DE1568349A1 - Neue Diphenylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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Neue für den Druck d€.r Offenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen - uns. Zeichen: 21 024-BR/ro

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Aktenzeichen: P 15 68 349»5

Case 5815/I+2/E/R

Deutschland

Neue Diphenylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

H N-C-NH-N=C—<f ^x>—NH-C-NH—<( ^N >—C=N-NH-C-NH₀ I ^d Il \=S ι, \=S ι, 2

NH O NH

worin R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine tumorhemmende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Maus, zeigt. Ferner wirken sie gegen Protozoen und Amoeben, insbesondere gegen Trypanosomen, wie z.B. gegen Trypanosoma gambiense oder Trypanosoma congolense. Sie können daher als Tumor-Chemotherapeutika, trypanocide und amoebicide Mittel Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll ist dabei das ρ,ρ'-Diacetyldiphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon, welches beispielsweise in Form seines Dihydrochloriddihydrats oder insbesondere seines Di-methansulfonates an leukämischen (L 1210) Mäusen bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 10 bis 30 mg/feg eine deutliche lebensverlangernde Wirkung aufweist.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. Zweckmässig geht man so vor, dass . man in einer Verbindung der Formel

X-C' ^NV-BE-O—NH

worin die Reste X in Gruppen der Formel

-C=N-NH-C-NH₀ NH

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überführbare Reste sind, X in solche Gruppen überführt. Als Reste X sind in erster Linie Niederalkanoylgruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder 0enanthoyI-Gruppe zu erwähnen, die durch Umsetzung mit Guanylhydrazin in eine Guanylhydrazongruppierung verwandelt werden können. Die genannten Niederalkanoylgruppen können auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Oxoderivate, wie z.B. Acetale, Hydrate oder deren Ester, Oxime, Imine, Bisulfitadditionsverbindungen etc., vorliegen. Das Guanylhydrazin wird vorzugsweise in Form seiner Salze verwendet.

Andere zur Ueberführung geeignete Reste sind z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak in eine Guanylhydrazongruppierung überführbare Reste, wie gegebenenfalls verätherte Thiosemi- oder Semi-carbazongruppierungen, z.B. Gruppierungen der Formel

R
T - N = _:C - ,

worin R die angegebene Bedeutung hat und T eine gegebenenfalls verätherte Thioureido- oder Ureidogruppe bedeutet.

Thiosemi- oder Semicarbazon-Gruppierungen lassen sich besonders gut nach Verätherung, z.B. mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols oder Aralkanols,wie einem Halogenid oder Sulfat, durch Umsetzung mit Ammoniak, wenn erwünscht, in Gegenwart oder gegebenenfalls nach Behandlung mit schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilber-

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_ΒΛ0 ORIGINS

oxyd, bzw. wasserabspaltenden Mitteln, in die entsprechenden Guanylhydrazongruppierungen umwandeln.

Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel

H IT-C-NH-N=C-^f_x ,y—A—<\ Λ—C=N-WH-C-M II ^d Il ^{NN / ά}

NH

worin A einen in die Gruppierung der Formel

- NH - C - NH -

tt

überführbaren Rest bedeutet, die Gruppe A in die Gruppierung der Formel

- NH - C - NH -

ir

umwandelt.

Als Gruppen A kommen vor allem Gruppen der Formeln

0 -NH-C-NH-, -NH-C-NH-, -N=C-NH- oder C

ο -NN-

0 0

in Betracht, worin Z ein unter Aufhebung der CN-Doppelbindung durch Hydrolyse in die Oxogruppe überführbarer Rest ist.

Ein in eine Harnstoffgruppierung überführbarer Rest A ist daher vor allem eine verätherte, z.B. mit Alka-

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nolen oder Aralkanolen verätherte, Harnstoff- oder Thioharnstoffgruppierung oder die Parabansäuregruppierung.

Die Umwandlung der Gruppe A in eine Harnstoffgruppierung kann z.B. durch Hydrolyse, wie durch Behandeln mit Wasser erfolgen.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd oder salpetriger Säure, oder von schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel

H N-G-NH-N=O-<x /)—Y

III ,

vorzugsweise in Form seines Mono-salzes mit einer Verbindung der Formel

IV ,

vorzugsweise in Form seines Morxo-salzes, umsetzt, wobei R

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BAD ORIGlHAt

die angegebene Bedeutung hat und Y und Y ' unter Ausbildung der Harnstoffbrücke miteinander reagierende Reste sind. Y steht beispielsweise für eine freie Aminogruppe und Y ' für eine Gruppe der Formel

- N - C - Z

Il

worin Z, für Wasserstoff und Z für einen austauschbaren Rest steht, oder Z₁ und Z zusammen eine weitere Bindung bedeuten.

Ein austauschbarer Rest Z ist z.B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen wie besonders ein Halogenatom, wie Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine verätherte Hydroxylgruppe, wie z.B. eine Alkoxygruppe, oder eine Aminogruppe, wie die freie Aminogruppe.

Vorzugsweise steht Y für die Isocyanatogruppe.

Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Lösungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder vorzugsweise erhöhter Temperatur.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze oder gegebenenfalls deren Hydrate. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeiiL<rc werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen» die

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BAD

zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,' Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbin-

BAD ORIGINAL 909887/ 160A

dung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel

worin R die angegebene Bedeutung hat, vorteilhaft in Form eines Monosalzes, wie des Mono-hydrochlorids, mit einem Kohlensäure-dihalogenid, vorteilhaft Phosgen, umsetzen. Dabei wird intermediär die oben gezeigte Verbindung der Formel IV gebildet, die dann mit dem zweiten Molekül des oben genannten Anilins erfindungsgemäss zum Harnstoffderivat reagiert.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe verwendeten Parabansäuren der Formel

H₀N-C-NH-N=C—Cv />—N N—Cv />—C=N-NH-C-NH₀ , 2 „ \ '/ \_σ__σ/ X V „ 2

NH II Il NH

O O

worin R die angegebene Bedeutung hat, sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie

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BAD ORIGINAL

werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, z.B. unter entsprechender Abwandlung der oben genannten Verfahren bzw. der Ausgangsstoffe, So kann man beispielsweise in einer Verbindung der Formel

0 0

worin die Reste X die oben gegebene Bedeutung haben, die Reste X in die genannten Guanylhydrazongruppen überführen, z.B. nach den oben angegebenen Methoden. Ihre Herstellung kann auch in Anwendung der erfindungsgemassen Endstoffe als Zwischenprodukte erfolgen, z.B. indem man eine Verbindung der Formel

H N-C-M-N=C-<\
Il ^N
NH

C=N-NH-C-NH NH

worin R die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Form ihres Di-Salzes, mit Oxalsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Säurederivate, wie Ester oder Halogenide, insbesondere Oxalylchlorid umsetzt.

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Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche^Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, PoIyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert . und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Die

_t nochf pharmazeutischen Präparate können auchVandere therapeutisch

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wertvolle Substanzen enthalten. Sie werden nach üblichen Methoden erhalten. Sie enthalten vorzugsweise 10.- 50 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit.

■ Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

39,2 g Aminoguanidinbicarbonat in 60 ml Wasser werden mit 6l,5 ml 6,17-n. Salzsäure versetzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Aminoguanidin-hydrochlorid werden 29,63 g ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoff und anschliessend 200 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung unter Rühren 10 Stunden im Oelbad von 80 erwärmt. Man filtriert, verdampft im Vakuum auf die Hälfte und gibt 150 ml Wasser zu. Dabei kristallisiert der Kolbeninhalt. Man kristallisiert erst aus 100 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 200 ml Wasser,

dann aus 100 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 200 ml Aethanol um. Die gewonnenen Kristalle schmelzen bei 238 242° (Zers.) und stellen das ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoffbis-guanylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat der Formel

25 g dieses Dihydrochloride werden in 1,5 Liter siedendes Wasser eingetragen und bis zur klaren Lösung ge

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rührt. Man filtriert, kühlt im Eiswasserbad rasch auf 30 und gibt, bevor das Dihydrochlorid wieder auskristallisiert auf einmal I50 ml 2-n. Natronlauge zu. Die erst amorphe' Fällung wird beim Kühlen bald kristallin. Man nutscht ab und wäscht den Niederschlag auf der Nutsche mit Wasser und Aethanol. Man erhält das p,p'-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon vom F. 221 - 223° (Zers.).

20/42 g (0,05 Mol) dieser Verbindung werden in 250 ml absolutem Aethanol suspendiert und mit 52 ml 2-n. äthanolischer Methansulfosäure versetzt. Zu dieser Suspension wird unter Erwärmen auf dem Wasserbad successive 60 ml Wasser zugegeben bis eine klare Lösung entsteht. Man filtriert, gibt 300 ml absolutes Aethanol zu und lässt auskristallisieren. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man das ρ,ρ¹-Diacetyl-

dihydrat/ diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bis-methansulfonaWvom

F. 179 - I83⁰. Nach dem Trocknen im Hochvakuum schmilzt das Produkt bei I90 - 195°.

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Beispiel 2

39,2 g Aminoguanidinbicarbonat in 60 ml Wasser werden mit 60 ml 6,43-n. Salzsäure versetzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Aminoguanidin-hydrochlorid werden 29,63 g ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoff und anschliessend 200 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung unter Rühren 5 Stunden im Oelbad von I50⁰ erwärmt. Man filtriert, verdampft im Vakuum auf die Hälfte und gibt 3OO ml absolutes Aethanol zu. Dabei kristallisiert der Kolbeninhalt. Man suspendiert ihn in 200 ml Wasser, saugt ab und kristallisiert aus einem Gemisch von Aethanol-Wasser 2:3 (500 ml) um, indem nach erfolgter Lösung ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und durch neues absolutes Aethanol ersetzt wird, bis Kristallisation eintritt. Die gewonnenen Kristalle stellen das p,p¹-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat dar, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

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Beispiel 3 .

Durch Hydrolyse, insbesondere alkalische Hydrolyse, von N,N'-(p,p'-Diacetyl-diphenylJ-parabansäure-bis-guanylhydrazon erhält man das ρ,ρ¹-Diacetyl-diphenylharnstoff-bisguanylhydrazon.

Das als Ausgangsstoff verwendete N,N¹-(ρ,ρ¹-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure~bis-guanylhydrazon kann folgendermassen hergestellt werden:

29>6 g ρ,ρ'-Diacetyl-diphenylharnstoff werden in . 300 ml Chloroform suspendiert, mit 14,0 g Oxalylchlorid in 50 ml Chloroform tropfenweise versetzt und 6 Stunden unter Rühren im Oelbad von 70° gehalten. Man saugt heiss ab und wäscht mit Chloroform nach, und kristallisiert aus 100 ml Dimethylformamid um. Das erste Kristallisat ist weitgehend mit Ausgangsmaterial verunreinigt. Beim Zusatz von 100 ml Aethanol zur Mutterlauge erhält man die N,N¹-(ρ,ρ¹-Diacetyldiphenyl)-parabansäure, F. 259 - 262°.*

3*50 g N,N'-(ρ,ρ'-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird in eine Lösung von 3,92 g Aminoguanidinbicarbonat in 6 ml Wasser und 6,15 ml Salzsäure 1:1 (6,15 n) eingetragen» Man rührt 10 Stunden im Bad von 8o°, lässt erkalten und filtriert. Man gibt 100 ml absolutes Aethanol zu und saugt nach einiger Zeit ab. Die Mutterlauge wird im Vakuum verdampft und

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INSPECTED ·,

den Rückstand in 50 ml Aethanol aufgenommen. Es tritt erneute Kristallisation ein. Dieses 3· Kristallisat schmilzt bei 225 - 231° und ist das N,N'-(ρ,ρ¹-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure-bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat der Formel

H N-O-NH-N=C ^d Il NH

0 0

C=N-NH-G-NH.

NH

2HCl

2H₂O

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Beispiel 4

Tabletten enthaltend 10 mg ρ,ρ¹-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bis-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:.

Zusammensetzung pro Tablette;

ρ,ρ¹-Diacetyl-diphenylharnstoff-bisguanylhydrazon-bis-hydrochlorid 10,0 mg

Milchzucker . 45,0 mg

Weizenstärke · 20,0mg

Kolloidale Kieselsäure . . 5,0 mg

Marantastärke 14,5 mg

Talk 5,0 mg

Magnesiumstearat . 0,5 mg

100,0 mg

Herstellung

ρ, ρ' -Diacetyl -diphenylharnstof f-bis-guany lhydrazon-bis-hydro-Chlorid wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und kolloidaler Kieselsäure gemischt und anschliessend gesiebt. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Dampfbad verkleistert. Mit diesem Kleister wird die Pulvermischung, eventuell unterw3iterem Zusatz von Wasser, angeknetet bis eine granulierbare Masse entstanden ist. Diese Masse wird dann durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, bei 45°C getrocknet und durch ein 0,8

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mm-Sieb geschlagen» Dem trockenen Granulat werden zuletzt noch Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugesetzt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 100 mg Bruttogewicht verpresst.

' ' Beispiel 5

Eine Injektionslösung enthaltend 10 mg ρ,ρ¹-Diacetyl■ diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bis-methansulfonat kann' beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung:

p,p^f-Diacetyl-diphenylharnstoff-bisguanyl-hydrazon-bis-methansulfonat 10,0 mg

Mannit 85,0 mg

Dest. Wasser bis zu 1,0 ml

Herstellung

Das p,p'-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bismethansulfonat und Mannit werden in dest. Wasser gelöst, so dass in 1 ml Lösung 10,0 mg ρ,ρ¹-Diacetyl-diphenylharnstoffbis-guanylhydrazon-bis-methansulfonat und 85*0 mg Mannit ent-" halten sind. Die Lösung wird durch einen Membran-PiIter Nr. filtriert und unter Stickstoffbegasung in Ampullen abgefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen werden bei 120°C/20' autoklaviert.

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Beispiel 6

39*2 g Aminoguanidin-bicarbonat werden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert. Dazu gibt man 34,6 g Methansulfosäure in 30 ml eisgekühltem Dimethylformamid zu, rührt bis eine klare Lösung entstanden ist und gibt zu dieser 29,63 g 4,4'-Diacetylcarbanilid, gelö.st in 250 ml Dimethylformamid zu. Man erhitzt unter weiterem Rühren 8 Stunden auf 80°. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf etwa ^3 seines Volumens eingedampft, mit 3OO ml absolutem Aethanol versetzt und angerieben, wobei man Kristalle vom F. 240 - 243 erhält. Man kristallisiert diese, aus 250 ml Dimethylformamid und 500 ml absolutem Aethanol· um und isoliert das Methansulfonat vom F. 249 - 252°.

Es ist das, dem Dihydrat von Beispiel 1 entsprechende wasserfreie Produkt und kann durch Kristallisation aus Dimethylformamid-Wasser in das Dihydrat von Beispiel 1 umgewandelt werden.

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Claims (4)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

H^N-C-NH-N=C—</ V—NH-C-NH

^x>—C=N-NH-C-NH^ ,

NH

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

X—<\ /}—NH-C-NH—C_x

worin die Reste X in Gruppen der Formel

R
-C=N-NH-C-NH

Il

NH

überführbare Reste sind, X in solche Gruppen überführt oder in Verbindungen der Formel

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Neue Unterlagen (Art. I JI Ab₃.2 Nr. τ Satz 3 ό^ indemngaoee. v. 4. S. IS."

H N-C-NH-N=C—<v Il ^X

NH

worin A einen in die Gruppierung der Formel

- NH - C - NH -

Il

überführbaren Rest bedeutet, die Gruppe A in die Gruppierung

der Formel

- NH - C - NH -

Il

umwandelt oder eine Verbindung der Formel

H_nN-G-NH-N=

■2 j-

NH

vorzugsweise in Form seines Mono-salzes, mit einer Verbindung der Formel

C=N-NH-C-NH

NH

umsetzt, wobei Y und Y ' unter Ausbildung der Harnstoffbrücke

miteinander reagierende Reste sind, und, wenn erwünscht,

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erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

\>—C=N-NH-C-NH

Il ^ά NH

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre Salze.

3· PjP¹-Diacetyl-diphenyl-harnstoff-bis-guanylhydrazon und seine Salze.

4. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der in einem der Ansprüche 2 und 3 genannten Harnstoffe oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon als Wirkstoff.

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