DE1568012A1

DE1568012A1 - Neue Carbaminsaeure-und Thiocarbaminsaeureester

Info

Publication number: DE1568012A1
Application number: DE19661568012
Authority: DE
Inventors: Dr Jean-Jacques Gallay; Dr Alfred Margot; Dr Walter Traber
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1965-05-18
Filing date: 1966-05-17
Publication date: 1970-02-05
Also published as: DK119642B; NL6606753A; US3676561A; US3609177A; IT1009501B; BR6679540D0; CH477172A; US3719702A; GB1139343A; IL25808A; CH459977A

Description

/VvX Il I ■ /\ I Oa/\a CH-4000 Basel 21 (Schv/eiz/Switzerland)

Dr. R. Koonigsberger
P 15 68 012,3 Dipl. Phys.'R. Holzbauer ■' 2184/85

. Patentanwälte

München 2, Bräuhausstrafje 4/ill

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen Neue Carbaminsäure- und Thiocarbaminsäureester

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbaminsäure- und Thiocarbaminsäureester.

Es ist bekannt, dass durch Beifütterung von Vitaminen, Antibiotika, Mineralsalzgemischen, Aminosäuren, Hormonpräparaten usw. bei Nutz- und Haustieren der Gesundheitszustand verbessert und in gewissen Fällen eine erhöhte Wachstumsgeschwindigke.it erzielt werden kann. Durch verschiedene Futterzusatzstoffe wird ferner die Ausnutzung des Futters durch den tierischen Organismus verbessert. Da aber solche Zusatzstoffe im allgemeinen über längere Zeiträume dem Futter beigemischt werden müssen, sind insbesondere gegenüber der Verwendung von Antibiotika und Hormonen Bedenken geäussert worden.

Es wurde nun gefunden, dass Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel I:

(D

R-^ und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder einen Halogenalkylrest,

R-j Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, Cyan-, Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Phenoxy- oder SuIfonsäuregruppe, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, ALkylthio-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, S-Alkylsulfonylami.no-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkylearhamoyl-,

909886/1711 BAD ORIGINAL

Dialkylcarbamoyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acyl- oder Carbalkoxy-Rest,

R4 Wasserstoff, Halogen oder einen AlkyIrest, und X und Y unabhängig voneinander je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,

und die Salze solcher Verbindungen der Formel I, die einen zur Salzbildung befähigten Substituenten enthalten, das Wachstum von Nutztiefen fördern und sich als Zusatzstoffe für die üblichen Futtermittel ausgezeichnet eignen. Dieses beruht z.T. auch auf anthelmintischen Eigenschaften, die diese Substanzen aufweisen» Sie weisen dabei eine vorzügliche Verträglichkeit für den tierischen Organismus auf, sodass Beifuttermittel, die solche Verbindungen enthalten, von ganz besonderer Bedeutung für die Ernährung von Nutz- und Haustieren sind, wie z.B. von Schweinen, Rindern, Schafen, Ziegen, fferden, Hunden, Nagetieren, Pelztieren und Federvieh.

Die Reste R,, R₂, R3 und R^ können Halogenatome bis zur Atomnummer 35, zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom bedeuten. Als Halogenalkylreste R,, R₂ und Ro kommen z.B. ein- oder mehrfach fluorierte Methyl- oder Aethylreste und ein- oder mehrfach chlorierte Methyl-, Aethyl- oder Propylreste in Betracht. Alkylreste, die in der allgemeinen Formel I für Ro und Ri stehen können, sind gegebenenfalls verzweigte Reste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Alkenylreste solche mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Unter Alkylresten, die Teil einer durch Ro dargestellten oben erwähnten funktioneilen Gruppe sind, sind solche mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Als Aralkylrest können der Benzyl- und der Phenäthylrest und als Acylreste aliphatische Reste, wie der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest, sowie aromatische Reste, wie z.B. der Benzoyl- oder Cinnamoylrest genannt werden.

Die neuen Carbaminsäure- und Thiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel II:

in der R, die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einem

BAD ORIGINAL

Halogenkohlensäure--oder -thiokohlensä'urephenylester der allgemeinen Formel III: .

in der 1^, Rn, Rv , X und Y dieunter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom bedeutet, umsetze.

Die als Ausgangsstoffe dienen'den und mit Anilinderivaten ccr allgemeinen Formel II reagierenden Halogenkohlensciure- bzw. Kalo^enthiokohlensäurephenylester der allgemeinen Formel III können irr. λο-aktionsgemisch in situ auch aus den Komponenten Phosgen bzw. Thiophosgen und einem Phenol bzw. Thiophenol der allgemeinen Formel IV:

Z - Y-

(IV",

in der Rj, Ro, Ra und Y die unter Formel I angegebenen Bedeutung.-. haben und Z Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet, gebildet werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines ge^env.-x.-r den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, 2.B. Benzol, Toluol, Xylol, eines aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffes, eines Esters. Ketons oder Amids und zweckm'ässig in Gegenwart eines Protoner.acccptors, wie einer organischen Base, z.B. eines tertiären Amins, wi^- Pyridin oder Trialkylamin, einer anorganischen Base, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonates durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis 60⁰C.

Gemäss einer Verfahrensvariante wird anstelle eines Ar.ili.-.-derivates der allgemeinen Formel II ein Isocyanat crier Isothiocy^-iac der allgemeinen Formel V:

₃' 909886/1711 BAD ORIGINAL

• ' » 1 ■■ « ff ι

t · I 11-11

in der R^ und X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben mit einem Phenol bzw. Triphenol der allgemeinen Formel VI:

(VI)

worin R^, R^, Ra und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt.

Die Salze solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, die einen zur Salzbildung befähigten Substituenten enthalten, werden durch Umsetzung dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren hergestellt.

Die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Carbaminsäure- und Thiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel I sind in Wasser stabile und in den üblichen organischen Lösungsmitteln gut lösliche Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I besitzen eine geringe Warmblütertoxizität und werden vom tierischen Organismus gut vertragen. Ferner besitzen die neuen Verbindungen fungistatische und bakteriostatische Eigenschaften, weshalb sie auch noch als äusserliches Desinfektionsmittel für Mensch und Tier sowie zum Schutz von Materialien aller Art verwendbar sind.

Die folgendem Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungg*

gemässen Verfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten "Teile" Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. ·

909886/1711 BAD ORIGINAL

ί t

1568Q12

Beispiel 1

Zu eine* Lösung von 39,2 Teilen 3-Trifluormethyl~4-chloranilin in 100 Valumteilen Aceton werden 17,3 Teile Chlor-thio-kohlensäure-Q-pheny!ester bei 20 bis 25° unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend unter Rühren in 1000 Teile Wasser gegeben. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt und dann mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird das Reakfcionsprodukt aus Cyclohexan umkristallisiert. Der so erhaltene N-(3~Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-0-(phenyl)-thiocarbaminsäureester hat den Fp. 118-d2Ö*V Ausbeute: 29,5 Teile - 89 % der Theorie/ .

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 19,6 Teilen 3-Trifluormethy!-4-chloranilin ,und 7,9 Teilen Pyridin in 150 Volumteilen Aceton werden bei 20 bis 25° unter Rühren 17,3 Teile Chlor-thiokohlensäure-O-phenylester tropfenweise zugesetzt. D.as Reakt ions gemisch wird dann eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter Rühren in 1000-Teile Wasser gegossen. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, eier abgesaugt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet wird. · Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan besitzt der erhaltene N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-0-(phenyl)-thiocarbaminsäureester den Fp. 120-122°. ' ·

Beispiel 3

Eine Lösung von 14,4 Teilen 4-Chlor-thiophenol in 100 Volumteilen Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren'mit einer Lösung von 23,7 Teilen 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl-i'sothiocyanat in 200 Volumteilen Chlorbenzol versetzt und das Gemisch hierauf 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Chiorbenzols im Vakuum verbleibt ein kristallisierter Rückstand, der mi.L Cyclohexan verrührt und von Ungelöstem durch Filtration befreit wird. Beim Abdampfen des Cyclohexane erhält man den N-(3-TrifluormeUiyl-4-chlorphenyl)-S-(4¹-chlorphenyl)-dithiocarbamiBäureester als ι arblose Kristalle vom Fp. 101-103°.

909886/1711 BADORiGINAL

ί ι k j #

tS68012

Beispiel 4 ■ ■ -- ·

12,9 Teile 3-Trifluormethyl-phenylisocyanat und 9,4 Teile 4-Chlorphenol werden in 100 Vplumteile wasserfreies Chlorbehzol gö- * geben. Hierauf wird das Gemisch 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Chlorbenzols im Vakuum zurückbleibende feste Rückstand wird in warmem Cyclohexan gelöst und von Ungelbstem durch filtration befreit. Beim Abdampfen des Cyclohexane erhält man das N- (3-Triflüormethylphenyl) -0- (4¹ -chlorphenyl) -carbaminsäurefesiier vom Fo. 102-104°. ^

Tabelle I

0.9886/171 1

• "i ' *.	CF₃	h	X	Y	R₂	^R3	V	Fp. ⁰C
1	3*	H	S	0	-H	H	H	109-110°
Z	3	H	S	0	CF₃ 3¹*	H	H	96- 97°
3	3	Cl 4*	S	0	H	■ H	H	120-121°
4	3	Cl· 4	S	0	H	Cl .4'*	H	122-123°
5	3	Cl 4	S	0	H	Br 4¹	H	128-130°
6	3	Cl 4	S	0	H	CH₃ 4¹	H	143-144°
7	3	Cl 4	S	0	H	tert.C₄H₉ 4'	H	131-134°
a	3	Cl 4	S	0	H	tert.C₈H₁₇ 4'	H	122-125°
9	3	Cl 4	S	0	H	CH₃O 4'	H	131-132°
10	3	Cl 4	S	0	H	C₄H₉O 4'	H	127-129°
11	3	Cl 4	S	0	H	CH₃CO 4'	H	72- 75°
12	3	Cl 4	S	0	H	NO₂ 4'	H	76- 82°
13	3	Cl 4	S	0	H	COOH 4'	Ή	154-156° ,
14	3	Cl 4	S	0	H	CONH₂ 4'	H	118-121° !
15	3	Cl 4	S	0	H	COOC₂H₅ 4¹	H	83- 35° i
16	3	Cl 4	S	0	H	SCH₃ 4'	H	118-119° i
17	3	Cl 4	S	0	CF₃ 3¹	H	H	97- 99° ;
18	3	Cl 4	S	0	CF₃ 3'	Cl 4¹	K	92- 93° \
19	3.	Cl 4	S	0	CF₃ 3'	CF₃ 5'	K	92- 94° !
20	3	Gl 4	S	0	Br V	Br 4¹	H	110-111° '
21	3	Cl ■ 6	S	0	H	H	H	105-lCo^{0 ;}
22	3	Cl 6	S	0	H	Cl 4¹	H	102-104^c
23	' 3	Cl 6	S	0	Cl V	Cl 4¹	H	93- -4- r ^l

BAD ORIGINAL

	CF₃	0	^Rl	X	Y	- 7 -	R₃	.· 1	568012	i	109-110°
•Nr.	3	Gl 6	S	0	R₂	H	^R4	Fp. ^bC	113-115°
24	3	Cl 6	. S	, ο	CF₃ 3¹	Cl 4'	H	99-101°
25	3	F 6	S	0	CF₃ 3'	H	H	75- 77°	82- 83°
26	3	F 6	S	0	H	Cl 4'	H	92- 93°	87- 88°
27	3	CF₃ 5	S	0	H	H	; η	79- 80°	110-111°
28	3	era 5	S	0	H	Cl 4'	H	107-108°	122-123°
29	3	CF₃ 5	S	0	H	Cl 4¹	H	132-132,5	159-160°
30	3	CF₃ 5	S	0	Cl 2'	H	H		rsi-io2^c
31	.3	CF₃ 5	S	0	CF₃ 3·	Cl 4¹	H		153-155°
32	3	CF₃ 5	S	0	CF₃ 3¹	CF₃ 5'	H		105-1Si^v
33	3	■ H	0	S	CF₃ 3«	H	H
34	3	H	0	S	H	H	H
35	3·	Cl 4	0	S	Cl 2¹	Cl 4'	Cl 5'
36	3	Cl 6	0	S	H	Cl 4¹	H
37	3	CF₃ 5	0	S	H ·	H	H
38	3	CF₃ 5	0	S	H	Cl 4'	H
39	3	Cl 4	S	0	H	-SO₂-CH₃ 4'	H
40	4	H	S	0	H	Br 4^!	H	89- :y~
41	2	H	S	0	H	Br ·4^!	H	ILB-120°
42	2	Br 4	S	0	H	Br 4'	H	86- 67"
43	3	" H	S	0	H	Cl 4¹	H	102-104° '
44	3	H	S	0	H	Cl 4^f	H	104-107 - ;
45	3	H	0	0	H	H	H	102-104- :
46	3	Cl 4	S	0	■ H	F 4'	H	95- 96° j
47	3	Cl 4	s"	S	H	Cl 4'	τ' ! η	13 5-1 j 5" ■
48	3	Cl 4	S	S	Cl 2'	Cl 4'	H	73- 75^C
49	3	Cl 4	s	s	Cl 3¹	Cl 4'	H	82- S4^C
50	3	\S Jv ^T H	0	0	Cl 3'	H	H	-101-102°
51	3	H	0	0	CF₃ 3¹	Cl 4¹	H
52	3	Cl 4	0	0	CF₃ 3¹	Cl 4¹	H
53	3	Cl 4	0	0	Cl 3'	H	H
54			CF₃ 3»	H	OkJ ι

135-13?^c '
114-115^c f

Die Zahlen geben die Stellung des Substituer.ten an.

909886/1711

BAD

• ·

Die Beifuttermittel können in Form von Pulvern» Suspensionen (Drenchs) oder Emulsionen, Lösungen oder sogenannten Vormischungen (Futterkonzenträten) vorliegen und als solche den üblichen Futtermitteln beigemischt werdent

Die Stoffe der allgemeinen Formel I können ferner dem Tierfutter in fester Form zugesetzt werden. Es ist auch möglich, zur Herstellung von Beifuttermitteln die Wirkstoffe auf geeignete Trägermaterialien, wie z.B. Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Proteine, Sojabohnenmehl, Baumwollsaatmehl, Leinsaatmehl, Gelatine, Carbowaxe, Kochsalz, Calciumphosphat, Kaolin, Talkum, Bentonit usw. entweder in Form ihrer alkoholischen Lösungen aufzubringen oder mit diesen innig zu vermischen. Suspensionen und Emulsionen werden erhalten, indem die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit festen oder flüssigen, für die tierische Ernährung geeigneten Trägerstoffen, sowie Dispergato-, ren, wie z.B. Sorbitanmonooleat vermischt und vermählen werden.

Dieses üblicherweise 50 %ige Konzentrat lässt sich mit festen und flüssigen Futtermitteln auf jede gewünschte Konzentration verdünnen. Ferner können die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I zu Lösungen verarbeitet werden, wofür als Lösungsmittel vorzüglich Äethanol und/oder vegetabilische OeIe in Frage kommen.

Solche Konzentrate lassen sich auch mit geeigneten Mengen anderer Zusatzstoffe vermischen, beispielsweise mit Mineralsalzen, Vitaminen, Antioxydantien, eiweissreichen Extrakten, Antibiotika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparaten, * Tranquillizera, Stoffen mit anaboler Wirkung, ferner mit Präparten, die das Wachstum oder die Fleischqualität von Nutztieren beeinflussen. Man stellt so beispielsweise Beifuttermittel-Konzentrate her, die 5 bis 10% Wirkstoff enthalten, während das Fertigfutter vorfceilhafterweise die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Konzentration, von beispielsweise. 0,001 bis 0,5 % enthält.

Die folgenden Versuche zeigen die anthelmintischen Eigenschäften der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Unter dem Be- ' griff "Helminthen" werden Nematoden, Trematoden und Cestoden ver- · standen, also Würmer des gastro-intestinal-Traktes, der Leber und anderer Organe. Die Nummern der Wirkstoffe beziehen sich auf die in . ' der Tabelle I aufgeführten Substanzen.

909886/1711 BADOFHGiNAL.,.,

.yersuche an mit Ascaridia galli infizierten Hühnern

5 bis 6· Wochen alte Hühner wurden künstlich mit Ascaridia galli (Spulwürmern) infiziert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Hühnern eingesetzt. Die Wirkstoffe wurden den Tieren in 2 Gaben pro Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen (2 G/Tag, 3 Tage) verabreicht. Als Kontrolle dienten gleichzeitig infizierte, jedoch nicht"medikierte Hühner.

Auswertung '

Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die nach der Sektion am 5. Versuchstag im Darm aufgefundene Anzahl Würmer addiert. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.

Wirk stoff	Dosis in mg/kg 2 G/Tag, 3 Tage	Ascaridia galli von 5 Hühnern nach 4 Tagen abgestossen	in % der Gesamtzahl	Anzahl wurm freier Hühner
1		absolute Zahl	99
2	500	183	100	4
. 3	500	168	100	5
4 1	500	176	100	5
} 5	125	184 .	100	5
7	250	83	95	5
9	1000	277	100	4
11	250	110	100	5
12	2'5O	207	100	5
13	500	87	100	4
14	500 (2 Tage)	30	100	5
15	500	261	100	5
16	500 (2 Tage)	153	100	■ 5
17	500	214	100	5
18	300	326	100	4
19	500	175	100	5
500	233	5

909886/1711 BAD ^⁰

- ίο -

Wirk stoff	Dosis in mg/kg 2 G/Tag, 3 Tage	Ascaridia galli von 5 Hühnern nach 4 • Tagen abgestossen	in % der Gesamtzahl	Anzahl freier	5	wurm- ! Hühner!
"20		absolute Zahl			5	i j ι
21	25Ö	58		5	! j
22	500	127		5	i
23	500	300		5	I 1 I
24	500	395		5	I I
25	500	317		5	i 1
26	500	188		5	j i
27	500	191		4
28	500 (2 Tage)	98		3	1 I
29	500	. 329		5	I I
30	500	272		5	I ! »
31	500	215		5
32	• 500	154		5
33	500	129		5	;
34	500	80		5
42	500 '	32		■5"	j
43	500	251		C
45	500	233		5
46	500 (1 Tag)+ 250 (2 Tage)	367		5	I
49	500	135		5	1
50	500	317		5
52	500	68 ....		., ,..5.
53	250	209
54	500	177
250	209	100
100
100
100
100
100
100
100
87
98
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100

Versuche an von Hymenolepis nana befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Ma^er.so:-; weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis nana indiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 oder 4 nachainanderfolgenden Tagen

3 0 9 8 8 6 Aim- _β

^Jn/1^^N| BAD ORIGINAt

- li -

einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. ,

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Wirk stoff	Dosis	Verabreichungs- dauer in Tagen	Befall der 5 Versuchstiere bei der Sektion	Befall der Kon frontiere bei der Sektion
33	100	3	0 0 0 0 0	6 .14 6 5 13
36	400	3	0 0 0 0 0	9 8 11 14 6
48	500	3	0 0 0 0 0	3 2 12 2.4
51	1000	3	0 0 0 0 0	6 14 6 5 13 *

Versuche an von Fasciola hebatica befallenen Ratten

Weisse Laborratten werden künstlich mit 'Leberegeln (Fasciola hebatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 2 befallene Ratten mit einem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. Xn der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffs wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getutet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

909886/1711

BAD QFHQJNAI.

Wirkstoff	Tagesdosis in mg/kg Körpergew.	Kotkontrolle auf Eiabgabe 3 mal	nach Medikation	Anzahl Leber egel nach Sektion
28		vor Medikation	negativ
36	50"	positiv	negativ negativ	0
51	100 150	positiv positiv	negativ	0 0
50	positiv	0

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung und Zusammensetzung von Beifuttermitteln und Futterkonzentraten. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.

Beispiel 5

50 Teile N-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-0-phenyl-thioncarbaminsäureester werden mit 0,8 Teilen Natriumbenzoat, 2 Teilen lylose, 5 Teilen Sorbitanmonooleat sowie 42,2 Teilen Weissmehl· innig vermischt. Man erhält so ein 50 %iges pulverförmiges Futterkonzentrat, das sich mit Wasser, Milch etc. zu jeder gewünschten Konzentration verdünnen lässt.

50 Küken im Alter von 4 Wochen mit einem durchschnittlichen

Anfangsgewicht von 465 g werden während einer Versuchsdauer von 37 Tagen mit einem Kükenmastfutter gefüttert, das mit dem obigen Futterkonzentrat in solchen Mengen vermischt wurde, dass der Wirkstoffgehalt des Futters 0,01 7o betrug.

50 Küken gleicher Rasse, gleichen Alters und mit gleichem durchschnittlichen Anfangsgewicht von 465 g erhalten-dasselbe Kü- '-kenmastfutter ohne Zusatz. Nach 37 Tagen wogen die unbehandelten Tiere durchschnittlich 1107 g, während die behandleten Tiere durch-· schnittlich 1190 g wogen, was einem um 7 % höheren Gewicht ent*· spricht. Der Gesamtfutterverbrauch war bei beiden Gruppen gleich.

909886/1 71 1
BAD ORtOlNAi.

Beispiel 6

10 Teile N- (3,5-Di-trifluormethyl-phenyl).-0-(3' -trifluormethylphenyl·)-thioncarbaminsäüreester werden' mit 90 Teilen eines bezüglich Nährstoffgehalt wohl ausgewogenen Kraftfuttermehls zu einem Beifuttermehl innig vermischt. Das Kraftfuttermehl besteht aus:

; Rohfaser ' 4,5%

Roheiweiss . . 18,5 %

verdauliches Eiweiss ■ . 15,7 X

Gesamtnährstoff 66,5 %

Vitamin A . 9000 i.E./kg

Vitamin D₃ ' 1200 i.E./kg- " --■■--

Vitamin ^B? ^ ^mg/kg

-Das wirkstöffhaltige Beifuttermittel kann als solches in abgemessenem Quantum oder im üblichen Futter in 0,03 - 0,001 %iger Mischung (bezogen auf den Wirkstoff) - bei höherer Dosierung über kurze Zeit oder bei niedriger Dosierung über längere Zeit - an Schweine und Schafe verabreicht werden, wodurch ein besserer Allgemeinzustand der Tiere und damit verbunden eine^bessere Gewichtszunahme erzielt wird.

Beispiel 7 ... -

Die Wirksubstanz N-(3-Trifluormethylphenyl)-0-(3^l-trifluormethyl-4¹-chlor-phenyl)-carbaminsäureester wurde mit einem Futtermittel, bestehend aus: ■

^: Rohfaser ■■'■*■■ 4 - 5 % ■ ' .

Roheiweiss ■ 18 - 20 %

Gesamtnährstoff 67 - 70 % ■.

Vitamin A . ■ 12000 i.E./kg Vitamin D₃ 1500 i.E₄/kg .

Viatmin B 2 8 mg /kg

zu einer 0,05 --0,5 %igen Futtermischung (bezogen auf den Wirkstoff) innig vermischt. Diese Mischung eignet sich insbesondere zur Verabreichung an Federvieh, wodurch die Tiere im Vergleich zu wirkstofffrei gefütterten Kontrolltieren innerhalb von 4 Wochen um 5 % mehr an Gewicht zunehmen.

BAD ORIGINAL Beispiel 8

- 14 -

N- (3-Trif luormethyl-4-chlorphenyl) -O- (4¹ -chlorphenyl) -chiocarbaminsäureester wurde mit Dextrin oder Zucker zu einem 20 7JLgen · Konzentrat vermischt. 1 g dieser Mischung in 4 Liter Vollmilch aufgelöst, wurde 10-20 Tage alten Kälbern während 4 Wochen täglich 1 :;:al vorgesetzt. Die auf diese Weise mit 50 mg Wirksubstanz pro Liter •Milch gefütterten Kälber haben nach 4-5 Monaten einen um 5 % besseren Gewichtsgewinn aufgewiesen als diejenigen, die keinen solchen Zusatz zur Milch erhielten.

Beispiel 9

N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-S-(4' -chlorphenyl)-diur.iocarbaminsäureester wurde mit vorgesiebtem Futter der Zusämmenseczung:

Rohfaser 4 - 6 %

Roheiweiss . 18 -20 %

Gesamtnährstoff 67 -70 %

Vitamin A 4000 i.E./kg

Vitamin D₃ 600 i.E./kg

zu einem 5 7oigen Konzentrat (bezogen auf den Wirkstoff) verrieben. Anteile dieser Mischung wurden mit handelsüblichem Ferkelmehl vermischt und Jungschweinen vorgesetzt, sodass von jedem Tier 100 mg Wirksubstanz pro kg Futter aufgenommen wurde.

20 Ferkel mit einem durchschnittlichen Angangsgewicht von 20 kg erhielten während 2 Wochen ein Futter, das mit diesem Fuccerkonzentrat (Beifuttermittel) in solchen Mengen vermischt war, dass der Wirkstoffgehalt 0,005 % betrug. 20 Ferkel vom gleichen Durchschnitt gewicht (20 kg) erhielten das gleiche Futter in gleichen Mengen aber ohne wirkstoffhaltigen Futterkonzentratzusatz.

Nach weiteren 10 Wochen erhielten die mit wirkstoffhalcigam Futter ernährten Tiere nochmals 2 Wochen lang Futter mit wirkscoffhaltigern Zusatz in der gleichen oben angegebenen Dosierung. In aar Zwischenzeit (10 Wochen) und während 6 Wochen nach der zweiten Behandlungsperiode erhalten sie quantitativ und qualitativ das gleiche Futter wie die ohne Wirkstoffzusatz ernährten Kontrolltiere. Vor. der Schlachtung, d.h. nach insgesamt 20 Wochen ab Versuchsbeginn wiegen

BADOftralNÄL

_1C_ ·· tt

σο801 2 .::·:· · :

die mit wirkstoffhaltigem Beifutter ernährten Tiere durchschnittlich kg, während die ohne dieses erfindungsgemässe Beifutter ernährten Ferkel durchschnittlich nur 92 kg erreichten. Die Steigerung de^mr Gewichtszunahme bei den mit wirkstoffhaltigem Futter ernährten Tiere beträgt somit 14,8 %.-.

Beispiel 10

Man bereitet eine Futtermischung für Geflügel, von folgender Zusammensetzung:

Basisfufrter:

gemahlener Weizen (Griess) 220 g

gemahlener weisser Mais (Griess) 220 g

gemahlene Gerste (Griess) 80 g

Hafergrütze 60 g

• Rindertalg 50 g

Kabeljau-(Dorsch)-Fischmehl 100 g

Fischmehl 30 g Magermilchpulver ' 20 g

Sojapresskuchen 100 g

Sonnenblumenölkuchen 7⁰S

ErdnussUlkuchen 30 g

Knochenmehl 5 g

Galciumcarbonat .10 g

Kochsalz · 3g

gemahlener Sand 2g

1000 g

Diesem Basisfutter werden pro Kilogramm folgende Zusätze bei gefügt: . . . . .

Lysin * 500 mg

Bacitracin-Zinksalz 20 mg Nitrofurazon - 125 mg Oligo-Elemente: Fe 10 mg

Cu 1 mg

Mn 50 ng

J 1,5 mg

Zn 8 mg

909886/1711 BADORiGINAl,

Vitamin B,	1,5 mg
Vitamin Bo	4 mg
Vitamin B,-	2 mg
Vitamin B, ~	10 mg
Nikotinsäure	10 mg
Cholin	25 mg
P ant ο t hen s äur e	10 mg
Folsäure	0,5 mg
	778,5 mg
Vitamin A'	12000 i.E.
Vitamin Do	1000 i.E.
Vitamin E	10 i.E.

Der erhaltenen Futtermischung aus Basisfutter und Zusätzen werden nun pro Kilogramm 300 mg N-(3,5-Di-trifluormethylphenyl)-0-(3'-trifluormethylphenyl)-thioncarbaminsäureester zugefügt und das erhaltene Gemisch wurde einer Gruppe weisser Leghornküken mit einem Anfangsgewicht von ca. 250 g während 6 Wochen verfüttert; die Gewichtszunahme war im gleichen Zeitraum gegenüber einer ohne Wirkstoffzusatz gefütterten Kontrollgruppe im Mittel um 7"% höher.

909886/1711

BAD0FÖG4NAL.

Claims

Patentansprüche

1, Die Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel I '· R_A

R-,

ψ I

CF₃

in der

R₁ und R„ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder -εir.on Halogenalkylrest,

R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, _-^:.inc-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Phenoxy- oder .SuIfölsäure gruppe, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogenalkyi-, .V-ra^- ■ . kyl-, Alkoxy-,. Alkylthio-, Alkoxyalkyl-, Älkylthioalkyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, S-Alkylsulfonylamino-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dir alkylcarbamoyl-,. Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-/ Acyl- oder Carbalkoxy-Rest,

R, Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest und

X und Y .unabhängig voneinander je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,

und die Salze solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, die einen zur Salzbildung befähigten Substituenten enthalten.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbaminsäure- und 1;vlccarbaminsäureestern der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel. I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel II·:

in der R-, die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, min eir.em Halogenkohlensäure- oder -thiokohlensäureester der allgemeinen Jor-

^{meL III:} 909886/1711

BAD

1668012

(III) \_J_AR_
X

in der

R«, Ro, R^j X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und

Q ein Halogenatom bedeutet,

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und dass man gewünschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, die einen zur Salzbildung befähigten Substituenten enthalten, in ihre Salze überführt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel V:

R..

CX (V)

in der R-^ und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phenol oder Thiophenyl der allgemeinen Formel VI;

R₂

.4

in der R₂, R^, Ra und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
4. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäureester als Komponente von Beifuttermitteln.

909886/ 1711