DE1568349A1 - Neue Diphenylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Diphenylharnstoffe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Neue für den Druck d€.r Offenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen - uns. Zeichen: 21 024-BR/ro
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 5815/I+2/E/R
Deutschland
Neue Diphenylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
H N-C-NH-N=C—<f x>—NH-C-NH—<( N >—C=N-NH-C-NH0 I
d Il \=S ι, \=S ι, 2
NH O NH
worin R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl-,
Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine tumorhemmende
Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Maus, zeigt. Ferner wirken sie gegen Protozoen und Amoeben, insbesondere
gegen Trypanosomen, wie z.B. gegen Trypanosoma gambiense oder Trypanosoma congolense. Sie können daher als Tumor-Chemotherapeutika,
trypanocide und amoebicide Mittel Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte,
z.B. zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll ist dabei das ρ,ρ'-Diacetyldiphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon,
welches beispielsweise in Form seines Dihydrochloriddihydrats oder insbesondere
seines Di-methansulfonates an leukämischen (L 1210) Mäusen
bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 10 bis 30 mg/feg
eine deutliche lebensverlangernde Wirkung aufweist.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. Zweckmässig geht man so vor, dass .
man in einer Verbindung der Formel
worin die Reste X in Gruppen der Formel
-C=N-NH-C-NH0
NH
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überführbare Reste sind, X in solche Gruppen überführt. Als Reste X sind in erster Linie Niederalkanoylgruppen mit mindestens
2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl- oder 0enanthoyI-Gruppe zu erwähnen, die durch Umsetzung
mit Guanylhydrazin in eine Guanylhydrazongruppierung verwandelt werden können. Die genannten Niederalkanoylgruppen
können auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Oxoderivate, wie z.B. Acetale, Hydrate oder deren Ester, Oxime,
Imine, Bisulfitadditionsverbindungen etc., vorliegen. Das
Guanylhydrazin wird vorzugsweise in Form seiner Salze verwendet.
Andere zur Ueberführung geeignete Reste sind z.B.
durch Umsetzung mit Ammoniak in eine Guanylhydrazongruppierung überführbare Reste, wie gegebenenfalls verätherte Thiosemi-
oder Semi-carbazongruppierungen, z.B. Gruppierungen der Formel
R
T - N = :C - ,
T - N = :C - ,
worin R die angegebene Bedeutung hat und T eine gegebenenfalls verätherte Thioureido- oder Ureidogruppe bedeutet.
Thiosemi- oder Semicarbazon-Gruppierungen lassen sich besonders gut nach Verätherung, z.B. mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Alkanols oder Aralkanols,wie einem Halogenid oder Sulfat, durch Umsetzung mit Ammoniak, wenn
erwünscht, in Gegenwart oder gegebenenfalls nach Behandlung mit schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilber-
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ΒΛ0 ORIGINS
ΒΛ0 ORIGINS
oxyd, bzw. wasserabspaltenden Mitteln, in die entsprechenden Guanylhydrazongruppierungen umwandeln.
Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel
H IT-C-NH-N=C-^fx ,y—A—<\ Λ—C=N-WH-C-M II
d Il NN / ά
NH
worin A einen in die Gruppierung der Formel
- NH - C - NH -
tt
überführbaren Rest bedeutet, die Gruppe A in die Gruppierung der Formel
- NH - C - NH -
ir
umwandelt.
Als Gruppen A kommen vor allem Gruppen der Formeln
0 -NH-C-NH-, -NH-C-NH-, -N=C-NH- oder C
ο -NN-
0 0
in Betracht, worin Z ein unter Aufhebung der CN-Doppelbindung
durch Hydrolyse in die Oxogruppe überführbarer Rest ist.
Ein in eine Harnstoffgruppierung überführbarer
Rest A ist daher vor allem eine verätherte, z.B. mit Alka-
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nolen oder Aralkanolen verätherte, Harnstoff- oder Thioharnstoffgruppierung
oder die Parabansäuregruppierung.
Die Umwandlung der Gruppe A in eine Harnstoffgruppierung kann z.B. durch Hydrolyse, wie durch Behandeln
mit Wasser erfolgen.
Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd
oder salpetriger Säure, oder von schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der
Formel
H N-G-NH-N=O-<x /)—Y
III ,
vorzugsweise in Form seines Mono-salzes mit einer Verbindung
der Formel
IV ,
vorzugsweise in Form seines Morxo-salzes, umsetzt, wobei R
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BAD ORIGlHAt
BAD ORIGlHAt
die angegebene Bedeutung hat und Y und Y ' unter Ausbildung
der Harnstoffbrücke miteinander reagierende Reste sind. Y
steht beispielsweise für eine freie Aminogruppe und Y ' für
eine Gruppe der Formel
- N - C - Z
Il
worin Z, für Wasserstoff und Z für einen austauschbaren Rest steht, oder Z1 und Z zusammen eine weitere Bindung bedeuten.
Ein austauschbarer Rest Z ist z.B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen wie besonders ein Halogenatom,
wie Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine verätherte Hydroxylgruppe, wie z.B. eine Alkoxygruppe, oder eine Aminogruppe,
wie die freie Aminogruppe.
Vorzugsweise steht Y für die Isocyanatogruppe.
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Lösungs- und/oder Kondensationsmitteln,
bei gewöhnlicher, erniedrigter oder vorzugsweise erhöhter Temperatur.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der
ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze oder gegebenenfalls deren Hydrate. Die Salze der Endstoffe
können in an sich bekannter Weise z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeiiL<rc werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen» die
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BAD
zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind,
Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren,
Salpetersäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,
Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,' Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure,
Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,
Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen
können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese
abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen
in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss,
gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt
auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbin-
dung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt,
oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel
worin R die angegebene Bedeutung hat, vorteilhaft in Form eines Monosalzes, wie des Mono-hydrochlorids, mit einem
Kohlensäure-dihalogenid, vorteilhaft Phosgen, umsetzen. Dabei wird intermediär die oben gezeigte Verbindung der Formel
IV gebildet, die dann mit dem zweiten Molekül des oben genannten Anilins erfindungsgemäss zum Harnstoffderivat reagiert.
Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe verwendeten Parabansäuren der Formel
H0N-C-NH-N=C—Cv />—N N—Cv />—C=N-NH-C-NH0 ,
2 „ \ '/ \σ_σ/ X V „ 2
NH II Il NH
O O
worin R die angegebene Bedeutung hat, sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie
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BAD ORIGINAL
werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, z.B. unter entsprechender Abwandlung der oben genannten Verfahren bzw.
der Ausgangsstoffe, So kann man beispielsweise in einer Verbindung
der Formel
0 0
worin die Reste X die oben gegebene Bedeutung haben, die
Reste X in die genannten Guanylhydrazongruppen überführen,
z.B. nach den oben angegebenen Methoden. Ihre Herstellung kann auch in Anwendung der erfindungsgemassen Endstoffe als
Zwischenprodukte erfolgen, z.B. indem man eine Verbindung der Formel
H N-C-M-N=C-<\
Il N
NH
Il N
NH
C=N-NH-C-NH NH
worin R die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Form ihres Di-Salzes, mit Oxalsäure, vorzugsweise in Form ihrer
reaktionsfähigen Säurederivate, wie Ester oder Halogenide, insbesondere Oxalylchlorid umsetzt.
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Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche^Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten
bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier
Form oder in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale
Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser,
Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, PoIyalkylenglykole,
Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können
z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert . und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Die
t nochf pharmazeutischen Präparate können auchVandere therapeutisch
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wertvolle Substanzen enthalten. Sie werden nach üblichen Methoden erhalten. Sie enthalten vorzugsweise 10.- 50 mg der aktiven
Substanz pro Dosierungseinheit.
■ Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden
angegeben.
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39,2 g Aminoguanidinbicarbonat in 60 ml Wasser werden
mit 6l,5 ml 6,17-n. Salzsäure versetzt. Zu der so erhaltenen
Lösung von Aminoguanidin-hydrochlorid werden 29,63 g
ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoff und anschliessend 200 ml Dimethylformamid
zugegeben und die Mischung unter Rühren 10 Stunden im Oelbad von 80 erwärmt. Man filtriert, verdampft
im Vakuum auf die Hälfte und gibt 150 ml Wasser zu. Dabei kristallisiert der Kolbeninhalt. Man kristallisiert erst
aus 100 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 200 ml Wasser,
dann aus 100 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 200 ml Aethanol um. Die gewonnenen Kristalle schmelzen bei 238 242°
(Zers.) und stellen das ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoffbis-guanylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat
der Formel
25 g dieses Dihydrochloride werden in 1,5 Liter
siedendes Wasser eingetragen und bis zur klaren Lösung ge
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rührt. Man filtriert, kühlt im Eiswasserbad rasch auf 30
und gibt, bevor das Dihydrochlorid wieder auskristallisiert auf einmal I50 ml 2-n. Natronlauge zu. Die erst amorphe'
Fällung wird beim Kühlen bald kristallin. Man nutscht ab und wäscht den Niederschlag auf der Nutsche mit Wasser und Aethanol.
Man erhält das p,p'-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon
vom F. 221 - 223° (Zers.).
20/42 g (0,05 Mol) dieser Verbindung werden in 250
ml absolutem Aethanol suspendiert und mit 52 ml 2-n. äthanolischer
Methansulfosäure versetzt. Zu dieser Suspension wird unter Erwärmen auf dem Wasserbad successive 60 ml Wasser zugegeben
bis eine klare Lösung entsteht. Man filtriert, gibt 300 ml absolutes Aethanol zu und lässt auskristallisieren.
Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man das ρ,ρ1-Diacetyl-
dihydrat/ diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bis-methansulfonaWvom
F. 179 - I830. Nach dem Trocknen im Hochvakuum schmilzt das
Produkt bei I90 - 195°.
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39,2 g Aminoguanidinbicarbonat in 60 ml Wasser werden
mit 60 ml 6,43-n. Salzsäure versetzt. Zu der so erhaltenen
Lösung von Aminoguanidin-hydrochlorid werden 29,63 g
ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoff und anschliessend 200 ml Dimethylformamid
zugegeben und die Mischung unter Rühren 5 Stunden im Oelbad von I500 erwärmt. Man filtriert, verdampft
im Vakuum auf die Hälfte und gibt 3OO ml absolutes Aethanol
zu. Dabei kristallisiert der Kolbeninhalt. Man suspendiert ihn in 200 ml Wasser, saugt ab und kristallisiert aus einem
Gemisch von Aethanol-Wasser 2:3 (500 ml) um, indem nach erfolgter Lösung ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt
und durch neues absolutes Aethanol ersetzt wird, bis Kristallisation eintritt. Die gewonnenen Kristalle stellen
das p,p1-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat
dar, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
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Durch Hydrolyse, insbesondere alkalische Hydrolyse,
von N,N'-(p,p'-Diacetyl-diphenylJ-parabansäure-bis-guanylhydrazon
erhält man das ρ,ρ1-Diacetyl-diphenylharnstoff-bisguanylhydrazon.
Das als Ausgangsstoff verwendete N,N1-(ρ,ρ1-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure~bis-guanylhydrazon
kann folgendermassen hergestellt werden:
29>6 g ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoff werden in .
300 ml Chloroform suspendiert, mit 14,0 g Oxalylchlorid in
50 ml Chloroform tropfenweise versetzt und 6 Stunden unter
Rühren im Oelbad von 70° gehalten. Man saugt heiss ab und
wäscht mit Chloroform nach, und kristallisiert aus 100 ml Dimethylformamid um. Das erste Kristallisat ist weitgehend
mit Ausgangsmaterial verunreinigt. Beim Zusatz von 100 ml
Aethanol zur Mutterlauge erhält man die N,N1-(ρ,ρ1-Diacetyldiphenyl)-parabansäure,
F. 259 - 262°.*
3*50 g N,N'-(ρ,ρ'-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure
werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird in eine Lösung von 3,92 g Aminoguanidinbicarbonat in 6
ml Wasser und 6,15 ml Salzsäure 1:1 (6,15 n) eingetragen» Man rührt 10 Stunden im Bad von 8o°, lässt erkalten und filtriert.
Man gibt 100 ml absolutes Aethanol zu und saugt nach einiger Zeit ab. Die Mutterlauge wird im Vakuum verdampft und
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INSPECTED ·,
den Rückstand in 50 ml Aethanol aufgenommen. Es tritt erneute Kristallisation ein. Dieses 3· Kristallisat schmilzt
bei 225 - 231° und ist das N,N'-(ρ,ρ1-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure-bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat
der Formel
H N-O-NH-N=C
d Il NH
0 0
C=N-NH-G-NH.
NH
2HCl
2H2O
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Tabletten enthaltend 10 mg ρ,ρ1-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bis-hydrochlorid
können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:.
ρ,ρ1-Diacetyl-diphenylharnstoff-bisguanylhydrazon-bis-hydrochlorid
10,0 mg
Milchzucker . 45,0 mg
Weizenstärke · 20,0mg
Kolloidale Kieselsäure . . 5,0 mg
Marantastärke 14,5 mg
Talk 5,0 mg
Magnesiumstearat . 0,5 mg
100,0 mg
ρ, ρ' -Diacetyl -diphenylharnstof f-bis-guany lhydrazon-bis-hydro-Chlorid
wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und kolloidaler Kieselsäure gemischt und anschliessend gesiebt. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge
Wasser auf dem Dampfbad verkleistert. Mit diesem Kleister
wird die Pulvermischung, eventuell unterw3iterem Zusatz von Wasser, angeknetet bis eine granulierbare Masse entstanden
ist. Diese Masse wird dann durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite
gedrückt, bei 45°C getrocknet und durch ein 0,8
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mm-Sieb geschlagen» Dem trockenen Granulat werden zuletzt noch Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugesetzt und
die erhaltene Mischung zu Tabletten von 100 mg Bruttogewicht verpresst.
' ' Beispiel 5
Eine Injektionslösung enthaltend 10 mg ρ,ρ1-Diacetyl■
diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bis-methansulfonat kann'
beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
p,pf-Diacetyl-diphenylharnstoff-bisguanyl-hydrazon-bis-methansulfonat
10,0 mg
Mannit 85,0 mg
Dest. Wasser bis zu 1,0 ml
Das p,p'-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bismethansulfonat
und Mannit werden in dest. Wasser gelöst, so dass in 1 ml Lösung 10,0 mg ρ,ρ1-Diacetyl-diphenylharnstoffbis-guanylhydrazon-bis-methansulfonat
und 85*0 mg Mannit ent-"
halten sind. Die Lösung wird durch einen Membran-PiIter Nr.
filtriert und unter Stickstoffbegasung in Ampullen abgefüllt.
Die zugeschmolzenen Ampullen werden bei 120°C/20' autoklaviert.
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39*2 g Aminoguanidin-bicarbonat werden in 60 ml
Dimethylformamid suspendiert. Dazu gibt man 34,6 g Methansulfosäure
in 30 ml eisgekühltem Dimethylformamid zu, rührt
bis eine klare Lösung entstanden ist und gibt zu dieser 29,63
g 4,4'-Diacetylcarbanilid, gelö.st in 250 ml Dimethylformamid
zu. Man erhitzt unter weiterem Rühren 8 Stunden auf 80°. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf etwa ^3 seines Volumens
eingedampft, mit 3OO ml absolutem Aethanol versetzt und angerieben,
wobei man Kristalle vom F. 240 - 243 erhält. Man
kristallisiert diese, aus 250 ml Dimethylformamid und 500 ml
absolutem Aethanol· um und isoliert das Methansulfonat vom F. 249 - 252°.
Es ist das, dem Dihydrat von Beispiel 1 entsprechende
wasserfreie Produkt und kann durch Kristallisation aus Dimethylformamid-Wasser in das Dihydrat von Beispiel 1
umgewandelt werden.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
H^N-C-NH-N=C—</ V—NH-C-NH
x>—C=N-NH-C-NH^ ,
NH
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
dass man in einer Verbindung der Formel
X—<\ /}—NH-C-NH—Cx
worin die Reste X in Gruppen der Formel
R
-C=N-NH-C-NH
-C=N-NH-C-NH
Il
NH
überführbare Reste sind, X in solche Gruppen überführt oder in Verbindungen der Formel
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Neue Unterlagen (Art. I JI Ab3.2 Nr. τ Satz 3 ό^ indemngaoee. v. 4. S. IS."
H N-C-NH-N=C—<v Il X
NH
worin A einen in die Gruppierung der Formel
- NH - C - NH -
Il
überführbaren Rest bedeutet, die Gruppe A in die Gruppierung
der Formel
- NH - C - NH -
Il
umwandelt oder eine Verbindung der Formel
HnN-G-NH-N=
■2 j-
NH
vorzugsweise in Form seines Mono-salzes, mit einer Verbindung
der Formel
C=N-NH-C-NH
NH
umsetzt, wobei Y und Y ' unter Ausbildung der Harnstoffbrücke
miteinander reagierende Reste sind, und, wenn erwünscht,
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erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
\>—C=N-NH-C-NH
Il ά NH
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre Salze.
3· PjP1-Diacetyl-diphenyl-harnstoff-bis-guanylhydrazon
und seine Salze.
4. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der in einem der Ansprüche 2 und 3 genannten
Harnstoffe oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon als Wirkstoff.
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