may be purified by chromatography and / or recrystallization become «.

Für den vorstehend genannten Zweck können folgende Hydrazine verwendet weruen! Alkyl-(C. bis C.)-Hydrazine, ß-Hydroxyäthylhydrazin, Cycloalkyl- und Arylhydrazine wie. Phenyl- und substituierte Phenylhydrazine, z.B. o-, m-, p-Halophenyl- und o-, m-, p-Tolyl-, o-, m-, p-Alkoxyphenylhydrazine, o-, m-, p-Jsitrophenylhydrazine, 1-Hydrazinonaphthaiin, 2-, 3- und 4-Hydrazinopyridin, 4-Hydrazinopyridinoxid, 2-Hydrazinopyrimidin, 2- und 3-Hydrazinothiophen, Aralkylhydrazine wie Benzylhydrazin, Phenyläthyl^drazin u.a.For the above-mentioned purpose, the following hydrazines can be used weruen! Alkyl (C. To C.) - hydrazines, ß-hydroxyethylhydrazine, Cycloalkyl and aryl hydrazines such as. Phenyl and substituted phenyl hydrazines, e.g. o-, m-, p-halophenyl- and o-, m-, p-tolyl-, o-, m-, p-Alkoxyphenylhydrazine, o-, m-, p-Isitrophenylhydrazine, 1-Hydrazinonaphthaiin, 2-, 3- and 4-hydrazinopyridine, 4-hydrazinopyridine oxide, 2-hydrazinopyrimidine, 2- and 3-hydrazinothiophene, aralkylhydrazines such as benzylhydrazine, phenylethyldrazine, etc.

V/erden Verbindungen der Formel XXXI, in welchen Y Halogen ist, als Ausgangsmaterialien für die Reaktion gemäß vorstehender Gleich verwendet, so sind die 11-Oxoverbindungen (in welchen X ^C=O ist) den 11-Hydroxyverbindungen vorzuziehen. Man erhält auf diese Weise die If compounds of the formula XXXI, in which Y is halogen, are used as starting materials for the reaction according to the above equation, the 11-oxo compounds (in which X 1 is C = O) are to be preferred to the 11-hydroxy compounds. In this way you get the

009849/1735 8Ad₀^ _ ₂₅ _009849/1735 8Ad ₀ ^ _ ₂₅ _

Verbindungen der Formeln XXXIII und XXXIV, in welchen X > G = O und Y Halogen ist; diese 11-0xo-9a-halogenverbindungen icunnen in bekannter V/eise, z_o B₀ mit Natriumborhydrid, zu den entsprechenden 11ß~Hydroxy-9a-hälögenverbindungen reduziert werden.Compounds of the formulas XXXIII and XXXIV in which X> G = O and Y is halogen; this 11-0xo-9a-halogen compounds icunnen in a known V / else, z _{o 0} B are reduced hälögenverbindungen hydroxy-9a-with sodium borohydride, to the corresponding 11.beta. ~.

Die Verbindungen der Formeln XXVIIl, XXIX, XXX, XXXII, XXXIII und XXXIV können -ebenfalls wie üblich in die 17ß-Acylate übergeführt· werden; 1st Ho Wasserstoff, so eitstehen gleichzeitig die N-Acyl-17ß-acylate, so daß man Verbindungen erhält, in welchen die Acylgruppen in Rq und in der 17-Stellung dieselben sindoThe compounds of the formulas XXVIIl, XXIX, XXX, XXXII, XXXIII and XXXIV can also be converted into the 17β-acylates as usual will; If Ho is hydrogen, the N-acyl-17ß-acylates are also present, so that compounds are obtained in which the acyl groups in Rq and in the 17-position are the same

Die Acylgruppen in Rg und/oder in der 17-otellung können gegebenenfalls mit NaOH in Methanol, wässriger alkoholischer Biearbonatlösung Uoäο wieder entfernt werden₀ The acyl groups in Rg and / or in the 17-position can optionally be removed again with NaOH in methanol, aqueous alcoholic carbonate solution Uoäο ₀

Die IT-Aeylgruppen des R₀-Restes lassen sich selektiv durch Behandlung mit wässrigen organischen Säuren wie Ameisensäure oder Essigsäure entfernen«. Acyliert man anschließend erneut, so lassen sich Verbindungen gewinnen, in denen die Acylgruppen in R„ und in der T7-ötellung verschieden sindo ■The IT-ayl groups of the R ₀ residue can be removed selectively by treatment with aqueous organic acids such as formic acid or acetic acid. If one then acylates again, compounds can be obtained in which the acyl groups in R1 and in the T7 position are different

Die Pyrazole der Formeln XXIX und XXX, in denen R. V/asserstoff ist, können z„ B_c mit Chromsäure in Pyridin nach Oppennäuer [verglo Djerassi, Lo₀ Sc- 98j zu den entsprechenden 17-Oxoverbindungen oxydiert werden.The pyrazoles of the formulas XXIX and XXX, where R. V / is on Hydrogen can, for "B _c with chromic acid in pyridine according to Oppennäuer [verglo Djerassi, Lo ₀ Sc 98j are oxidized to the corresponding 17-oxo compounds.

Die 5-Qxo-A- und die gesättigten 3-Oxo-A-Ringverbindungen der Formeln XXXV, XXXVII, XXXIX und XLI können gemäß folgender Gleichung in die 3—Desoxyverbindungen umgewandelt wez'den: qThe 5-Qxo-A and the saturated 3-oxo-A ring compounds of the formulas XXXV, XXXVII, XXXIX and XLI can be calculated according to the following equation converted into the 3-deoxy compounds: q

.I--CH..I.

XXXVXXXV

XXXVIXXXVI

XXXVIIIXXXVIII

009849/173009849/173

- 26 -BAD ORIGINAL- 26 -BAD ORIGINAL

aus ZZZVIfrom ZZZVI

1593p101593p10

XXXVIIIXXXVIII

17ß-Aeylate17β-aylates

009849-/173S 27 ~ 009849- / 173S 27 ~

OBlQl_NAL OBlQl _NAL

'In uei," vorstehenden rormeln haben K, K-, lip» H-^,- H„_f X und Y die bereits angegebenen Bedeutungen.In the above formulas, K, K-, lip, H- ^, - H, _f X and Y have the meanings already given.

«ur her., ellung der 5-I>esöx,/vei binfiungen werden die Verbindungen der rcrx&ln. XXXV,.aXXVII, XXXIX und XLI zuerst in ihre 3-Thioketaluerivate uir,_e;e-v.*ai;delt_t wozu man z. B, Jithandithiol in viegenwart einer or?.n>:iiu-u-ei; Säure und eines starken Lewis-SäurekatalyBatorε, a.i:_r ^ortriJluoriu-ittnerat, verwendet (vergl· J» Am. Ohera. Üoc«, JJj., "-1^Lc / »■ ^aie üeaulfurierung wird durch Hydrierung aer 3-Thioketalgruppe r:.it -.fitrii;.: in flüssigen; Ammoniak oder mit Wasserstoff in (icig(iK\vt.rt von Hi-i.tjr—i.ickei als Katalytjator erreicht} man gewinnt so die VerLir^uni-en der Formeln XXXVI, XXXVIII, XL und XLlI.«Ur her., Setting of the 5-I> esöx, / verifiungen are the connections of the rcrx & ln. XXXV, .aXXVII, XXXIX and XLI first in their 3-thioketalu derivatives uir, _e ; ev. * Ai; delt _t why one z. B, Jithandithiol in predominantly an or? .N>: iiu-u-ei; Acid and a strong Lewis acid catalyst, ai: _r ^ ortriJluoriu-ittnerat, used (cf. J "Am. Ohera. Üoc", JJj., "-1 ^ Lc /» ■ ^aie sulphuration is achieved by hydrogenation of the 3-thioketal group r : .it -.fitrii;.: in liquid; ammonia or with hydrogen in (icig (iK \ vt.rt from Hi-i.tjr-i.ickei as a catalytic converter} one obtains the loss of the formulas XXXVI, XXXVIII, XL and XLlI.

Me Verbindungen aer Formeln XXXVI und XL können andererseits .durch Heduktion αer ^l —Bindung mit Wasserstoff und Palladium-auf-'Koi.ie-Ka-talysator in die Verbinuungen der Formeln XXXVIII und XLII umgewandelt werden.Me compounds of formulas XXXVI and XL can on the other hand By hedging the bond with hydrogen and a palladium-on-carbon catalyst can be converted into the connections of the formulas XXXVIII and XLII.

Die Verbindungen der Formeln XL und XLII können durch Oxydation mit Ci^'oir.säure in die 17—Oxoverbindungen aer Form ein XLIII und XLV-umgewandelt werden (entsprechend eier umwandlung der Verbindungen der j:or:.x-in X und XVII in solche der Formeln XI und XVIII.The compounds of the formulas XL and XLII can be oxidized with Ci ^ 'oir. acid into the 17-oxo compounds in the form of XLIII and XLV-converted (corresponding to the conversion of the connections the j: or: .x-in X and XVII in those of the formulas XI and XVIII.

Die 17-QxoYertirtuungen der Formeln XLIII und XLV können in die 17i3-;iyaroX5^!-17a-i-lkylverbinaungen der Formeln XLlV und XLVl umgewandelt weraerx, und zwar in derselben Weise wie dies vorstehend für die liiiiwanuluRg der Vertindungen XII und XX in aie Verbindungen der -fornelri XIIl und XXI. angegeben ist·The 17-QxoYertuungen of the formulas XLIII and XLV can be converted into the 17i3-; iyaroX5 ^! -17a-i-alkyl compounds of the formulas XLIV and XLVl were converted in the same way as above for the liiiiwanuluRg of the connections XII and XX in all the compounds of the formula XIII and XXI. is specified

■ Die"Acylierung der Verbindungen der Formeln XLIV und XLVI in uer 1.7-iitell.ung kann in derselben Weise durchgefünrt werden, wie dies für die 17ß-Acylierung vorstehend bereits beschrieben worden ist.■ The "acylation of the compounds of the formulas XLIV and XLVI in external 1.7 labeling can be carried out in the same way as this for 17β-acylation has already been described above.

Alle in den vors teilenden. Formel gleichungen aufgeführten Verbindungen I-A bis II, I-B bis II, 1-G bis II, I-AA bis VI, VII bis XXII, XXIII Ms XXV, XXIV bis XXVI, XXVII bis XXX, XXXI bis XXXIV₁ XXXV bis XLVI und deren Derivate können aus den jeweiligen heaktionsgemischen in üblicher Weise isoliert werden. Enthält die Reakticnsmischung ein wasLerlöeliches Lösungsmittel, so gießt man die Mischung in Wasser und filtriert den niederschlag ab« Enthält das Reaktionsgemiscii ein nicht nit Wasser mischbares Lösungsmittel, soAll in the pros sharing. Formula equations listed compounds IA to II, IB to II, 1-G to II, I-AA to VI, VII to XXII, XXIII Ms XXV, XXIV to XXVI, XXVII to XXX, XXXI to XXXIV ₁ XXXV to XLVI and their derivatives can be isolated from the respective heaktionsgemischen in the usual way. If the reaction mixture contains a water-soluble solvent, the mixture is poured into water and the precipitate is filtered off. If the reaction mixture contains a water-immiscible solvent, so

00$β49/1735-00 $ β49 / 1735-

" BAD ORIQiNAt."BAD ORIQiNAt.

kann die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt werden; das.gewünschte Endprodukt kann aua der Lösungsmittelschicht gewonnen werden, wobei die Wasserschicht mit einem geeigneten Lösungsmittel weiter extrahiert werden kann. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise Methylenchlorid, Äthylacetat, Chloroform, Skellysolve B, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Gemische dieser Lösungsmittel, insbesondere Gemische aus Skellysolve B und Methylenchlorid u*ä. let Wasser als Reaktionsmedium verwendet worden, z.B« bei dem biochemischen Verfahren, so kann dieses mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel der vorstehend genannten Art extrahiert werden.the reaction mixture can be diluted with water; the desired end product can be obtained from the solvent layer, wherein the water layer can be extracted further with a suitable solvent. Suitable solvents for this purpose are for example methylene chloride, ethyl acetate, chloroform, Skellysolve B, benzene, toluene, xylene, ether, mixtures of these solvents, in particular mixtures of Skellysolve B and methylene chloride and the like. Let water have been used as the reaction medium, e.g. in the case of the biochemical Method, this can be extracted with a water-immiscible solvent of the type mentioned above will.

Die so gewonnenen Produkte können ggf. weiter gereinigt werden, z.B. durch Chromatographieren an absorbierend wirkenden Kolonnen unter Verwendung von geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen der vorstehend genannten Art·The products obtained in this way can optionally be further purified, e.g. by chromatography on absorbent columns using suitable solvents or solvent mixtures of the type mentioned above

In den nachfolgenden Beispielen werden der Einfachheit halber und zur Erhöhung der Übersichtlichkeit folgende Abkürzungen verwendet:In the following examples, and for the sake of simplicity the following abbreviations are used to improve clarity:

DMPDMP Beispiel 1example 1 s Dimethylformamids dimethylformamide DHSDHS = Dimethylsulfoxid= Dimethyl sulfoxide THPTHP β Tetrahydrofuranβ tetrahydrofuran ITCITC β Methylenchloridβ methylene chloride CLPCLP * Chloroform* Chloroform ' ITA'ITA = Äthylacetat= Ethyl acetate SSBSSB « Skellysolve B (isomere Hexene)«Skellysolve B (isomeric hexenes)

17ß-Hydroxy-6a-(2^l-hydrpxyäthyl)-androst-4-en-3-on (V-A)17ß-Hydroxy-6a- (2 ^l -hydroxyethyl) -androst-4-en-3-one (VA)

Zu einer Lösung aus 300 ml TPH (destilliert über Lithium-aluminiumhydrid) und 17,5 g frisohdeetilliertem Äthoxyacetylen wurden unter kräftigem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre 67 ml 3 m ätherisches Methylmagnesiumbromid in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß das entstehende Methan nicht so schnell absiedet· Die Mischung wurde 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Benzol versetzt, weiches 7,81 g SaföaTo a solution of 300 ml TPH (distilled over lithium aluminum hydride) and 17.5 g frisohdeetillierter Äthoxyacetylen were under vigorous stirring under a nitrogen atmosphere 67 ml of 3M essential Methyl magnesium bromide added at such a rate that the methane produced does not boil off as quickly. The mixture Was stirred for 90 min. At room temperature and then with 200 ml of benzene offset, soft 7.81 g Saföa

009849/1735 _ßÄn - 29 -009849/1735 _ßÄn - 29 -

«AD«AD

- 29 - 1 b 9 3 61 O- 29 - 1 b 9 3 61 O

(l~A) enthielte Diese Mischung wurde unter Rühren 20 Std. zum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit einer lösung von 60 g Ammoniumchlorid in ■'11OQ ml kaltem Wasser versetzt«, Anschließend wurde die Mischung mit MTG verdünnt und filtrierte Die organische Schicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit kalter verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengte Der so- erhaltene Rückstand (9 g) wurde über Firisil (ein synthetisches Magnesiumsilicat) Chromatograph! ert. Die Kolonne wurde mit SSB eluiert, welches steigende-Mengen an Aceton enthielt j die Fraktionen des Eluates, in welchen durch IR-Analyse das gewünschte Produkt nachgewiesen werden konnte, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft ο Auf diese Weise konnten 6,41 g 3-Äthylendioxy-6ß-äthoxyäthinylandrostan-5a,17ß-diol (H-A) gewonnen weraen; F: 157-159°C (Zers .-.)■; F der Analysenprobe nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol-Wasser: 156-158⁰C (Zers.), LoOj₃-Sl⁰, c 0,948 (CHaI₅); das IR-Spektrum bestätigte die angenommene Struktur„This mixture was heated to reflux with stirring for 20 hours, then cooled and a solution of 60 g of ammonium chloride in 110Q ml of cold water was added. The mixture was then diluted with MTG and filtered. The organic layer was separated from the filtrate, washed with cold, dilute ammonium chloride solution and water, then dried and concentrated in vacuo. The residue obtained in this way (9 g) was chromatographed on Firisil (a synthetic magnesium silicate)! The column was eluted with SSB, which contained increasing amounts of acetone j the fractions of the eluate, in which the desired product could be detected by IR analysis, were combined and evaporated to dryness o In this way, 6.41 g 3-ethylenedioxy-6ß-ethoxyäthinylandrostan-5a, 17ß-diol (HA) were obtained; F: 157-159 ° C (dec.) ■; F of the analytical sample after recrystallization from isopropyl alcohol-water: 156-158 ⁰ C, Looj ₃ -sl ^0, c 0.948 (Chai _5); (dec.) the IR spectrum confirmed the assumed structure "

Analyse; Berechnet für ⁰ ₂5^H38⁰5^: 0: 71,74; H: 9,15, Analysis; For ⁰ ₂ 5 ^H 38 ⁰ 5 ^: 0: 71.74; H: 9.15,

-^- Gefunden! C: 71,49; H: 9,10.- ^ - Found! C: 71.49; H: 9.10.

Eine Lösung aus 6,03 g des Produktes H-A in etwa 100 ml THF und 6 ml lO^oiger. Schwefelsäure wurde bei Raumtemperatur etwa 6,5 Std. gerüiirt und dann mit 75 ml 0,5 η iiatriumbicarbonatlösung versetzte Anscnließend wurde die Hauptmenge des THF im Vakuum entfernt; das so gewonnene Produkt wurde mit ElTC extrahiert. Der MTC-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt» Beim Verreiben des Rückstandes mit Äther erhielt man 4,05 g 5a,17ß-Dihydroxyandrostan~3-on-6ß-essigsäure-äthylester (HI-A); F: 173,5—176⁰G; F der Analysenprobe (nach dem Umkristallisieren aus MTC-Äther): 173-175⁰C; [aJjj-26⁰, c. 0,872 (); das IR-Spektrum bestätigte die angenommene Struktur„A solution of 6.03 g of the product HA in about 100 ml of THF and 6 ml of lO ^ oiger. Sulfuric acid was stirred at room temperature for about 6.5 hours and then 75 ml of 0.5 iatrium bicarbonate solution were added. Subsequently, most of the THF was removed in vacuo; the product obtained in this way was extracted with ElTC. The MTC extract was washed with water, dried and concentrated. When the residue was triturated with ether, 4.05 g of 5α, 17β-dihydroxyandrostane-3-one-6β-ethyl acetate (HI-A) were obtained; F: 173.5 to 176 ⁰ G; F of the analysis sample (after recrystallization from MTC-ether): 173-175 ⁰ C; [aJjj-26 ⁰ , c. 0.872 (); the IR spectrum confirmed the assumed structure "

Analyse: Berechnet für O₀-H-Z^O₁-: G: 70,74; H: 8,76» ^li 23 36 5 Analyze : Calculated for O ₀ -HZ ^ O ₁ -: G: 70.74; H: 8.76 » ^left 23 36 5

Gefunden: G: 70,73; H: 9,31.Found: G: 70.73; H: 9.31.

Zu einer Mischung aus 5,0 g des Produktes IH-A und 20 ml Methanol wurden bei 55 C unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre auf einmal 2,5 ml Pyrrolidin gegeben*. Diese Mischung wurde 5 Min. aufTo a mixture of 5.0 g of the product IH-A and 20 ml of methanol were at 55 C with stirring and in a nitrogen atmosphere given 2.5 ml of pyrrolidine once *. This mixture was 5 min. On

009849/173 5 - 30 -009849/173 5 - 30 -

1 b9 3 blO1 b9 3 blO

6O⁰C erwärmt, abgekuh.lt und filtriert; man erxiielt aui uiese Weise 3,30 g des Pyrrolidylenamins des Produktes IiI-Af r\: ■1^>-14-ö°C Durch Einengen des riitrates im .-lochvakuum und Verreib^r. ..κ,·: ic stanaes mit Äther konnten v/eitere 0,44 g Enamin geVioitrren v.ei-aen.6O ⁰ C warmed, abkuh.lt and filtered; In this way, 3.30 g of the pyrrolidyleneamine of the product III-Af r \: 1 ^> - 14 ° C are obtained by concentrating the nitrate in a vacuum and triturating. ..κ, ·: ic stanaes with ether could v / purer 0.44 g enamine geVioitrren v.ei-aen.

Das Enamin (3,7 g) in etv.a 50 ml Benzol v/urae untfcr üü_iren zu einer Aufschlämmung von 1,7 g Llthiumaluminiumhydrld in 170 rU-Y^-egeben; man arbeitete unter einer Stickstoff atmosphäre. Die LLisChun-; wurde 60 Min» zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 14 ml λΤΑ und danach vorsichtig mit 12 ml Wasser versetzte Die Lisciiung ;vurae ans er Heus end im Vakuum eingeengt, wobei eine pasteuse Hasse 2urUckbliob₀ Der Rückstand wurde mit 120 ml Letiianol und 20 rJL Essigsäure ver-The enamine (3.7 g) in about 50 ml of benzene v / urae and added to a slurry of 1.7 g of lithium aluminum hydride in 170 rU-Y ^; one worked under a nitrogen atmosphere. The LLisChun-; was 60 min »heated to reflux, cooled and diluted with 14 ml λΤΑ and then carefully ml with 12 water has been added The Lisciiung; vurae ans he hay end concentrated in vacuo, whereby a pasty Hasse 2urUckbliob ₀ The residue was treated with 120 ml Letiianol and 20 RJL Acetic acid

■3¹ ■ 3 ¹

setzt; die so erhaltene Kischung wurde bei bO°G etv^ra 15 ϊ·Ιίη. gerünrt, dann abgekühlt und mit einer lösung ύοά 25 g HaOH in 150 ;.il Wasser versetzt, wobei ebenfalls unter einerStickstoffatn:ospiiü.re gearbeitet wurde. Die Mischung wurde erneut etwa 15-I»Iin_e auf 5t>—35°G erwärmt, dann abgekühlt und mit Essigsäure sciivrach angesäuert;- anschließend wurde die Hauptmenge des Methanols im Vakuum entfernt*, jjer so eir.aitene Rückstand wurce abgekühlt, mit HGl angesäuert ^jaä siit Ι.ΙΆ0" extr_ahierte Der organische Extrakt v/uröe nacheinander mit veraünnter HCl, verdünnter Katriumbicarbonatiösung und γ/asser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt5 der Rückstand wurde über ilorisll cnromatographierto Die Kolonne wurde mit 33B-M¹IG (1:1;, v;elches steigende Mengen Aceton enthielt, eluiertj die Fraktionen, ?;klcz:& feiifgrvJid der IR-Analyse das gewünschte Produlct enthielten, vruraen vereiriiirt und im Vakuum zur Trockne eingedampft} isan erhielt so 1,^06 ^ des Produktes V-A, welches direkt für die nächste Stufe verwenden 7:er-aen konnte» Durch Umkristallisieren des Produktes V-A aus wässrigen Aceton ernielt man das Multihydrat, welches etwa 4,77 Gewichtsprozent Wasser enthielt; i¹: 103°0 (wolkig) unter Klären und Bläschenbiidung bei 151 ⁰O; Arnax? 2^3 m^i, 6 14 OuO. Eine Analysenprobe des Produktes V-A enthielt nach dem Trocknen bei Raumtemperatur unct unter vermindertem Druck . Cy79$ Wasser. Die nachstehenden Analysenwer-fee sind im Hinbüci auf das Hydratwasser korrigierte .puts; the mixture obtained in this way was at bO ° G etv ^r a 15 ϊ · Ιίη. curled, then cooled and mixed with a solution of 25 g of HaOH in 150; .il water, also working under a nitrogenate: ospiiü.re. The mixture was again about 15-I _"e Iin heated to 5t> G -35 °, then cooled and acidified with acetic acid sciivrach, - then the majority of the methanol was removed in vacuo * jjer so eir.aitene residue was cooled wurce, with HGL acidified ^ jaä siit Ι.ΙΆ0 "extr _a hierte the organic extract v / uröe veraünnter successively with HCl, dilute Katriumbicarbonatiösung and γ / ater, then dried in vacuo and the residue was eingeengt5 ilorisll cnromatographierto the column was charged with 33B-M ¹ IG (1: 1 ;, which contained increasing amounts of acetone, eluted the fractions, ?; Klcz: if the IR analysis contained the desired product, were frozen and evaporated to dryness in vacuo) isan thus obtained 1, ^ 06 ^ of the product VA, which could be used directly for the next stage 7: he was able to recrystallize the product VA from aqueous acetone to obtain the multihydrate, which contained about 4.77 percent by weight of water; i ¹ : 103 ° 0 (cloudy) with clearing and vesicle formation at 151 ⁰ O; Arnax? 2 ^ 3 m ^ i, 6 14 OuO. An analytical sample of the product contained VA after drying at room temperature and under reduced pressure. Cy79 $ water. The following analysis fees are corrected for the hydration water in the supplement.

009849/ 1 73S ^Bad 009849/1 73S ^bathroom

Analyse: Berechnet für Gefunden: Analysis: Calculated for Found:

^C: 75,86; H: 9,70, G: 75,Hj H: 10,30. ^C: 75.86; H: 9.70, G: 75, Hj H: 10.30.

In derselben Weise lassen sich aus den Jeweils entsprechenden 17ß-Hydroxyyerbindungen der Formel I-A bzw«, deren 2a- und 7a-Methylderivate folgende Verbindungen herstellen: 2a- und 7a-Methyl-17ß-Hydroxy-6a-(2'-nydroxyätliyl)-androst-4-.en-3-on und 17ß-Hydroxy-6a-(^^t-hydroxyäthyl)-·■19-norandrost--4-en--3-■-Qn sowie dessen 2a- und 7a-Methylderivate.In the same way, the following compounds can be prepared from the corresponding 17β-hydroxy bonds of the formula IA and / or their 2a and 7a-methyl derivatives: 2a and 7a-methyl-17β-hydroxy-6a- (2'-hydroxyethyl) androst -4-en-3-one and 17ß-hydroxy-6a - (^ ^t -hydroxyethyl) - · ■ 19-norandrost - 4-en - 3- ■ -Qn and its 2a and 7a-methyl derivatives.

Beispiel 2Example 2

Produkt V-A (17ß-hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)~androst-4-en-3-oneProduct V-A (17β-hydroxy-6a- (2'-hydroxyethyl) ~ androst-4-en-3-one

Eine Mischung aus 50 ml Eisessig, 25 ml Methylenchlorid und 5 g des Produktes H-A, welches in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aus dem Produkt I-A hergestellt worden ist, läßt man 18 Std. bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird dann in 5poml Eiswasser gegossen, welches 25 g IaOH enthält; anschließend mit ItA extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter liatiruiibicarbonatlösung.und Wasser gewaschen, dann ge trocicnef ixnd im Vakuum eingeengt. DerRüaketand wird in 125 ml THF gelöst und vorsichtig mit 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther versetzt» Man erhitzt die Mischung 2 Std· zum Rückfluß und gibt dann 30 eI 2n KaOH zu. Das so erhaltene Reaktionsgemisoh wird filtriert! der filterkuchen wird mit warmem XTk gewaschen. Die organische Schicht wird von de» mit den Wasohwässern vereinigten PiI-trat abgetrennt, über wasserfreiem Katriumsulfät getrocknet, filtriert und im Vakuum zur frockne eingeengt; man erhält so 3^Äthylendioxy_6ß-(^•-hydroxyathylj-androetaBL-Sajnfl-diol (III-B).A mixture of 50 ml of glacial acetic acid, 25 ml of methylene chloride and 5 g of the product HA, which has been prepared from the product IA in the manner described in Example 1, is left to stand for 18 hours at room temperature. The mixture is then poured into 5 poml of ice water which contains 25 g of IaOH; then extracted with ItA. The extract is washed with dilute lithium bicarbonate solution and water, then dried dry and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 125 ml of THF and 4 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of ether are carefully added. The mixture is refluxed for 2 hours and then 30 ml of 2N KaOH are added. The reaction mixture obtained in this way is filtered! the filter cake is washed with warm XTk. The organic layer is separated from the piles combined with the wasohydrates, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness in vacuo; thus 3 ^ ethylenedioxy_6ß - (^ • -hydroxyathylj-androetaBL-Sajnfl-diol (III-B).

Der Rückstand wird in 60 ml THP gelöst und unter Hühren mit 6 ml 1Obiger Schwefelsäure versetzt. Danach wird die Mischung etwa 6 Std, gerührt und mit-75 ml 0,5 η Hatriumbicarbonatlösung versetzt. Die ^; Hauptmenge des THF wird im Vakuum entfernt; der Rückstand wird mit Ata extrahiert; der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt; als Rückstand verbleibt 5a, iiydroxyäthyl)-androstan-3-on (IV-B).The residue is dissolved in 60 ml of THP and 6 ml of 10% sulfuric acid are added while stirring. The mixture is then stirred for about 6 hours and treated with -75 ml of 0.5 η sodium bicarbonate solution. The ^; Most of the THF is removed in vacuo; the residue is extracted with Ata; the extract is washed with water, dried and concentrated in vacuo; 5a, hydroxyethyl) -androstan-3-one (IV-B) remains as a residue.

Dieser Rückstand wird in 150 ml Methanol, welches 1 g MaOH enthält, gelöst; anschließend wird die Mischung 2-5 Min. zum Rückfluß erhitztThis residue is dissolved in 150 ml of methanol, which contains 1 g of MaOH, solved; the mixture is then refluxed for 2-5 min

009849/1735009849/1735

SAO ORi-QiNALSAO ORi-QiNAL

und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit warmem ATA extrahierte Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengte Der verbleibende Rückstand wurde aus wässrigem Aceton umkristallisiert; man erhielt so. das Produkt V-A in Form des Ivlultihydratesoand then concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and extracted with warm ATA. The extract was made with water washed, dried and concentrated in vacuo. The residue that remained was recrystallized from aqueous acetone; one received so. the product V-A in the form of Ivlultihydrateso

Verwendet man für den in Beispiel 2 beschriebenen Versuch andere 5a,6a-Epoxide der Formel I-A, so erholt man schließlich folgende 2'-Hydroxyathylverbindungen der Formel V-AsIf other 5a, 6a-epoxides of the formula I-A are used for the experiment described in Example 2, the following are finally recovered 2'-hydroxyethyl compounds of the formula V-As

2a- und 7a-Methyl-17ß-hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-androst-4-en-3._on, 17ß-Hydroxy-6a-(2^l-hydroxyäthyl)-19-norandrost-4-en-3-on sowie dessen 2a- und 7a-Methylderivate, 6a-(-2'-Hydroxyäthyl)-androst-4-en-3» 17-dion sowie dessen 2a- und 7OC-IIe thy !derivate, 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-19-norandrost-4-en-3,17-dione sowie dessen 2a- und 7a-Methylderivate.2a- and 7a-methyl-17β-hydroxy-6a- (2'-hydroxyethyl) -androst-4-en-3._on, 17β-hydroxy-6a- (2 ^l -hydroxyethyl) -19-norandrost-4-en -3-one and its 2a- and 7a-methyl derivatives, 6a - (- 2'-hydroxyethyl) -androst-4-en-3 »17-dione and its 2a- and 7OC-IIe thy! Derivatives, 6a- (2 '-Hydroxyäthyl) -19-norandrost-4-en-3,17-dione and its 2a- and 7a-methyl derivatives.

Beispiel 3Example 3

17ß-Hydroxy-6-(2·-hydroxyathylJ-Sa-androst-o-en^-on- und 17ß-Hydroxy· 6-(2^l-hydroxyäthyl)-androst-4-en-3-on (V-A)17ß-Hydroxy-6- (2-hydroxyethylJ-Sa-androst-o-en ^ -one- and 17ß-Hydroxy6- (2 ^l -hydroxyethyl) -androst-4-en-3-one (VA)

Zu einer Lösung von 10,0 g 5ß|6ß-Epoxy-3-äthylenäioxyandrostan-17ß-ol (I-C) in etwa 200 ml trockenem Benzol und etwa 200 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren und unter einer Stickstoffdecke schnell 38 ml Bortrifluorid-Athyläther. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3|5 Std. gerührt und dann in etwa 1,5 1 Eis und Wasser gegossen. Die Iflischung wurde geschüttelt; die, organische Schicht wurde schnell abgetrennt und sofort mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (wurde) wurde in 100 ml siedendem Methanol.·(Stickstoffatmosphäre) gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid; in 1 ml Wasser versetzt· Die so erhaltene llischung wurde 2 Min. zum Rückfluß erhitzt, dann langsam abgekühlt und nach etwa 40 Min. im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt; die so erhaltene lösung wurde mit IdTC extrahiert. Der organise!.^ Extrakt wurde mit Wasser gewaschen getrocknet und im Vakuum eingeengt« Aus dem verbleibenden Rückstand konnten nach dem Umkristallisieren aus Aceton 2,65 g 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxyandrostan-6-on (II-C) gewonnen werden; P: 182-183⁰O. Das FiItrat wurde eingeengt; der so erhaltene Rückstand wurde überTo a solution of 10.0 g of 5β | 6β-epoxy-3-äthylenäioxyandrostan-17β-ol (IC) in about 200 ml of dry benzene and about 200 ml of anhydrous ether, 38 ml of boron trifluoride ethyl ether are quickly added with stirring and under a nitrogen blanket . The mixture was stirred at room temperature for 3½ hours and then poured into about 1.5 liters of ice and water. The mixture was shaken; the organic layer was quickly separated and immediately washed with sodium bicarbonate solution and water, then dried and concentrated in vacuo. The residue (was) was dissolved in 100 ml of boiling methanol. · (Nitrogen atmosphere) and treated with a solution of 0.5 g of potassium hydroxide; in 1 ml of water. The resulting mixture was heated to reflux for 2 minutes, then slowly cooled and, after about 40 minutes, concentrated in vacuo. The residue was diluted with water; the solution obtained in this way was extracted with IdTC. The organic extract was washed with water, dried and concentrated in vacuo. After recrystallization from acetone, 2.65 g of 3-ethylenedioxy-17β-hydroxyandrostan-6-one (II-C) could be obtained from the remaining residue; P: 182-183 ⁰ O. The filtrate was concentrated; the residue thus obtained became over

009849/1735009849/1735

Florisil chromatographiert. Die Kolonne wurde mit SöB, welches steigende Mengen Aceton enthielt, eluiert; die Fraktionen, die aufgrund der IR-Analyse das gewünschte Material enthielt, wurden vereinigt und zur irockne eingedampfte Nach dem.Umkristallisieren aus Aceton erhielt man so weitere 2,7 g desselben Produktes; F: 180,5-182⁰C. Eine Analysenprobe des Produktes H-C wurae durch Umkristallisieren aus Aceton-SSB hergestellt; F: 183,5-184°C; LaJ3)-24°, c 0,596 (GHGl-,); das IR-Spektrum bestätigte die angenommene Struktur.Florisil chromatographed. The column was eluted with SÖB, which contained increasing amounts of acetone; the fractions which contained the desired material on the basis of the IR analysis were combined and evaporated to dryness. After recrystallization from acetone, a further 2.7 g of the same product were obtained; F: 180.5 to 182 ⁰ C. An analytical sample of the product HC wurae by recrystallization from acetone-SSB prepared; F: 183.5-184 ° C; LaJ3) -24 °, c 0.596 (GHG1-,); the IR spectrum confirmed the assumed structure.

.Analyse: Berechnet für G₂1^H32°4^{: G:} 72,38; H-: 9,26, (jefunden: C: 72,10; H: 9,25.. Analysis: Calculated for G ₂ 1 ^H 32 ° 4 ^{: G:} 72.38; H-: 9.26, (found: C: 72.10; H: 9.25.

Zu einer Lösung aus 4,9 g des Produktes H-G in etwa 30 ml wasserfreiem Pyridin gab man unter Rühren 25 mfl. Essigsäureanhydrido Die Mischung wurde etwa 1 Std. gerührt und dann über !facht bei Raumtemperatur abgestellt. Anschließend wurde die Mischung in einem Eis-Salz— Bad.gekühlt und tropfenweise mit 30. ml Wasser versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur der Mischung unter 5°C blieb. Die Mischung wurde weitere 15 Min. gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther-MTC (2:1) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit . kalter verdünnter HGl, Wasser, verdünnter Natriumbiacarbonatlösung, und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wurde aus Aceton-SSB umkristallisiert'; Ausbeute: 5,3 g ^-Äthylendioxy-nß-acetoxyandrostan-o-on; F: 180-182⁰C.To a solution of 4.9 g of the product HG in about 30 ml of anhydrous pyridine was added 25 ml with stirring. Acetic anhydrido The mixture was stirred for about 1 hour and then stored more than once at room temperature. The mixture was then cooled in an ice-salt bath and 30 ml of water was added dropwise, taking care that the temperature of the mixture remained below 5 ° C. The mixture was stirred for a further 15 min., Then diluted with water and extracted with ether-MTC (2: 1). The organic extract was made with. cold, dilute HGl, water, dilute sodium bicarbonate solution, and washed again with water, dried and concentrated in vacuo. "The residue was recrystallized from acetone-SSB"; Yield: 5.3 g of ^ -ethylenedioxy-nß-acetoxyandrostan-o-one; F: 180-182 ⁰ C.

Die vorstehend beschriebene Acylierung wurde nochmal wiederholt; das Produkt wurde abgetrennt, indem man die Pyridinlösung langsam mit einer großen Menge zerstoßenem Eis verdünnte. Das 3-Äthylendioxy-The acylation described above was repeated again; the Product was separated by slowly adding the pyridine solution a large amount of crushed ice. The 3-ethylenedioxy

wurde _o was _o

-acetoxyandrostan-o-onYabfiltriert foerden); F: 179-182 C; Ausbeute:-acetoxyandrostan-o-oneY filtered off); F: 179-182 C; Yield:

Zinkspäne wurden zur Reinigung kurz in verdünnter HGl getaucht, dann mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuumofen getrocknete Aus 5 "g dieser gereinirten Zinkspäne, einer Spur Jod, 100 ml trockenem Benzol und 100 ml wasserfreiem Äther wurde in einer Stickstoffatmospha re eine Mischung hergestellt. Zu dieser Mischung wurden unter RührenZinc shavings were immersed for cleaning short in dilute HGL, then washed with water and acetone and vacuum-oven dried From 5 "g of this gereinirten zinc shavings, a trace of iodine, 100 ml of dry benzene and 100 ml of anhydrous ether was in a Stickstoffatmospha re a mixture. This mixture was added with stirring

- 34 0098 49/1735 - 34 0098 49/1735

• ' '* BAD ORiQiNAL• '' * BAD ORiQiNAL

5 g 3-Äthylendioxy-17ß--acetoxyandrostan-6-on und 2 ml Methylbron&cetat gegeben. In Abständen von 45 Min· wurden dreimal je 2,5 g Zink zugefügt; nach 90 Min. außerdem weitere.2 ml Methylbromacetat. Lie Mischung wurde dann insgesamt 4 Std. unter Rühren zum Rückfluß erhitzte Nach dem Abkühlen wurde eine geringe Menge Essigsäure zugesetzte Die LösWiung wurde von den überschüssigen Zinkspänen abgegossen j die Zinkspäne wurden mit Äther und Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden nacheinander rait verdünnter Essigsäure, Wasser, verdünntem Ammoniumhydroxid und v/ieder mi~ wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeenegt. lter so erhaltene Rückstand wurde über irlorisil chromatograpniert, wobei man LiG-ooB (1:1) mit steigenden Mengen an. Aceton zum Eruieren verwendetest; aie Fraktionen, die aufgrund der IR-Analyse das gewünschte Proaukt enthielten, wurden vereinigt und zur trockne eingedampft, üan erhielt so 5,11 g ö-Garbomethoxymethyl-S-äthylendioxy-e,17S-dihydroxyanarostan-17-acetat (III-C); P: 234-235°C; P der Analysenprobe (nach dem Umkristallisieren aus Aceton): 233»5-239°C; das IR-üpektrum bestätigte die angenommene Struktur.5 g of 3-ethylenedioxy-17β-acetoxyandrostan-6-one and 2 ml of methylbron & acetate are added. At intervals of 45 minutes, 2.5 g of zinc were added three times; after 90 minutes also a further 2 ml of methyl bromoacetate. The mixture was then refluxed for a total of 4 hours with stirring. After cooling, a small amount of acetic acid was added. The solution was poured off from the excess zinc shavings and the zinc shavings were washed with ether and benzene. The combined organic solutions were washed successively with dilute acetic acid, water, dilute ammonium hydroxide and with less water, dried and concentrated in vacuo. The residue obtained in this way was chromatographed over irlorisil, LiG-ooB (1: 1) with increasing amounts of. Used acetone to elicit; All fractions which contained the desired product on the basis of the IR analysis were combined and evaporated to dryness, so 5.11 g of δ-Garbomethoxymethyl-S-ethylenedioxy-e, 17S-dihydroxyanarostane-17-acetate (III-C) were obtained ; P: 234-235 ° C; P of the analysis sample (after recrystallization from acetone): 233 »5-239 ° C; the IR spectrum confirmed the assumed structure.

Analyse: Berechnet für: Qj/3-Arf>n'' C: 67,21; H: ö,do, befunden: C: 66,80; ^i o,47. Analysis: Calculated for: Qj / 3-Arf> n " C: 67.21; H: δ, do, found: C: 66.80; ^ i o, 47.

Zu einer Lösung aus 12,1 g des Produktes II1-C in etv.a 160 ml Pyridin gab man bei O⁰C tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 5 1.Un₀ o_f0 ml Thionylchlorid. Die so erhaltene ilischung vairde etv/a 10 I.Iin₀ bei OG gerührt und dann in etwa 3 1 Eis und Wasser gegossen. Der i.'iederschlag wurde abfiltriert, rait Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus SSB umkristallisiert; man erhielt so 8,81 g einer Mischung aus ^ß-Acetöxy^-äthylenaioxy-anarost-^-sn-ö-essigsäure- ■■■ methylester (IV-C 1) und 17-Acetoxy-3-äthylendioxy-5a-androst-6-en— 6-essigsäuremethylester (IY-G 2); J-: 164-165°G-, 0,73 g ait P = 157_t5-159°G und 0,35 g mit Έ = 155-155,5°G; eine Probe vies aach aem Umkristallisieren aus SSB P = 165,5-16S⁰G auf; [α]^ -69°, c. 0,541 (CHClJj das IR-Spektrum bestätigte die angenommene Struktur und das HMR—üpektrum bestätigte das Vorliegen einer Llischung von Δ"- und ^-Isomeren.To a solution of 12.1 of the product II1-C in 160 ml of pyridine etv.a g was added at ⁰ ° C was added dropwise with stirring over 5 1.Un ₀ o _f 0 ml of thionyl chloride. The mixture thus obtained vairde etv / a 10 I.Iin ₀ stirred at 0G and then poured into about 3 liters of ice and water. The precipitate was filtered off, washed with water and dried. The crude product was recrystallized from SSB; This gave 8.81 g of a mixture of ^ ß-acetoxy ^ -äthylenaioxy-anarost ^ - sn-ö-acetic acid- ■■■ methyl ester (IV-C 1) and 17-acetoxy-3-ethylenedioxy-5a-androst -6-en-6-acetic acid methyl ester (IY-G 2); J-: 164-165 ° G-, 0.73 g with P = 157 _t 5-159 ° G and 0.35 g with Έ = 155-155.5 ° G; a sample after recrystallization from SSB P = 165.5-16S ⁰ G; [α] ^ -69 °, c. 0.541 (CHClJj the IR spectrum confirmed the assumed structure and the HMR spectrum confirmed the presence of a mixture of Δ "and ^ isomers.

009849/173S009849 / 173S

Analyse: Berechnet für Q₂6^H36^Q6^{: C: 69}»⁹³» ^{li! 8}»⁵⁸« Jefundent Ci 70,12; ils 8,75. Analysis: Calculated for Q ₂ 6 ^H 36 ^Q 6 ^{: C: 69} » ⁹³ » ^{li! 8} " ⁵⁸ " Jefundent Ci 70.12; ils 8.75.

Die luutterlaugen (1»9 g) aus den vorstehenden Umkriställisationen wurden vereinigt und über Plorisil Chromatograph! ert, wobei man MTC-UuB (30i?üy mit steigenden Mengen Aceton zur Eluierung verwendete. Die Fraktionen, aie bei der Dünnschicht-Chromatographie einen einzelnen im UY-Licht sichtbaren Punkt zeigten (unter Verwendung von ATA-Cyclohexan 1:1} wurden vereinigt und aus wässrigem Aceton umkristallisiert; man erhielt so 0,61 g 17ß-Acetoxy-3-äthylendioxy~5a-androstan- ^⁶'^a-essigsäureniethylester (IV-C 3)i F: 152-153⁰Cf [aIjj-79⁰, c 0,904 (CHCl₃) und Λ IS?, 225 my, £ 15 ÜÜU.The luutter liquors (1 »9 g) from the above recrystallizations were combined and filtered through a Plorisil chromatograph! using MTC-UuB (30i? üy with increasing amounts of acetone for elution. The fractions that showed a single point visible in UY light in thin-layer chromatography (using ATA-cyclohexane 1: 1} were combined and recrystallized from aqueous acetone to yield 0.61 g as 17-acetoxy-3-ethylenedioxy-5a androstane ~ ^ ^{6 'a} -essigsäureniethylester (IV-C 3) F i: 152-153 ⁰ Cf [aIjj-79 ⁰ , c 0.904 (CHCl ₃ ) and Λ IS ?, 225 my, £ 15 ÜÜU.

Analyse: Berechnet für ^G25^H38°6^{! C: 6}^,93i H: 8,58j Gefunden: Cs 69,48j H: 8,67. Analysis: Calculated for ^G 25 ^H 38 ° 6 ^{! C: 6} ^, 93i H: 8.58j Found: Cs 69.48j H: 8.67.

Eine-Lösung aus 5,0 g der Mischung aus IV-C 1 und IV-C 2 in etwa 130 üil trockenem THP wurde tropfenweise unter Bühren zu einer Hischung aus 1,94 g LithiumaluminiumhydriQ in 380 ml easserfreiea Äther gegeben; für die Zugabe wuruen etwa 30 MIn, benötigt. Die Mischung wurde 2 iata. erhitzt, abgekühlt und mit 12 ml ÄTA und anschließend vorsichtig mit 22 al 40^iger NaOH-Lösung versetzt· Die IUiβchung wurde filtriert ι das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt· Der so erhaltene Rückstand bestanc nach dem Umkristallisieren aus Aceton aus 2,93 g einer Kischung von 3-iithylendioxy-6-(2^l-hydroxyäthylj-—r-androst-5-en-17ß-ol (V-C 1) und 3-Äthylendioxy-6-(2^lhydroxyäthi^rl)-5a-androst-6-en-17ß-ol CV-C. 2}ι P: 201-203,5⁰Ci [ajjj -45°, c. 0,81 (CHCl₃)I das IR-gpektrum bestätigte die angenommenen Strukturen·A solution of 5.0 g of the mixture of IV-C 1 and IV-C 2 in about 130 μl of dry THP was added dropwise with stirring to a mixture of 1.94 g of lithium aluminum hydride in 380 ml of ether-free ether; about 30 minutes were required for the addition. The mixture was 2 iata. heated, cooled and mixed with 12 ml of ÄTA and then carefully with 22 al 40 ^ iger NaOH solution. The IUiβchung was filtered Kischung of 3-iithylendioxy-6- (2 ^l -hydroxyäthylj - r-androst-5-en-17.beta.-ol (VC 1) and 3-ethylenedioxy-6- (2 ^l hydroxyäthi ^r l) -5a-androst-6 -en-17β-ol CV-C. 2} ι P: 201-203.5 ⁰ Ci [ajjj -45 °, c. 0.81 (CHCl ₃ ) I the IR spectrum confirmed the assumed structures.

Analyse: Berechnet für C₂,H»g0.: βί 73,36; K: 9_t64i üefunden: C; 63»18; K: 9,73. Analysis: Calculated for C ₂ , H »g0 .: βί 73.36; K: 9 _t 64i found: C; 63 »18; K: 9.73.

Eine Lösung aus 6,85 g der Kischung aus IV-C 1 und IV-C 2 in tOO ml ■Methanol, 20 g Wasser und 12 ml konzentrierter HGl wurde bei Rauetemperatur 2 Std. gerührt, dann mit 400 ml Wasser verdünnt^abgekühlt und filtriert? man erhielt so 4,5 g 17ß-Hydroxy-6-(2^l-hydroxyäthyl)-5a-andrOEt-6-en-3-onj P; 170-200° C. Durch CLP-Extraktion des Filtrates konnten 0,y5 g eines Öles gewonnen werden, dessen IR-Spektrum mit A solution of 6.85 g of the mixture of IV-C 1 and IV-C 2 in 100 ml of methanol, 20 g of water and 12 ml of concentrated HGl was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with 400 ml of water and cooled filtered? 4.5 g of 17β-hydroxy-6- (2 ^l -hydroxyethyl) -5a-andrOEt-6-en-3-onej P were obtained in this way; 170-200 ° C. By CLP extraction of the filtrate, 0.5 g of an oil could be obtained, the IR spectrum with

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ORIGINALORIGINAL

einer authentischen Probe des Produktes V-A identisch war. · Das Öl konnte aus wässrigem Aceton zur Kristallisation gebracht werden; man erhielt so 0,85 g des Produktes V-A in Form des kultihydrates; Fs 103-12O⁰C (Zers.); das IR-Spektrum bestätigte die struktur. Das rohe /y-Isomer wurde in 50 ml siedendem CIF suspendiert; anschließend wurde die Mischung mit 125 ml heißem Jk¹SlA verdünnt; man erhielt so 2,15 g des Produktes /) F: 209-211⁰C; das IR-Spektrum bestätigte die b truktur. ¹7ß-Hydroxy-6-(2'-hydroxyäthyl)-5a-andro s t-6-en-3-onwas identical to an authentic sample of the product VA. · The oil could be crystallized from aqueous acetone; 0.85 g of the product VA was obtained in the form of the cultivated hydrate; Fs 103-12O ⁰ C (dec.); the IR spectrum confirmed the structure. The crude / y isomer was suspended in 50 ml of boiling CIF; the mixture was then diluted with 125 ml of hot Jk ^{1 SIA;} were thus obtained 2.15 g of the product /) F: 209-211 ⁰ C; the IR spectrum confirmed the structure. ¹ 7.beta.-hydroxy-6- (2'-hydroxyethyl) -5a-andro s t-6-en-3-one

Verwendet man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 3 andere 5ß,6ß-Epoxide der Formel I-C, z.B.If other 5 [beta], 6 [beta] -epoxides are used in the process according to Example 3 of formula I-C, e.g.

2a- und 7a-I»Iethyl-5ß,6ß-epoxy-3-äthylendioxyandrostan-17ß-ol, 5ß,6ß-Epoxy-3-äthylendioxy-19-norandrostan-17ß-ol sowie dessen 2a- und 7a-Methylderivate,2a- and 7a-I »ethyl-5ß, 6ß-epoxy-3-ethylenedioxyandrostan-17ß-ol, 5ß, 6ß-epoxy-3-ethylenedioxy-19-norandrostan-17ß-ol and its 2a- and 7a-methyl derivatives,

5ß,6ß-Epoxy-3,17-bis(äthylendioxy)androstan sowie dessen5ß, 6ß-epoxy-3,17-bis (ethylenedioxy) androstane and its

2a- und 7a-Methylderivate, -2a- and 7a-methyl derivatives, -

5ß,6ß-Epoxy-3,17-bis(äthylendioxy)-i9-norandrostan sowie dessen 2a- und 7a-Methylderivate,5β, 6β-epoxy-3,17-bis (äthylendioxy) -i9-norandrostane and its 2a- and 7a-methyl derivatives,

so erhält man schließlich dieselben entsprechenden 2'-Hydroxyäthylverbindungen der Formel V-A, die in Beispiel 2 aufgeführt sind« Handelt es sich bei dem Ausgangsmaterial um ein 17-Ketal, so wird die Acylierung der 17-Stellung ausgelassen.so one finally obtains the same corresponding 2'-hydroxyethyl compounds of the formula V-A, which are listed in Example 2 «If the starting material is a 17-ketal, the Acylation of the 17-position omitted.

Beispiel 4Example 4

17ß-Hydroxyspiro[androst-4-en-6,1'-cyclopropanj-3-on (I)17ß-Hydroxyspiro [androst-4-en-6,1'-cyclopropanj-3-one (I)

Eine nomogene Mischung aus 1,90 g des getrockneten Produktes V-A, 50 ml MTC, 3 ml trockenem Pyridin und 1,10 g p-Toluolsulfonylchlorid ließ man etwa 18 btd. bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wurde anschließend mit MTC verdünnt und nacheinander mit Wasser, verdünnter HCl, verdünnter liatriumbicarbonatlösung und wiedermit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Schicht wurae mit einer bpur Pyridin versetzt und dann im Vakuum eingeengt; als Rückstand verblieb 17ß-Hydroxy-6a-(2^l-tosyloxyäthyl)-andro8t-4~en-3-on_e A nomogenic mixture of 1.90 g of the dried product VA, 50 ml of MTC, 3 ml of dry pyridine and 1.10 g of p-toluenesulfonyl chloride was left for about 18 btd. stand at room temperature. The mixture was then diluted with MTC and washed successively with water, dilute HCl, dilute sodium bicarbonate solution and again with water and dried. The organic layer was treated with a small amount of pyridine and then concentrated in vacuo; 17β-Hydroxy-6a- (2 ^l -tosyloxyethyl) -andro8t-4-en-3-one _{e remained as residue}

Das so erhaltene rohe loeylat wurde in etwa 50 ml wasserfreiem t-Butyl» alkohol und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,80 gThe crude loeylate obtained in this way was dissolved in about 50 ml of anhydrous t-butyl » alcohol and with stirring in a nitrogen atmosphere with 0.80 g

009849/1735 _ ₃₇ _009849/1735 _ ₃₇ _

8AD8AD

Kaiium-t-butoxid versetzt. Die Mischung wurde etwa 1,5 Std„ auf etwa 35-4O⁰Q erwärmt, dann abgekühlt und mit Essigsäure neutralisierte Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt} der-Rückstand wurde in MTO gelöst} die organische lösung wurde nacheinander mit verdünnter HGl, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt*, Der Rückstand wurde über Florisil chromatographiertp Die Kolonne wurde mit SSB-MIG (1:1) mit steigendem Gehalt an Aceton eluiertj die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und-zur Trockne eingedampft. Man erhielt so 0,636 g des Produktes I₈ Wach dem Umkristallisieren aus Aceton betrug ..die Ausbeute 0,42 g; F: 218-219^OC} [a J₀ +254°, c 0,59 (CHGl₃) ,Ämax? 249 .mji, C H 600; die IR- und NMR-Spektren bestätigten die Struktur.Potassium t-butoxide added. The mixture was about 1.5 hours "heated to about 35-4O ⁰ Q, then cooled and neutralized with acetic acid, the mixture was concentrated in vacuo} the residue was dissolved in MTO} The organic solution was washed successively with dilute HGL, dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and concentrated in vacuo *, the residue was chromatographed over Florisilp The column was eluted with SSB-MIG (1: 1) with increasing acetone contentj the fractions containing the desired material were combined and evaporated to dryness. 0.636 g of the product I ₈ Wach was obtained in this way. After recrystallization from acetone, the yield was 0.42 g; F: 218-219 ^O C} [a J ₀ + 254 °, c 0.59 (CHGl ₃ ), Ämax? 249, mji, C H 600; the IR and NMR spectra confirmed the structure.

Analyse; Berechnet für C₂₁H₅₀O₂? G: 80,21} H: 9,62; . .. Gefunden: .Cs 79,98} H: 9,65. Analysis; Calculated for C ₂₁ H ₅₀ O ₂ ? G: 80.21} H: 9.62; . .. Found: .Cs 79.98} H: 9.65.

Durch weiteres Eluieren der Kolonne mit etwa 23$ Aceton in 1:1-MTC-SSB konnien weitere 0,45 g eines Materiales gewonnen werden, dessen IR-*· Spektrum mit dem von 6a-(2^l-Hydroxyäthyl)-17ß-tosyloxyandrost-4-en^ 3-on übereinstimmt.By further eluting the column with about 23% acetone in 1: 1-MTC-SSB, a further 0.45 g of a material can be obtained whose IR spectrum is similar to that of 6a- (2 ^l -hydroxyethyl) -17β-tosyloxyandrost -4-en ^ 3-one matches.

Verwendet man andere OCi-(S¹-- Hydroxy äthyl) verbindung en der Formel V-A, z,B, die-in Beispiel 2 aufgeführten, als Ausgangsmaterial, so erhält man die folgenden Verbindungen der Formel I:If other OCi- (S ¹ - hydroxy ethyl ) compounds of the formula VA, z, B, those listed in Example 2, are used as starting material, the following compounds of the formula I are obtained:

2a- und 7a-Methyl-17ß-hydroxyspiro[ACPj-3-on, . 17ß-Hydroxyspiro[l\rACPj-3-on,2a- and 7a-methyl-17ß-hydroxyspiro [ACPj-3-one, . 17β-Hydroxyspiro [l \ rACPj-3-one,

Spiro[iiACP]-3,17-dion einschließlich der jeweils entsprechenden 2a- und Tä-Methylderivate.Spiro [iiACP] -3,17-dione including the corresponding in each case 2a and ta-methyl derivatives.

In der nachfolgenden Zusammenstellung und im weiteren Verlauf der vorliegenden Beschreibung werden fürIn the following compilation and in the further course of the present description are for

-[androst-4-en-6,1'-cyclopropanj-- [androst-4-en-6,1'-cyclopropanj-

die Abkürzungthe abbreviation

-[AGP]-,- [AGP] -,

und für _1Λ1..,.and for _1Λ1 ..,.

■■-.■·. " BAD ORIGINAL■■ -. ■ ·. "BAD ORIGINAL

•~L19-norandrost-4-en-6,1'-cyclopropanJ-• ~ L19-norandrost-4-en-6,1'-cyclopropaneJ-

die Abkürzung 0 0 9 8 A 9 / 1 7 3 5the abbreviation 0 0 9 8 A 9/1 7 3 5

]«. verwendete - 38 -] «. used - 38 -

Beispiel 5
17ß~Acetoxyspiro[ACP]-3-on (II) Example 5
17β ~ acetoxyspiro [ACP] -3-one (II)

Bine Mischung aus 450 g des Produktes I₁ 8 ml Pyridin, ti ml 1.1TC- una 4 ml Essigsäureanhydrid v/urae über iiacirt bei Raumtemperatur erünrt«. Anschließend wird das überschüssige Anhydrid aurch Zu. Voe von Eis und V/asser hydrolisiertj die Lösung wird dann mit KTC extrahiert <> Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt«, Der so erhaltene Rückstand wird über einer Kolonne mit 50 g oilicagel chromatographierto Me Kolonne wird mit CLi¹, welches steigende Mengen an absolutem Äthanol enthält, eluiert. Die Fraktionen, -.velche das gewünschte Produkt enthalten, (bestimmt durch IR- oder üünnschichtchromatographie^, werden vereinigt und zur xrockne eingedampft; man erhält so das Produkt H₀ Bine mixture of 450 g of the product I ₁ 8 ml of pyridine, ti ml 1.1TC- una 4 ml of acetic anhydride v / urae about iiacirt erünrt at room temperature. " Then the excess anhydride is aurch. The solution is then hydrolyzed by ice and water. The solution is then extracted with KTC. The extract is washed successively with dilute acid, dilute base and water, dried and concentrated in vacuo. The residue thus obtained is poured over a column with 50 g of oil gel chromatographierto Me column is eluted with CLi ¹ , which contains increasing amounts of absolute ethanol. The fractions which contain the desired product (determined by IR or thin-layer chromatography ^ are combined and evaporated to dryness; the product H _{0 is thus obtained}

Anstelle von Essigsäureanhydrid können andere geeignete Säureanhydride oder bäurehalogenide verwendet werden; man erhält dann aie entsprechenden Derivate des Produktes II»Instead of acetic anhydride, other suitable acid anhydrides can be used or acid halides are used; you then get the corresponding Derivatives of product II »

ho yd ho yd

Verwendet man andere Verbindungen der Formel I, in denen U-, C ist, z.B₀ die 17ß~Hydroxyverbindungen, aie in Beispiel 4 aufgeführt sind, so erhält man bei der Umsetzung ;nix Propionsäureanayürid, nexan carbonsäureanhydrid, Decancarbonsäureanhydrid, iserristeinsäureanhydrid und Phenylessigsäureanhydrid jeweils die folgenden Verbindungen: 2a-Methyl-17ß-propionyloxyspiro[ACPj-3-on; 7a-Methyl-17ß-hexanoyloxyspiro[ACPj-3-on;
17ß-Decanoyloxyspiro [lIACP j-3-on;
2a-I»Iethyl-17ß-Hemisuccinoyloxyspiro[iiACPj-3-on5 7a-Methyl-17ß-phenylacetoxyspiro[l·IACP]-3-on.Using other compounds of formula I, in which U, C, for example ₀ are the 17.beta. ~ hydroxy compounds aie in Example 4 lists are obtained in the reaction; nix Propionsäureanayürid, hexanes carboxylic acid anhydride, Decancarbonsäureanhydrid, iserristeinsäureanhydrid and phenylacetic respectively the following compounds: 2a-methyl-17ß-propionyloxyspiro [ACPj-3-one; 7α-methyl-17β-hexanoyloxyspiro [ACPj-3-one;
17β-decanoyloxyspiro [IACP j-3-one;
2a-I »Ethyl-17 [beta] -hemisuccinoyloxyspiro [iiACPj-3-one5 7a-methyl-17 [beta] -phenylacetoxyspiro [l • IACP] -3-one.

Beispiel 6Example 6

11ß,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-6a-(2'-hydroxyäthyl)-androst-4-en~3-on / und dessen 9a-Fluorderivat (V-AAO11ß, 17ß-dihydroxy-17a-methyl-6a- (2'-hydroxyethyl) -androst-4-en ~ 3-one / and its 9a-fluoro derivative (V-AAO

V/endet man die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 an und verwendet 5α>6α-Epoxy-3-äthylendioxy-17a-methylandrostan-11S,17ß-diol (I-AA) als Aus gangsmaterial, so erhält man aie Verbindung V-Aa₀ V / if the procedure according to Example 1 ends and 5α> 6α-epoxy-3-ethylenedioxy-17a-methylandrostane-11S, 17β-diol (I-AA) is used as the starting material, aie compound V-Aa _{0 is obtained}

009849/1735 ~ "^J "_}: 009849/1735 ~ " ^J " _} :

ßAD ORIGINALßAD ORIGINAL

■- 39 -■ - 39 -

Aus der 9a-?luorverbindung der Formel I-AA kann in entsprechender Weise die 9a-iluorverbindung der Formel V-AA gewonnen werden.From the 9alluorocompound of the formula I-AA it is possible in a corresponding manner Way, the 9a-fluorine compound of the formula V-AA can be obtained.

föan kann auch vcn den 1!-Oxoverbindungen der Formel I-AA als Ausgangsmaterial ays^e^enj bei der Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird uie 11-üxo. .r'jrne .jedocftzu einer 11ß—Hydroxy gruppe reduziert.The 1! -oxo compounds of the formula I-AA can also be used as starting material ays ^ e ^ enj when reacted with lithium aluminum hydride uie 11-üxo. .r'jrne .jedocft reduced to an 11β-hydroxy group.

Beispiel 7Example 7

11ß-17i;-Uii4-üro:cy-17a-metLylspiro[ACPj-.3-on (IiI) und dessen 9a-Fluorderiv t11ß-17i; -Uii4-üro: cy-17a-metLylspiro [ACPj-.3-on (III) and its 9a-fluoro derivative t

Arbeite.« Ε-fin v.ie in Beispiel 4 ar.regeben und verwendet 11 ß, XIa-I)I-hydroxy-17a-i:.'.tayl-6a-(2^I-hyaroxyathyl)-androst-4-en-3-on oder dessen 9a-PluorderiVH~_u als Ausgangsmaterial, so erhält man die Verbindung uer Formel ill "tzw-, deren Fiüorderivat.Work. «Ε-fin v.ie in Example 4 ar.regenerate and use 11 ß, XIa-I) I- hydroxy-17a-i:. '. Tayl-6a- (2 ^I -hyaroxyethyl) -androst-4- en-3-one or its 9a-PluorderiVH ~ _u as the starting material, one obtains the compound of the formula III-tzw-, its fiof derivative.

.Beispiel β.".- ^ · .Example β. ".- ^ ·

11 ß, 17ß-i?i:iyur oxv-1.7a-methylsoiro[5a-aiidroatan-6,1'-cyclopropanj-11 ß, 17ß-i? I: iyur oxv-1.7a-methylsoiro [5a-aiidroatan-6,1'-cyclopropanj-

3-on* (IV)3-on * (IV)

Eine^Lösuiif aus 5,0 g des Produktes III in 190 ml 95#igem Äthanol, welcher 1 g feigen Pallaüium-auf-Kohle-Katalysator enthält, wird mit Wasserstoff unter einein Druck von etwa 2 at geschüttelt. Ii ach dem etwa die txieoretifche IcengeWasserstoff aufgenomraen v.oruen ist, wird der Katalysaicr durch- ein Bett, aus jJiaton.etnerae filtriert; das xiltrat v.ira unter vtrsiinderten:Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene kücksxiuia wird in IuTC gelöst und über eine Kolonne mit Plorisil geleitet·« Die Kolonne wira mit SöB, welches steigende Iienggn Aceton enthält, eluiert} die das gewünschte Produxt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft j nach dem Umkristallisieren aus SSB-Aceton liegt das gewünschte Produkt IV vor.A solution of 5.0 g of product III in 190 ml of 95% ethanol, which contains 1 g of fig pallium-on-carbon catalyst, is shaken with hydrogen under a pressure of about 2 atm. After about the theoretical Icenge hydrogen has been absorbed from the river, the catalyst is filtered through a bed of jiaton.etnerae; the xiltrate v.ira evaporated to dryness under vtrsiinderten: pressure. The kücksxiuia obtained in this way is dissolved in IuTC and passed through a column with Plorisil. The column is eluted with SÖB, which contains increasing amounts of acetone, the fractions containing the desired product are combined and evaporated to dryness after recrystallization from SSB- Acetone is the desired product IV.

In entsprechender ',reise kann das 9a-Flucrderivat hergestellt werden. Beispiel 9 ·The 9a-fluoro derivative can be produced in an appropriate manner. Example 9

-JS, 11ß,17ß-triol (VI)-JS, 11ß, 17ß-triplet (VI)

Zu einer Lösung von 2,5 der Substanz III in Pyricin glbx man 1,0 g Natriumborliydride Die Lösung wird 5 btd. gerührt und anschließend1.0 g of sodium boron hydride is added to a solution of 2.5 of substance III in pyricin. stirred and then

-£ 5a-Androstan-6,1»-cyclopropanj- ή ή Q fi / -q / ι <7 4- e -- £ 5a-androstane-6.1 »-cyclopropanj- ή ή Q fi / -q / ι <7 4- e -

wird nachstehend die Abkürzung ^U3 ■ ^3/"^JD - 40. -hereinafter the abbreviation ^U3 ■ ^{3 /} " ^JD - 40. -

[]— verwendet* .[]- used* .

BAD OfilQiNALBAD OfilQiNAL

mit Essigsäure versetzt, um überschüssiges Borhydrid zu zerstören» Das Rohprodukt wird mit !.ITC extrahiert. Der MTC-Extrakt wird in der bereits mehrfach beschriebenen Weise aufgearbeitet und chromatographierto Die Kolonne wird ebenfalls in der bereits mehrfach angegebenen Y/eise eluiertj man erhält auf ciiese Y/eise die Substanz VI₀ mixed with acetic acid to destroy excess borohydride »The crude product is extracted with! .ITC. The MTC extract is worked up and chromatographed in the manner already described several times. The column is also eluted in the manner already indicated several times, in this way the substance VI _{0 is obtained}

■Verwendet man das 9a-Fluorderivat der Verbindung III, die Verbindung IV oder deren 9a-Fluorderivat als Ausgangsmaterial, so erhält man ebenfalls die Verbindung VI bezw. deren 9<x-Fluorderivat.■ If the 9a-fluorine derivative of the compound III is used, the compound IV or its 9a-fluorine derivative as the starting material, the compound VI respectively is also obtained. their 9 <x -fluoro derivative.

Beispiel 10Example 10

17a-Methylspiro[ACPJ-3ß,11ß-17ß-triol (V)17α-methylspiro [ACPJ-3β, 11β-17β-triol (V)

Eine Lösung von 5 g der Verbindung III in 125 ml gereinigtem THF wird auf 5 bis -15⁰C abgekühlt und in kleinen Anteilen unter Rühren mit 20 g Lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid versetzte Man läßt die Reaktionsmischung allmählich Raumtemperatur annehmen und versetzt dann mit verdünnter Säure, um überschüssiges lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid zu zerstören. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ml¹C extrahiert; der MTC-Extrakt wie bereits mehrfach angegeben aufgearbeitet und chromatographierte Aus den in der ebenfalls bereits mehrfach angegebenen V/eise gewonnenen Eluaten läßt sich nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Gemischen von Aceton-Y/asser und Aceton-bSB die Verbindung V gewinnen_o A solution of 5 g of compound III in 125 ml of purified THF is cooled to 5 to -15 ⁰ C and in small portions with stirring, with 20 g of lithium aluminum tri-t-butoxy hydride offset is allowed, the reaction mixture gradually warm to room temperature and then treated with dilute acid to destroy excess lithium aluminum tri-t-butoxyhydride. The reaction mixture is then ^{extracted with Ml 1} C; MTC extract worked up as already stated several times and chromatographed from the eluates / else obtained in the likewise already repeatedly mentioned V can, after concentration and recrystallization from mixtures of acetone-Y / ater and acetone BOD recover the compound V _o

Verwendet man das 9a-Fluorderivat der Verbindung III, die Verbindung IV oder deren 9a-Fluorderivat als Ausgangsmaterial, so erhält man das 9a-Fluorderivat der Verbindung V, die Verbindung VI bzw. deren 9a-Fluorderivate ·If the 9a-fluoro derivative of compound III is used, the compound IV or its 9a-fluorine derivative as the starting material, this is how this is obtained 9a-fluoro derivative of the compound V, the compound VI or its 9a-fluoro derivatives ·

Beispiel 11
3ß-Acetoxy-17a-methylspiro[ACP]-11ß,17ß-diol Example 11
3β-Acetoxy-17a-methylspiro [ACP] -11β, 17β-diol

Eine LIischung aus 450 mg der Verbindung V, 4 ml Pyridin, 8 ml IuTG und 1 ml Essigsäureanhydrid wird über !»acht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Anhydrid wird durch Zugabe von Eis und Wasser hydrolieiert; das Reaktionsgeaisch wird mit LCIC extrahiert. Der MTC-ExtraktfA mixture of 450 mg of compound V, 4 ml of pyridine, 8 ml of IuTG and 1 ml of acetic anhydride is stirred for about eight hours at room temperature. The excess anhydride is hydrolyzed by adding ice and water; the reaction mixture is extracted with LCIC. The MTC extract f

009849/ 1 7 3 S - 41 -009849/1 7 3 S - 41 -

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

~ 41 -~ 41 -

wird wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitete Der verbleibende Rückstand wird über eine Kolonne aus 1ÖO g Silicagel, welche mit 150 ml Chloroform und 20 ml Methanol naß gepackt worden ist, ChromatographieSrto Die Kolonne wird mit Chloroform, welches steigende Mengen an absolutem Äthanol enthält, eluiert; die Fraktionen, die aufgrund papierchromatographischer Analyse das gewünschte Produkt ent~ halten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äther liegt das gewünschte 3ß-Acetoxy-17oc-metiiylspiro[ACPj-11ß,17ß-diol vor.The remaining one is worked up as in the previous examples The residue is passed through a column of 10 g of silica gel, which has been wet packed with 150 ml of chloroform and 20 ml of methanol, ChromatographieSrto The column is filled with chloroform, which is rising Contains amounts of absolute ethanol, eluted; the factions that are due paper chromatographic analysis contain the desired product, are combined and evaporated to dryness. After recrystallization the desired 3ß-acetoxy-17oc-methylspiro [ACPj-11ß, 17ß-diol before.

Verwendet man 9a-Fluor-17a-methylspiro[ACP}-, 17a-Methylspiro[AAGP]- oder 9a-i^lluor-17oc-methylspiro[AACPJ-3ß»11ß,17ß-triol als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 3ß-Aeetoxy-11ß,17ß-diole.If 9a-fluoro-17a-methylspiro [ACP} -, 17a-methylspiro [AAGP] - or 9a- ¹ luoro-17oc-methylspiro [AACPJ-3β »11β, 17β-triol is used as starting material, the corresponding 3β is obtained -Aeetoxy-11β, 17β-diols.

Geht man von den Säureanhydriden bzw₀ Säurehalogeniden der übrigen weiter oben (auf S«, 4) aufgeführten organischen Säuren aus, so lassen sich die entsprechenden 3ß~Acylate herstellen.Judging from the acid anhydrides or the other higher up (on S ", 4) listed organic acids from acid halides _0, then the corresponding 3.beta. ~ acylates can be produced.

Beispiel 12 ■ Example 12 ■

17ß-Hydroxy-17a-methylspiro[ACP]-3,11-dion17β-Hydroxy-17a-methylspiro [ACP] -3,11-dione

Zu 300 mg der Verbindung III-in etwa 5 ml Pyridin gibt man eine Suspension vonChromtrioxid-Pyridin-Komplex (hergestellt aus 300 mg Chromtrioxid und 5 ml Pyridin)₀ Man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen, bis die Umsetzung vollständig ist, wozu im allgemeinen etwa 18-24 Std_o erforderlich sindo Danach wird die Reaktionsmischung_mit Wasser und MTC (IjI) versetzt und sorgfältig gerührt.. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt» Man erhält so 17ß-Hydroxy-17a-methylspiro[ACp]-3,11-dion, welches durch Umkristallisieren aus MT€yfesB weiter gereinigt werden kann.To 300 of the compound III in about 5 ml of pyridine mg gives a suspension vonChromtrioxid-pyridine complex (prepared from 300 mg of chromium trioxide and 5 ml of pyridine) ₀ is allowed to stand until the reaction is complete the reaction mixture at room temperature, to which, in general, about 18-24 hrs _o required Sindo then added, the Reaktionsmischung_mit water and MTC (iji) and thoroughly stirred .. the organic layer is separated, washed with dilute acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo »is obtained so 17ß -Hydroxy-17a-methylspiro [ACp] -3,11-dione, which can be further purified by recrystallization from MT € yfesB.

In entsprechender Weise lassen sich aus den 11ß,17ß-Dihydroxy-3-on~ Verbindungen III und IV bzw. den entsprechenden 9a-Fluorderivaten sowie aus den 11ß,17ß-Diolen V und VI bzw₀ deren 9a-Fluorderivaten die jeweils entsprechenden 17ß-Hydroxy-3,11-dioxoverbindungen bzw. "17ß-Hydroxy-11-oxoverbindungen herstellen«,In a corresponding manner may be prepared from the 11beta, 17beta-dihydroxy-3-one ~ compounds III and IV or the corresponding 9a-fluoro derivatives as well as from the 11beta, 17beta-diol V and VI or ₀ whose 9a-fluoro derivatives, the respective corresponding 17ß- Hydroxy-3,11-dioxo compounds or "produce 17ß-hydroxy-11-oxo compounds",

009849/1735 - 42009849/1735 - 42

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

_ 42 - ■ ■ 15936'IÜ_ 42 - ■ ■ 15936'IÜ

Anstelle der 3ß~Acetate können auch andere 3ß-Acylate als Ausgangs material verwendet werden.Instead of the 3β-acetates, other 3β-acylates can also be used as the starting point material can be used.

.Beispiel 13Example 13

Eine Lösung aus 2,5 g der Verbindung III, 5 ml Pyriain una 2,^ ml Poropionsäureanhydrid wird erhitzt, bis die Acylierung vollständig ist, was durch Dünnschicht Chromatographie ermittelt wira, anschließend wird die Reaktionsmischung langsam mit Wasser versetzt, aann mit KTC extrahierte Der LiTC-Extrakt wira mit wässriger LiaCÄi- und gesättigter IvaCL-Lösung gewaschen, getrocknet una vcm Lösungsmittel befreit«. Der so erhaltene Rückstand wird über Fiorisii cnronatographiert; zum KLuieren wird bSB mit steigenden Mengen an Aceton verwendet» Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen v/er α en vereinigt und eingedampft; der Rückstand wird aus dSB-Acexon uirucristallisiert; man erhält so das 17ß-Propionyloxyderivat aer Yerbinaung III.A solution of 2.5 g of the compound III, 5 ml of pyriaine and 2, ^ ml Poropionic anhydride is heated until the acylation is complete is what wira determined by thin layer chromatography, subsequently the reaction mixture is slowly mixed with water, then extracted with KTC. The LiTC extract is mixed with aqueous LiaCÄi- and saturated IvaCL solution, dried and solvent liberated «. The residue obtained in this way is chronographed over Fiorisii; bSB with increasing amounts of acetone is used for KLuieren » The fractions containing the desired product v / er α en combined and evaporated; the residue is crystallized from dSB-Acexon; the 17β-propionyloxy derivative aer Yerbinaung is obtained in this way III.

Mit Hilfe anderer geeigneter Cr-rbonsäureannyäride (ver^i. y/eiter oben S. 4) können die jeweils entsprecnenden 17ß-Acylaxe nergestexlt v/erden. With the help of other suitable carbonic acid annyarides (ver ^ i. Y / pus above P. 4) the respective corresponding 17ß-acylaxes can be nergestexlt v / ground.

Aus dem 9a~]?lUQrderivat der Verbindung III, aus der Verbindung IV, aus Sß-Acyloxy-na-methylspirotACPj-Hßj^ß-diol, aus 3ß-Acyloxy-17a-methylspiro[AACPJ-11ß, 17ß*-diol sowie aus den entsprechenden 9a-]?luorderivaten bzw» den entsprechenden 11-Gxoaerivaten' können ebenfalls die entsprechenden 17ß-Acylate hergestellt werden.From the derivative of the compound III, from the compound IV, from Sß-acyloxy-na-methylspirotACPj-Hßj ^ ß-diol, from 3ß-acyloxy-17a-methylspiro [AACPJ-11ß, 17ß * -diol as well as from the corresponding 9a -]? Luoro derivatives or "the corresponding 11-Gxoaerivaten" can the corresponding 17β-acylates are also produced.

Aus den 3ß, 11ß, 17ß-Triolen V und VI bzw. den 9cc—Fluor derivat en oder 11-Oxoderivaten lassen sich bei Verwendung entsprechend gröi3erer Llengen des ausgewählten Säureanhydrides oder Säurehalogenides die entsprechenden 3ßj17ß-Diacylate herstellen.From the 3β, 11β, 17β-triols V and VI or the 9cc-fluoro derivatives or 11-oxo derivatives can be used in correspondingly larger lengths of the selected acid anhydride or acid halide the corresponding Prepare 3ßj17ß-Diacylate.

. - 43 -. - 43 -

009 8 A 9 / 1 7 3 5 ^8AD 009 8 A ^{9/1 7 3 5 8AD}

jieisplel 14jieisplel 14

-17tt-aeiiiylspiro[ACP]-3öfT1J3-aiol--17tt-aeiiiylspiro [ACP] -3öfT1J3-aiol-

Eine ;.isci.un --aus i,ü g 3ß, 17ß-.uipropionyloxy-17a-methylspiro[ACP]-11ß-o., 1Uu ::il y/olj.er. Kaliumcai-bonatlösung in Methanol-Y/asser (4:1J läßt nan bei Kaumtemperatür stehen, bis die selektive Hydrolyse vollständig ist/ Den Ablauf aer Reaktion verfolgt man mit rlilfe der üümi.GC:.ic;:t«aron;a^o5raphie; für aie vollständige Umsetzung sind etwa 1b-20 j\.i, trioraerliciie «aci: aeiu Entfernen des Lösungsmittels unter verminderttu !»ruck bleibt aie im Xitel dieses Beispiele angegebene Verbindung zurück, üie durch 'Umkristallisieren aus -Methanol, -Ati.anol, Aceton caer uor. v^-iter gereinigt vroräer. kann.A; .isci.un --aus i, ü g 3ß, 17ß-.uipropionyloxy-17a-methylspiro [ACP] -11ß-o., 1Uu :: il y / olj.er. Potassium calcium carbonate solution in methanol / water (4: 1J lets you stand at low temperature until the selective hydrolysis is complete For a complete conversion, about 1b- 20j, trioraerliciie "aci: aeiu removal of the solvent under reduced pressure" remains behind the compound given in the title of this example, by recrystallization from -methanol, -ati.anol , Acetone caer uor. V ^ -iter purified vroräer. Can.

Aus anderen 5i, 17^-iiiacylaten ües 17a-I.:ethylspiro[ACPJ-3ß, 11ß, 17ßtriois kann ebt::falls selektiv aie 3ß-Acylatgruppe entfernt werden, wobei niai. aie en'tcprechenden 17ß^Acyloxy-17a-ruethylBpiro[ACP]-3ß,11iädiole '"erhält.From other 5i, 17 ^ -iiiacylaten ües 17a-I.:ethylspiro[ACPJ-3ß, 11ß, 17ßtriois can ebt :: if selectively aie 3ß-acylate group can be removed, where niai. the corresponding 17β ^ acyloxy-17a-ruethylBpiro [ACP] -3β, 11iediols '"receives.

Die übiigen 2.ü, 17^-J>iacyloxyA^rerbindune;en aus Beispiel 13 ergeben bei der selektiv«!: Hydrolyse aie "entsprechenden 3ß-Hydroxy-17l3-acyloxy-The übiigen 2.ü, 17 ^ -J> iacyloxyA ^r erbindune; s from Example 13 resulting in the selectively "!: hydrolysis aie" corresponding 3.beta.-hydroxy-17l3-acyloxy

Beispiel 1^ . Example 1 ^ .

17i3-Acetoxyspiro[AGPJ-3ß-ol (VIII) *17i3-acetoxyspiro [AGPJ-3β-ol (VIII) *

einerLösung-aus ~ g der Verbindung VII in 125 ml gereinigtem 2EF, die auf 5 bis -15°G ab eküiilx worden ist, gibt man in kleinen Mengen unter Rühren insgesamt, 2.0 g Lithiumaluiainiuin-tri-t-butoxyhydrid. Man läßt die !.lischung stehen, so daß sie allmählich Raumtemperatur annehmen kann. Anschließend wird das. übers-chüssige Lithiumaiuninium-tri-t- ' butoxyhydrid aurch Zugabe von veruürjiter Säure zerstört. Die Keaktionsmischung wird anschließend mit verdünnter £C1 gewaschen, getrecknet und über eine mit ÖSB naß gepackte Florisil-Kolonne chromatographie.rtc Die'Kolonne- viird mit ÖS3, weiches steigende Mengen an Aceton enthält, eluiert; die das gewünschte Ilaterial'enthaltenaen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedanpft. «ach dem Umkristalli-' sieren aus Gemischen von Aceton-Viasser und Aceton-üÖB liegt die Verbindung VIII in reiner Form vcr.,- 'A solution of ~ g of compound VII in 125 ml of purified 2EF, which has been cooled down to 5 to -15 ° G, is added in small amounts with stirring, a total of 2.0 g of lithium aluminum-tri-t-butoxyhydride. The mixture is left to stand so that it can gradually reach room temperature. The excess lithium tri-t- 'butoxyhydride is then destroyed by the addition of veruürjiter acid. The reaction mixture is then washed with dilute £ C1, diluted and eluted over a Florisil column packed wet with ÖSB. The column is chromatographed with ÖS3, which contains increasing amounts of acetone; the fractions containing the desired material are combined and evaporated to dryness. "After recrystallization from mixtures of acetone-Viasser and Acetone-ÜÖB the compound VIII is in pure form.

00 98-4 9/ 173 5 ~ ⁴⁴ "00 98-4 9/173 5 ~ ⁴⁴ "

BAD ORIG'NALBAD ORIG'NAL

Verwendet man als Ausgangsmaterial Tollende Derivate und Analoga der Verbindungen der Formel VII, nämlichIf one uses as a starting material great derivatives and analogues of Compounds of Formula VII, viz

2a- und 7a-Methyl-17ß-acetoxyspiro[ACP]-3-on, 17a-Acetoxyspiro[HAOP]-3-on oder dessen
2a- oder 7a-Methylderivate,2a- and 7a-methyl-17β-acetoxyspiro [ACP] -3-one, 17a-acetoxyspiro [HAOP] -3-one or its
2a- or 7a-methyl derivatives,

so erhält man die jeweils entsprechenden 3ü-Hydroxyverbindungen der Formel VIII. Anstelle des 17ß-Acetoxyderivates der Formel VlI kön- . nen auch andere 17ß-Acylate der Formel VII als Ausgangsmaterial ver- _: wendet werden.in this way the corresponding 3ü-hydroxy compounds of the formula VIII are obtained in each case. Instead of the 17β-acetoxy derivative of the formula VI I can. nen other 17-acylates of the formula VII comparable as the starting _material: are spent.

Beispiel 16
17ß~Acetoxyspiro[AACP]-3-on (XV) Example 16
17β ~ acetoxyspiro [AACP] -3-one (XV)

Eine Lösung aus 5,0 g der Verbindung VlI in 190 ml 95%igem Äthanol, welches 1 g 5#igerv Palladium-auf-Kohle-Katalysator enthält, wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 2 at geschüttelt. Nachdem etwa die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird der Katalysator durch ein Bett aus Diatomeenerde abfiltriertj das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in MTC gelöst und über eine Florisilkolonne geleitet. Die Kolonne wird mit SSB, welches steigende Mengen an Aceton enthält, eluiert; üie das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne verdampft. Dieser Rückstand stellt nach dem Umkristallisieren aus SSB-Aceton die VerbindungXV in reiner Form dar.A solution of 5.0 g of the compound VI in 190 ml of 95% ethanol, which contains 1 g of 5 # igerv palladium-on-carbon catalyst is with Hydrogen shaken under a pressure of 2 at. After about the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off through a bed of diatomaceous earth and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue obtained in this way is dissolved in MTC and passed through a Florisil column. The column is running with SSB, which is increasing amounts of acetone contains, eluted; The fractions containing the desired material are combined and evaporated to dryness. This residue represents after recrystallization from SSB acetone the compound XV in pure Shape.

Beispiel 17
17ß-AcetoxyspirötAAGP]-3~on (XV) , Example 17
17ß-AcetoxyspirötAAGP] -3 ~ one (XV),

Eine Lösung aus 5»0 g der Verbindung VII in etwa 100 ml IHP gießt man vorsichtig in 500 ml destilliertes flüssiges Ammoniak. Anschließend setzt man 2 KoI Lithiummetall in kleinen Stücken zuj nach etwa 10 Min· zerstört man die aufgetretene Blaufärbung durch vorsichtige Zugabe von kmmoniumchlorid. Zur Entfernung der Lösungsmittel wird ein Stieketoffstrom durch die Lösung geleitet. Sobald Ammoniak und Iiöeungsmittei nahezu vollständig entfernt worden sind, gibt man Wae-> ser zu. Der Kiederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen,A solution of 5 »0 g of compound VII in about 100 ml of IHP is carefully poured into 500 ml of distilled liquid ammonia. Then 2 kol of lithium metal are added in small pieces, after about 10 minutes the blue coloration that has occurred is destroyed by careful addition of ammonium chloride. A stream of fuel is passed through the solution to remove the solvent. As soon as ammonia and solvents have been almost completely removed, water is added . The precipitate is filtered off, washed with water,

009849/1735 ~⁴⁵ " '009849/1735 ~ ⁴⁵ "'

SAD ORIGINALSAD ORIGINAL

getrocknet und aus SSB-Aceton umkristallisiert; man erhält so die "■Verbindung XV in reiner Form, Verwendet man andere Derivate und Analoga der Verbindung VII, z.B.dried and recrystallized from SSB acetone; you get the "■ Compound XV in pure form, one uses other derivatives and Analogs of compound VII, e.g.

2a- oder 7a~Methyl-17i3-acetoxyspiro[ACP]-3-on, 17ß-Acetoxyspiro[AAOP]-3-on oder dessen 2a- oder 7a~Methylderivate,2a- or 7a ~ methyl-17i3-acetoxyspiro [ACP] -3-one, 17ß-Acetoxyspiro [AAOP] -3-one or its 2a- or 7a ~ methyl derivatives,

"so erhält man jeweils"so you get each

2a- bzw. 7a-Methyl-17ß-aoetoxyspiro[AAOP]-3-on, 17ß-Acetoxyspiro[HAAGP*]-3-on bzw. dessen 2a- und 7a-Methylderivate.2a- or 7a-methyl-17ß-aoetoxyspiro [AAOP] -3-one, 17β-acetoxyspiro [HAAGP *] - 3-one or its 2a and 7a-methyl derivatives.

Aus anderen 17ß~Aeylaten der Formel VII lassen sich ebenfalls die entsprechenden gesättigten A-Eing-Vsrbindungen der Formel XV herstellen. From other 17ß ~ aeylates of the formula VII, the prepare corresponding saturated A input compounds of the formula XV.

Beispiel 18
17ß-Acetoxyspiro[MCP]-3ß-ol (XVI) Example 18
17β-acetoxyspiro [MCP] -3β-ol (XVI)

Zu. einer Lösung von 2,5 g der Verbindung XV in Äthanol gibt man 1 g Ifatriumborhydrid,, Man rührt zunächst 5 Std. bei Raumtemperatur und versetzt die Reaktionsmisöhung dann mit !Essigsäure, um überschüssiges Borhydrid zu zerstören. Das Rohprodukt wird ausgefällt, filtriert, gewaschen, getrocknet und aus Aceton-SSB umkristallisiertj man erhält so die Verbindung XVI in reiner Form₀ 'To. 1 g of sodium borohydride is added to a solution of 2.5 g of compound XV in ethanol . The mixture is initially stirred for 5 hours at room temperature and then acetic acid is added to the reaction mixture in order to destroy excess borohydride. The crude product is precipitated, filtered, washed, dried and recrystallized from acetone-SSB. Compound XVI is thus obtained in pure form ₀ '

Verwendet man andere Derivate und Analoga der Verbindung XV, z.B.' 2a- oder 7a-Methyl-t7ßⁱ-aeetoxyspiro[MÖP]-3-on, 17ß-Acetoxyspiro[NAAOP]-3-on oder dessen 2a*- oder 7a-Methylderivate,If other derivatives and analogs of compound XV are used, for example '2a or 7a-methyl-t7ß ⁱ -aeetoxyspiro [MÖP] -3-one, 17ß-acetoxyspiro [NAAOP] -3-one or its 2a * - or 7a-methyl derivatives ,

so erhält man die entsprechenden 3ß—Hydroxyverbindungen der Formel XVI₀ Auch andere 17ß-Acylate der Formel XV können anstelle des hier erwähnten Ausgangsmateriales verwendet werden.in this way the corresponding 3β-hydroxy compounds of the formula XVI _{0 are obtained} . Other 17β-acylates of the formula XV can also be used instead of the starting material mentioned here.

•*HAACP wird als Abkürzung für
[19-nor-5a-androstan-6,1'-cyclopropan]
verwendet«• * HAACP is an abbreviation for
[19-nor-5a-androstane-6,1'-cyclopropane]
used"

009849/1735 - ^⁶ *"009849/1735 - ^ ⁶ * "

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Beispiel 19
17ß-Acetoxyspiro[ACPJ~3ß~ol-3-tetrahydropyranylätiier (IX) Example 19
17ß-Acetoxyspiro [ACPJ ~ 3ß ~ ol-3-tetrahydropyranylätiier (IX)

Zu 1,8 g der Verbindung YIII in 10 nil Dihydropyran und bO nil A gibt man 100 mg p-Toluolsulfonsüure. Man rührt uie Atnerlösung etwaTo 1.8 g of the compound YIII in 10 nil dihydropyran and bO nil A 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added. The breathing solution is roughly stirred

i 16 Std., extrahiert dann nacheinander mit matriumbicarbonatlösung und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem liatriumauli'at und. verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne₀ l>ie auf uiese weise gewonnene Verbindung IX kann ohne v/eitere Reinigung für uie Umsetzung gemäß folgendem Beispiel verwendet werden.i 16 hours, then extracted successively with sodium bicarbonate solution and saturated NaCl solution, dried over anhydrous liatrium sulphate and. evaporated under reduced pressure to dryness ₀ l> ie on uiese as obtained compound IX according to the following example can be used without v / urther purification for uie implementation.

Bei Verwendung der entsprechenden 2a- oder 7a-Methylderivate der Verbindung VIII oder der -[KACPJ--, -[AAC?]- oder [NAACPj-Analoga - vergi. auch Verbindung XVI -(bzw. deren 2a- oder 7a-Met.aylderivate) derselben als Ausgangsmaterialien erhält man die entsprechenden/'3-tetranydropyranyläther. When using the corresponding 2a- or 7a-methyl derivatives of the compound VIII or the - [KACPJ--, - [AAC?] - or [NAACPj analogs - veri. Compound XVI - (or their 2a or 7a-Met.aylderivate) of the same as starting materials one obtains the corresponding / '3-tetranydropyranyl ethers.

Beispiel 20 , Example 20 ,

3piro[ACPJ-3ß»17ß-aiol-3-tetrahyuropyranyläther (X)3piro [ACPJ-3ß »17ß-aiol-3-tetrahyuropyranyl ether (X)

Das gemäß BeispieJ 19 gewonnene Rohprodukt (Verbindung IX) wird in 100 ml 5$iger Kaliumcarbonatlösung in Methanol-Wasser (4:1) gelüat; diese Mischung wirü etwa 1,5 bta. zum Rückfluß erhitzt, l/anacn v;ira das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; man erhält so die Verbindung X, die auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen wird, ^; The crude product obtained according to Example 19 (compound IX) is gelüat in 100 ml of 5% potassium carbonate solution in methanol-water (4: 1); this mixture is about 1.5 bta. heated to reflux, anacn v; ira the organic solvent removed under reduced pressure; Compound X is thus obtained, which is collected on a filter and washed with ^water;

Bei Verwendung der entsprechenden 2a- oder 7a-Methylderivate der Verbindung X oder der.en -LNACP j-, -LAAGPj-- oder [ NAACP j -Analoga - vergl. auch Verbindung XVIII - (bzw. deren 2a- oder 7a-Methylderivate) als Ausgangematerialien erhält man die entsprechenden 3ß,17ß-Dihydroxy-3-tetrahydropyranyläther. When using the corresponding 2a- or 7a-methyl derivatives of the compound X or der.en -LNACP j-, -LAAGPj-- or [NAACP j -Analoga - cf. also compound XVIII - (or their 2a- or 7a-methyl derivatives) as Starting materials are obtained the corresponding 3ß, 17ß-dihydroxy-3-tetrahydropyranyl ether.

Beispiel 21Example 21

3ß-Hydroxyspiro[ACP]-17-on-3-tetrahydropyranyläther (XI)3ß-Hydroxyspiro [ACP] -17-one-3-tetrahydropyranyl ether (XI)

Das gemäß Beispiel 20 gewonnene Rohprodukt (Verbindung X) wird in; 10 ml Pyridin gelöst und mit dem aus 2 g Chromsäureanhydrid unu 20 ml Pyridin hergestellten Pyridin-Chromsäure-Komplex versetzt. Die ;The crude product obtained according to Example 20 (compound X) is in; Dissolved 10 ml of pyridine and added the pyridine-chromic acid complex prepared from 2 g of chromic anhydride and 20 ml of pyridine. The ;

009849/1735 _ßAD 009849/1735 _ßAD

: . 47 - -.1693610:. 47 - -.1693610

Heai:tio;..:.i:;irc.\un{; v.ird etwa 5 ütu. bei Kaumtempori tür gerührt, danach ::.i t oi:.i::· 1: l-.lisc^iui,^ ims itt.*or und Benzol verdünnt und über eine "CiLite^uciii :··:ιΐ (üiatomeenerde) filtriert. Uas Filtrat wird nach-, '..ii;an.:ei· :..i1 Verdünnter Üäure, VaEiBer und ,.esättigter l.aCl-Lösung ^fwatäc-^ei., üi.c-r wasserfreiem .Natriumsulfat getrocknet una unter ver- !r..iri>it.'i*m::; Druck ::\.r Trockne ein^eaumpft. Lian eraült eo uie Verbindung Xl, WfclciiO onne weitere Reinigung für die Umsetzung gemäü folgendem JH.-inpie] verwendet wird.Heai: tio; ..:. I:; irc. \ Un {; v. is about 5 ütu. stirred at barely a minute, then ::. it oi: .i :: · 1: l-.lisc ^ iui, ^ ims itt. * or and benzene diluted and poured over a "CiLite ^ uciii: ··: ιΐ (üiatomeenerde) The filtrate is then dried over anhydrous sodium sulphate and dried over anhydrous sodium sulphate under ver! r..iri>it.'i * m ::; pressure :: \. r dry a ^ eaumpft. Lian erased eo uie compound Xl, WfclciiO onne further purification for the implementation according to the following JH.-inpie] is used.

hei Vorv.or.aun/; aur entuprechenden 2a- oder 7a-luetnylderivate der Verbinuu^;; Xi oaei· deren -[KAGPJ-, -[AACP]- oder -[IJAAOP]-Analoga - vergl. uucii Verbindung XIX - (bzw. deren 2a- oder 7a-iaethylderivate) als Ausgangamiitorialien erhält man die enteprecnenaen 17-Uxo-3-tetrahydropyranyiather· hei vorv.or.aun /; aur corresponding 2a or 7a-luetnylderivate of Verbinuu ^ ;; Xi oaei · their - [ KAGPJ-, - [AACP] - or - [IJAAOP] analogs - cf. uucii Compound XIX - (or their 2a or 7a-ethyl derivatives) as starting materials one obtains the enteprecnenaen 17-Uxo-3 -tetrahydropyranyiather

i-.oi8piel 22
3ö-uyaroxyBpiro[ACPJ-17-on (XIl) i-.oi8piel 22
3ö-uyaroxyBpiro [ACPJ-17-one (XIl)

Das genau"BeiGpiel 21 gewonnene Rohprodukt (Verbindung Xl) wird in 20 ml Aceton aufgenommen und dann mit einer Mischung aus 2 ml Aceton und 2 ir.l 3η -:GI versetzt· Die Reaktionen;!βchung v.ira nach dem Stehen über !»acht bei liauintemperatur nit Wasser verdünnt und iuit li'TO extrahiert, jer kiC-Extrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Base uiia wieaer nit «asser gewasachen, getrocknet und eingeengt. Der Hückstar.G v.iiM üccr eine Plorisilkolonne cjiromatographiert. Iiie Kolonne wird ;ait üJB, welches steigende lilengen an Aceton enthält, eluiertj die Fraktionen, uie aufgrund der Analyse das gewünscht e Produkt enthalten, weraen vereinigt und zur Trockne eingedampft. i<ach dem Umkristallisieren aus Aceton liegt die Verbindung XII in reiner Form vor« The crude product obtained in Example 21 (compound Xl) is taken up in 20 ml of acetone and then mixed with a mixture of 2 ml of acetone and 2 ir.l 3η -: GI · The reactions;! Βchung v.ira after standing over! "Eight diluted with water at low temperature and extracted iuit li'TO, each kiC extract is washed in succession with water, dilute base and other water, dried and concentrated. The Hückstar.G v.iiM over a Plorisil column cjiromatographed. The column The fractions which, on the basis of the analysis, contain the desired product, are combined and evaporated to dryness after recrystallization from acetone, the compound XII is in pure form. "

Verwendet man entsprechende andere i^-Uxc-O-äihydroxypyranyläther, eo erhält manIf one uses other corresponding i ^ -Uxc-O-aihydroxypyranyl ethers, eo is obtained

2ά- und 7a-Methyl-3ß-hydroxyspiro[ACP]«17-on_i 2ά- and 7a-methyl-3ß-hydroxyspiro [ACP] «17-one _i

3ß-Hydroxyspiro[ AACP]-17-on,3ß-Hydroxyspiro [AACP] -17-one,

3ß-Hydroxyepiro[lfAACP]~17-on bzw. deren3ß-Hydroxyepiro [lfAACP] ~ 17-one or their

2a- und 7a-Liethylderivate. -.■··.-2a and 7a-diethyl derivatives. -. ■ ·· .-

: 0098A9/ 1735: 0098A9 / 1735

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Beispiel 23Example 23

Spiro[ACP]-3,17-άϊοη ·Spiro [ACP] -3,17-άϊοη ·

Zu 300 mg der Verbindung XII in 5 ml Pyridin gibt man eine Suspension der aus 300 mg Chromtrioxid und 5 ml Pyridin hergestellten Komplex- . verbindung. Man läßt die ReaktionsmiBchung bei Raumtemperatur stehen, bis die Umsetzung vollständig ist, wozu im allgemeinen 10-24 Std„ erforderlich sind. Danach fügt man Wasser und MTC im Verhältnis 1:1 zu und rührt die Mischung sorgfältig. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so Spiro[ACP]-3,17-dion, welches durch Umkristallisieren aus MTC-SSB weiter gereinigt werden kann.A suspension is added to 300 mg of compound XII in 5 ml of pyridine the complex produced from 300 mg of chromium trioxide and 5 ml of pyridine. link. The reaction mixture is left to stand at room temperature, until the implementation is complete, which generally takes 10-24 hours required are. Then water and MTC are added in a ratio of 1: 1 and stir the mixture carefully. The organic layer is separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. You get so Spiro [ACP] -3,17-dione, which can be obtained by recrystallization from MTC-SSB can be further cleaned.

Aus den übrigen am Schluß des Beispieles 22 aufgeführten 3ß-Hydroxy-17-oxoverbindungen lassen sich in derselben Weise die jeweils entsprechenden 3,17-Dioxoverbindungen herstellen.From the other 3β-hydroxy-17-oxo compounds listed at the end of Example 22 can be used in the same way the respective corresponding Prepare 3,17-dioxo compounds.

Auch aus den entsprechenden 17ß-Hydroxy-3-oxoverbindungen lassen sich die 3,17-Dioxoverbindungen gewinnen.The corresponding 17β-hydroxy-3-oxo compounds can also be used win the 3,17-dioxo compounds.

Beispiel 24
17a-Methylspiro[ACP]-3ß,17ß-diol (XIII) Example 24
17a-methylspiro [ACP] -3ß, 17ß-diol (XIII)

Zu einer Lösung aus 2,75 g der Verbindung XII in 70 ml THP gibt man in kuraer Zeit unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 25 ml einer 3m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther. Die so gewonnene Mischung wird etwa 4 Std. zum Rückfluß erhitzt. Anschließend setet man unter Rühren vorsichtig eine eisgekühlte Ammoniumchloridlösung, dann 130 ml Methanol und schließlich 25 ml 5#ige wässrige Hatriumhydroxidlöeung zu. Man rührt die Mischung mehrere Stunden bei 4O⁰C unter einer Stickstoffdecke und engt dann vermindertem Druck auf etwa 1/3 des Volumens ein. Die so erhaltene Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert· Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter HGl, verdünnter wässriger Hatriumcarbonatlöeung und wieder mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und filtriert, Das Filtrag wird but Trockne eingedampft! der Rückstand in MIC aufgenommen und über 200 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit SSB, welches steigende Mengen an AoötonTo a solution of 2.75 g of compound XII in 70 ml of THP, 25 ml of a 3M solution of methyl magnesium bromide in diethyl ether are added in a short time while stirring in a nitrogen atmosphere. The mixture thus obtained is refluxed for about 4 hours. An ice-cold ammonium chloride solution, then 130 ml of methanol and finally 25 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution are then carefully added with stirring. The mixture is stirred for several hours at 4O ⁰ C under a nitrogen blanket and then concentrated reduced pressure to about 1/3 volume. The mixture obtained in this way is diluted with water and extracted with ether. The ether extract is washed successively with water, dilute HGl, dilute aqueous sodium carbonate solution and again with water, then dried over anhydrous sodium sulphate and filtered, the filtrate is evaporated to dryness! the residue was taken up in MIC and chromatographed over 200 g of Florisil. The column is with SSB, which increasing amounts of Aoöton

009849/173 5009849/173 5

_BADBATH

enthält, eluiert; die Fraktionen des Eluates, welche bei der IE-Analyse keine C-17-Carbonyl-Absorption zeigen, werden vereinigt und zur Trockne eingeengte Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und SSB umkristallisiert„ Auf diese Weise ,erhält man die Verbindung XIlI in'reiner Form,contains, eluted; the fractions of the eluate, which in the IE analysis show no C-17 carbonyl absorption are combined and used for Dry concentrated The residue is made from a mixture of acetone and SSB recrystallized “This is how you get the connection XIlI in its pure form,

Bei Verwendung der entsprechenden 2a- oder 7a-Methylderivate der Verbindung XII oder deren -[HACP]-, -[AACP]- oder -[NAACE]-Analoga - vergl. auch Verbindung XX - (bzw. deren 2a- oder 7a-Methylderivate) als Ausgangsmaterialien, erhält man die entsprechenden 3ßf17ß-Dihydroxyverbindungen (XIII und XXl).When using the corresponding 2a- or 7a-methyl derivatives of the compound XII or their - [HACP] -, - [AACP] - or - [NAACE] analogues - see also compound XX - (or their 2a- or 7a-methyl derivatives) The corresponding 3βf17β-dihydroxy compounds are obtained as starting materials (XIII and XXl).

Verwendet man anstelle von Methylmagnesiumbromid ein anderes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumbromid, so erhält man die entsprechenden 17a-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylderivate der Verbindungen XIII und XXI.If, instead of methyl magnesium bromide, another alkyl, Alkenyl or alkynyl magnesium bromide, the corresponding ones are obtained 17a-alkyl, alkenyl or alkynyl derivatives of the compounds XIII and XXI.

Beispiel 23 . '
17a-Äth;£nylspiro[A0Pj-3ß,17ß-diol (XIII) Example 23 . '
17a-eth; £ nylspiro [A0Pj-3ß, 17ß-diol (XIII)

2 ml einer 20iewichtsprozentigen Suspension von Uatriumaceiylid in Xylol wird zentrifugiert} der abgeschiedene Niederschlag wird in 10 ml frischdestilliertem DMF aufgenommen. Zu dieser Mischung gibt man 0,5 g 3ß-Hydroxyspiro[ACP]-17-on. Man läßt die Mischung etwa 5 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre stehen; nach dieser Zeit wird das überschüssige HatriumaGetylld durch tropfenweisen Zusatz von Wasser zerstörte Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert? di-e ätherischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter HCl, verdünnter Satriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Äther und SSB verrieben und aus einer Mischung aus Aceton und SSB umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise die im Titel dieses Beispiels genannte Verbindung.2 ml of a 20 weight percent suspension of sodium aceiylide in Xylene is centrifuged} the deposited precipitate is taken up in 10 ml of freshly distilled DMF. Add to this mixture 0.5 g of 3ß-Hydroxyspiro [ACP] -17-one. Leave the mixture for about Stand under a nitrogen atmosphere for 5 hours; after that time will the excess HatriumaGetylld by dropwise addition of water destroyed The reaction mixture is extracted with ether? the Essential extracts are successively diluted with dilute HCl, diluted Sodium carbonate solution and water and then washed over anhydrous Dried magnesium sulfate. The dried solution is filtered off and evaporated. The residue is made with a mixture Ether and SSB triturated and recrystallized from a mixture of acetone and SSB. In this way you get the one in the title of this Example given connection.

Bei Verwendung der entsprechenden 2a- oder 7a-Methylderivate der Verbindtuag XII oder deren^;-[WAOPJ-, -[AACPj- oder -[NAACPj-AnalogaWhen using the corresponding 2a or 7a-methyl derivatives of the compound XII or their ^; - [WAOPJ, - [AACPj or - [NAACPj analogs

0O98A9/1736 " ⁵⁰'"0O98A9 / 1736 " ⁵⁰ '"

..'■-. BAD ORIGINAL.. '■ -. BATH ORIGINAL

-_bo- 159361Ü :- _b o- 159361Ü:

- verglö auchVerbindung XX - (bzw. deren 2α- oder 7a-i.etr:ylderivate j als Äusgangsmaterialien erhält man die entsprechenden 17a-Athinyl-' 3ß,17ß-dihydroxyverbinduncen.- Verglö also compound XX - (or their 2α- or 7a-i.etr: yl derivatives j the corresponding 17a-ethynyl- ' 3β, 17β-dihydroxy compounds.

Anstelle von Hatriumacetylid kann man auch liatriuminetiiylacetylid oder Natriumäthylacetylid für die Umsetzung verwenden; nan erhalt aann die entsprechenden 17a-(1-Propinyl)- und 17a-(1-Butinyl)verbinaun^en.Instead of sodium acetylide you can also liatriuminetiiylacetylid or Use sodium ethylacetylide for implementation; nan get the corresponding 17a- (1-propynyl) and 17a- (1-butynyl) connections.

Beispiel 26 ' ! Example 26 '!

17ß-Hydroxy-17a-methyl-spiro[ACP]-3-on (XIV) i17β-Hydroxy-17a-methyl-spiro [ACP] -3-one (XIV) i

Zu 300 mg der Verbindung XIII in etwa 5 ml Pyridin gibt man eine [ Suspension der Komplexverbindung, die man aus 300 mg Chromtrioxid und 5m ml Pyridin hergestellt hat» Man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen, bis die Umsetzung vollständig ist; hierfür . sind e.twa 18-24 Std. ausreichend. Anschließend setzt man Wasser und MTC (1:1) zu und rührt die Mischung sorgfältig. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem !Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit; man erhält so die Verbindung XIV, welche durch Umkristallisieren aus MTC-SbB weiter gereinigt v/erden kann.XIII mg to 300 of the compound in about 5 ml of pyridine is one of the [suspension of the complex compound is chromium trioxide and pyridine 5m has prepared from 300 mg ml "is allowed, the reaction mixture stand at room temperature, until the reaction is complete; therefor . e. around 18-24 hours are sufficient. Then water and MTC (1: 1) are added and the mixture is carefully stirred. The organic layer is separated, washed with dilute acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo; Compound XIV is thus obtained, which can be further purified by recrystallization from MTC-SbB.

Bei Verwendung der entsprechenden 2a- oder 7a-LIe thy !derivate der Verbindung XIII oder deren -LlIACPJ-, -[AAOP]- oder -[iiAACPJ-AnalogaWhen using the corresponding 2a or 7a line thy! Derivatives of the compound XIII or their -LlIACPJ-, - [AAOP] - or - [iiAACPJ analogs

- verglo auch Verbindung XXI -. (bzw. deren 2a- oder 7a-l»Iethylderivate, z.B. die 3ß-Hydroxy-17a-Methy!verbindungen von Beispiel 24 und die 3ß-Hydroxy-17a-Äthiny!verbindungen von Beispiel 25 als Ausgangsmaterialien erhält man folgende Verbindungen j'- also rewarded connection XXI -. (or their 2a or 7a-1 »ethyl derivatives, e.g. the 3β-hydroxy-17a-methyl compounds of Example 24 and the 3β-Hydroxy-17α-ethynyl compounds of Example 25 as starting materials one obtains the following connections j '

2a,17a-Dimethyl- '
7a,17a-Dimethyl-2a, 17a-dimethyl- '
7a, 17a-dimethyl

17a-Methyl- j derivate17a-methyl-j derivatives

17a-Äthinyl-17a-ethynyl-

2a-Methyl-17a-äthinyl-2a-methyl-17a-ethinyl-

7a-Methyl-17a-äthinyl-7a-methyl-17a-ethinyl-

7ß-Hydroxy-spiro7β-hydroxy spiro

[ACPj-[ACPj-

KACPl-.AACPj-. KACPl-.AACPj-.

HAiICP]- )HAiICP] -)

5-one5-one

(Verbindungen XIV und XXII).(Compounds XIV and XXII).

00 98 49/1735 - 51 -00 98 49/1735 - 51 -

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

1b936101b93610

Anstelle von 17a-Kethylspiro[ACP]-3ß|17ß-diol kann man auch analoge Verbindungen :;.it anderen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff— reuten in uor 17u-Jtc;llun(: verwenden.Instead of 17α-methylspiro [ACP] -3β | 17β-diol, analogues can also be used Compounds:;. With other lower aliphatic hydrocarbons reuten in uor 17u-Jtc; llun (: use.

Beispiel 27
3ii,17ls-Diacetoxye.piro[ACP-] Example 27
3ii, 17ls-Diacetoxye.piro [ACP-]

Verwendet nnn 17ß~Acetoxyspiro[ACP]-3ß-ol (VIII) anstelle von 17ai:ethylupiroljvCP]-5ß|11fl»17fl-triol_r so läßt sich 3ß,17ß-Uiacetoxyspiro-LACPj ,-If you use 17ß ~ acetoxyspiro [ACP] -3ß-ol (VIII) instead of 17ai: ethylupiroljvCP] -5ß | 11fl »17fl-triol _r then 3ß, 17ß-Uiacetoxyspiro-LACPj, -

In entsprechender 'weise können andere 3ß~Acylate von 17ß,~A.cetoxyspiro-[ACPj-3i-ül hergestellt werden, v.enn nan anstelle von Essigsäureanhydrid die büureanhydride oder Säurehalogenide der weiter oben (S. 4) aufgeführten organischen Säuren verwendet.In a corresponding manner, other 3β-acylates of 17β, -A. Acetoxyspiro- [ACPj-3i-oil can be prepared, if instead of acetic anhydride the acid anhydrides or acid halides of the organic acids listed above (p. 4) are used.

Auch die im vorliegenden Zusammenhang interessierenden Derivate und Analoga der Verbindungen VID, XVI₁ XII₁ XX₁ XIlI und XXI können in der beschriebenen Weise- in die jeweils entsprechenden 3ß-Acylate überführt werden, ^eiapieleweise kann n.anThe derivatives and analogs of the compounds VID, XVI ₁ XII ₁ XX ₁ XIlI and XXI which are of interest in the present context can also be converted into the respectively corresponding 3β-acylates in the manner described;

17ß-Acetoxyeiiiro[.IiACPj-3ß~ol (VIII) mit Propionsäureanhydrid, nß-AcetoxyspiroLAACPj-JQ-ol (XVl) ^iX Buttereäureunliydrid, 3ß-Hydruxyspiro[AACPj-17-on (XX) mit Hexancarbonsäure,17ß-Acetoxyeiiiro [.IiACPj-3ß ~ ol (VIII) with propionic anhydride, nß-AcetoxyspiroLAACPj-JQ-ol (XVl) ^ iX Buttereäureunliydrid, 3ß-Hydruxyspiro [AACPj-17-one (XX) with hexanecarboxylic acid,

17a-i..ethylspiro[ACP]-3ß,17ß-diol (XIIl) mit Cyclopentylpropionsüureanhydrid und 17a-Athinylspiro[AACP]-3ß,17ß-diol (XXI) ntit Ber.soesäure17a-i..ethylspiro [ACP] -3ß, 17ß-diol (XIIl) with cyclopentylpropionic anhydride and 17a-Athinylspiro [AACP] -3ß, 17ß-diol (XXI) ntit ber.soesäure

zu den jeweils entsprechenden 3ß-Acyloxyderivaten umsetzen.convert to the respective corresponding 3ß-acyloxy derivatives.

Sie 3ß-Acylate der Verbindungen XlII UdiT XXI können in der in den folgenden Beispiel 28 beschriebenen Weise auch in der 17-Stellung acyliert werden, wobei man 3ß_f17ß-Diacylate erhält, in denen die Acylgruppen in den 3- und 17-Stellungen gleich, oder verschieden eein können· ...·,;■■. The 3β-acylates of the compounds XlII UdiT XXI can also be acylated in the 17-position in the manner described in Example 28 below, 3β _f 17β-diacylates in which the acyl groups in the 3- and 17-positions are the same , or different eein · ... ·,; ■■.

*) 3ß-Hydrox;.'spirot.ACPJ-17-on(XII) mit - 52 -*) 3ß-Hydrox;. 'Spirot.ACPJ-17-one (XII) with - 52 -

IsobuttersäureIsobutyric acid

009849/1736009849/1736

BAD OBIGiNALBAD OBIGiNAL

Beispiel 28 · Example 28

17ß-Propionyloxy-17a-methylspiro[ACP]-3~on17β-propionyloxy-17a-methylspiro [ACP] -3 ~ one

Verwendet man die äquivalente Menge 17ß-Hyaroxy~17a-methylspiro[ACP]-3-on (XIV) anstelle von 11ß, 17ß-Uiiiydroxy-17a-methylspiro[ACP]-3-on, · so erhält man 17ß-Propionyloxy-17a-inetJiylQpiro[ACP j-3-on.If the equivalent amount of 17β-hyaroxy ~ 17a-methylspiro [ACP] -3-one is used (XIV) instead of 11β, 17β-Uiiiydroxy-17a-methylspiro [ACP] -3-one, · this gives 17β-propionyloxy-17a-inetJiylQpiro [ACP j-3-one.

Auch in diesem Fall ist es möglich, anstelle von Essigsäureanhydrid andere Carbonsäureanhydride oder -halogenide zu verwenden.In this case, too, it is possible to use acetic anhydride instead to use other carboxylic acid anhydrides or halides.

Auch die übrigen Derivate und Analoga der Verbindungen XIV und XXII können in die entsprechenden 17ß-Acylate umgewandelt werden. Beispielsweise lassen sich folgende Verbindungen - jeweils mit den entsprechenden Säureanhydriden - herstellen:The other derivatives and analogs of compounds XIV and XXII can be converted into the corresponding 17β-acylates. For example the following connections can be made - each with the appropriate Acid anhydrides - produce:

17ß~Acetoxy-2a_f17a-dimethylspirö[ACPJ-3-on, 17ß-Hemisuccinoyloxy-7a-methyl-17a-äthinylspiro[ACP]-3-on, nß-Phenylacetoxy-ITa-methylspirotNACPJ-3-on, i7ß-Acetoxy-17a-methylspirö[AÄQPj-3-on,17β ~ acetoxy-2a _f 17a-dimethylspirö [ACPJ-3-one, 17β-hemisuccinoyloxy-7a-methyl-17a-ethinylspiro [ACP] -3-one, nβ-phenylacetoxy-ITa-methylspirotNACPJ-3-one, 17β-acetoxy -17a-methylspirö [AÄQPj-3-one,

17ß-Acetoxy-17a-methylspirö[AACPJ-3-on,17ß-acetoxy-17a-methylspirö [AACPJ-3-one,

17ß-Butyryloxy-7a,17a-dimethylspirö[AACPJ-3-on, 17ß-Benzoxy-17a-äthinylspiro [liAACP J-3-on.17ß-Butyryloxy-7a, 17a-dimethylspirö [AACPJ-3-one, 17β-Benzoxy-17a-ethinylspiro [liAACP J-3-one.

Folgende 3ß,17ß-I)iacylate lassen sich mit entsprechend größeren Mengen an Säureanhydrid gewinnen*The following 3β, 17β-I) iacylates can be used with correspondingly larger amounts gain in acid anhydride *

3ß,17ß-Dipropionyloxy-17a-methylspiro[ACP],3β, 17β-Dipropionyloxy-17a-methylspiro [ACP],

Die so erhaltenen 3ß,17ß-Diacylate'können in der 3-Stellung selektiv hydrolysiert werden, wenn man unter milden Beaingungen arbeitet, wie in Beispiel 14 angegeben\ man erhält dann die entsprechenden 3ß-Hydroxy-17ß-Acylate. The thus obtained 3ß, 17ß-Diacylate'können be selectively hydrolyzed in the 3-position if, the process is carried as described in Example 14 under mild Beaingungen \ is then obtained the corresponding 3.beta.-hydroxy-17-acylates.

■■".·.■ ^SAD 009849/1735■■ ". ·. ■ ^SAD 009849/1735

Claims (1)

'.si'.si P a t e η. t an s ρ r ü G Ii eP a t e η. t an s ρ r ü G Ii e Verfahren, .zur Herstellung von 6,1'-Spirocyclopropylverbindungen der Formel *Process for the preparation of 6,1'-spirocyclopropyl compounds the formula * in welcher R, R₁ und R₉ Y/asserstoff oder Methylgruppen bedeuten können und W* ti und j£C ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verfeindung der Formelin which R, R ₁ and R _{9 can represent} hydrogen or methyl groups and W * ti and j £ C, characterized in that one is a compound of the formula in welcher 1,1,, R^ und W^ die vorstehend angegebene Bedetrfsungin which 1,1 ,, R ^ and W ^ the abovementioned meaning jnit einem Sulfoiisäurehalogenid umsetzt und die so gewonnenenreacts with a sulfoic acid halide and the thus obtained erivate unter basischen Bedingungen in dieerivate under basic conditions into the umwandelt«converts " SADSAD I b93B1 üI b93B1 ü •et-• et- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dan nan aus 6a-(2^l-Hydroxyäthyl)-androst~4-en-3-on in der angegebenen Weise Spiro[an.drost-4-en-6,1 '-cyclopropan]-3-on gewinnt.2. The method according to claim 1, characterized in dan nan from 6a- (2 ^L -Hydroxyäthyl) -androst ~ 4-en-3-one in the manner specified spiro [an.drost-4-ene-6,1 '- cyclopropan] -3-one wins. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17^7Process according to Claim 1, characterized in that 17 ^ 7 Hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)andrO3t-4~en-3-on mit p-'ioluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt und das so erhaltune ' 17ß-Hydroxy-6a-(2^l-toxyloxyäthyl)-androst~4~en-3-on mit Kaliumtert-butoxid in 17ß-Hydroxyspiro[androst-4-en-6,1'-cyclopropanj-3-on umwandelt.Hydroxy-6a- (2'-hydroxyethyl) andrO3t-4 ~ en-3-one is reacted with p-'ioluenesulfonyl chloride in the presence of pyridine and the 17β-hydroxy-6a- (2 ^l -toxyloxyethyl) -androst ~ 4 obtained ~ en-3-one with potassium tert-butoxide is converted into 17ß-hydroxy spiro [androst-4-en-6,1'-cyclopropanj-3-one. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, aaß man eine..Method according to claim 1, characterized in that a .. . ■ OH ^GH₃ i. ■ OH ^ GH ₃ i Verbindung der Formel 1, in welcher W, Nr^ -> bedeutet und R, R^ und R₂ Wasserstoff sind, und welche in 9a-ötellung eine Fluorgruppe und in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweist, in der angegebenen 'weise zu der entsprechenden 6,1 '-Dpirocyclopropylverbindung umsetzt.Compound of the formula 1, in which W, Nr ^ -> and R, R ^ and R _{2 are} hydrogen, and which has a fluorine group in the 9a position and a hydroxyl group in the 11 position, in the specified way to the corresponding 6,1 '-Dpirocyclopropylverbindungen implemented. 5. Verfahren zur Herstellung von 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-aridroB.t-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß laan einen 3-Cycloaruinoanarost-3,5-dien-6ß-essigsäurealkylester mit einem Reduktionsmittel in das entsprechende 3-Cycloaraino-6-(2'-hydroxyäthylj-androst-3,5-aien umwandelt und die letztgenannte Verbindung mit Säure hydrolysiert·5. A process for the preparation of 6a- (2'-hydroxyethyl) -aridroB.t-4-en-3-one, characterized in that laan a 3-Cycloaruinoanarost-3,5-diene-6ß-acetic acid alkyl ester with a reducing agent in converts the corresponding 3-cycloaraino-6- (2'-hydroxyäthylj-androst-3,5-aien and hydrolyzes the latter compound with acid 6« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in welcher W, = OH ist, eine Verbindung der Formel6 «The method according to claim 1, characterized in that one for Preparation of compounds of the formula 1 in which W, = OH, a compound of the formula OÖ9849/1735OÖ9849 / 1735 ^BADBATH in welcher R₁ K₁ unu l{, oie ange^c-bene Bedeutung nahen, -]& ein .cyciiücher Aniinoreat■-und Η_ς eine Alkylgruppe ist, mit einem lieduklioi.iji..ittul benandelt.in which R ₁ K ₁ unu l {, oie given meaning close, -] & a .cyciiuch aniinoreate ■ -and Η _{ς is} an alkyl group, renamed with a lieduklioi.iji..ittul. .7. ,Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man zur~Hersteliunr. uiiior Verbindung der Formel 1, in welcher W, G-C ; t.edoutot. unci K₁ K₁ und It _? Wasser st off sind und welche in 9a-Ütel-.,.liuH,-; «ine Kluorgruppe und in 11-Btellung eine Hydroxylgruppe aufv.eif3t, eine Verbindung der Formel 3» in der K, R₁ und R₂ Waeser- !ütui'i' "υ ο dl uien und die 9a-, 11- und 17-ütellungen enteprechend _; i:ubiiti tuiurt sind, zu der entyprecienden 6-(2'-Hydroxyäthylverbinuuur reau::icrt und die letztere zu der entsprechenden 3-Οχο-Ζχ-6a-> ;; '-iiydroxyäthyl)verbindung hydrolysiert..7. , The method according to claim 4 »characterized in that the ~ manufacturer no. uiiior compound of formula 1 in which W, GC; t.edoutot. unci K ₁ K ₁ and It _? Are water st off and which in 9a-Ütel -.,. LiuH, -; "A Kluorgruppe and in 11-Btstellung a hydroxyl group, a compound of the formula 3" in which K, R ₁ and R ₂ Waeser-! Ütui'i '"υ ο dl uien and the 9a, 11- and 17 -utellungen corresponding _; i: ubiiti tuiurt are hydrolyzed to the entyprecienden 6- (2'-Hydroxyäthylverbinuuur reau :: icrt and the latter to the corresponding 3-Οχο-Ζχ-6a->;;'-iiydroxyäthyl) compound. ^. ; Verfahren zur Herstellung von 6a-( 2'-Hydroxyäthyl)androst-4--en-3-on. dadurch gekeiuazeichnet, daß man ^a-Hydroxy-Bß-i^'-hyäroxyäthyl)-androst€ui-3-on mit einer Base dehydratisiert.^. ; Process for the preparation of 6a- (2'-hydroxyethyl) androst-4-en-3-one. marked by the fact that one ^ a-hydroxy-Bß-i ^ '- hyäroxyäthyl) -androst € ui-3-one dehydrated with a base. -j, Verfahren nach Anspruch 1, dauurch gekennzeichnet, daß man zur -j, method according to claim 1, characterized in that one for Herstellun. von Verbindungen der Formel 1, in welcher R, R^₁ Rp und ',v/ die auge« cbcr.en Bedeutungen haben, ein entsprechendes 5a-Iiydroxy·- !derivat L.it eir.er base zu der entsprechenden ^ -Verbindung de-Manufacturing of compounds of the formula 1 in which R, R ^ ₁ Rp and ', v / the eye have cbcr.en meanings, a corresponding 5a-hydroxy-derivative L.it eir.er base to the corresponding ^ -compound de- "■■' hydra tisiert,"■■ 'hydrated, 1-0·j Verfiinreii zur Herstellung von 3~AlkylenQioxy-6-(2^l-hydroxyäthyl)-I dei^;ivaton von Androst-4-en-3-on, dadurch gekennZeichnet, daß man ! ein entsprechend substituiertes Androst-5-en, 5a-Androst-6-en oder ι Geinisciie dieeer üubstanzen unter schwach sauren Bedingungen hydrolysiert. 1-0 · j method for the preparation of 3-alkylene-oxy-6- (2 ^l -hydroxyethyl) -I dei ^; ivaton of androst-4-en-3-one, marked by the fact that one! an appropriately substituted androst-5-ene, 5a-androst-6-ene or other Geinisciie dieeer üubstanzen hydrolyzed under weakly acidic conditions. j ■■·■■.j ■■ · ■■. 11,' Verfaiiren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Her- ! stellung von Verbindungen der Formel 1, in welcher R, R-, R« und W, j die angegebenen.Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel11 , ' Verfaiiren according to claim 1, characterized in that one for Her-! Position of compounds of the formula 1 in which R, R-, R «and W, j have the meanings given, a compound of the formula 0098A9/ 17 3 S ,.. _:Γ0098A9 / 17 3 S, .. _: Γ BAD ORIGINALBATH ORIGINAL ₂GH_{2 2} GH ₂ in welcher R, R₁, R_Q und W, die angegebenen Bedeutungen haben undin which R, R ₁ , R _Q and W have the meanings given and O
W-, außerdem <Cn3 » ^^{as e}^ⁿ Alkylendioxyrest sein kann, unterO
W-, moreover <Cn3 »^ ^{as e} ^ ⁿ alkylenedioxy radical can be, under Cn3 » yyCn3 »yy schwach sauren Bedingungen zu den entsprechenden 3-Oxo-Δ -Verbindungen hydrolysiert·weakly acidic conditions to the corresponding 3-oxo-Δ compounds hydrolyzed Für The Upjohn Company,For The Upjohn Company, Kalamazoo, laich., V.St.A.Kalamazoo, spawn., V.St.A. RechtsanwaltLawyer ORIGINALORIGINAL 008849/1735008849/1735