DE1545713A1 - Piperidyl-dialkyl-dioxane bzw.-dioxolane und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Piperidyl-dialkyl-dioxane bzw.-dioxolane und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1545713A1 DE19651545713 DE1545713A DE1545713A1 DE 1545713 A1 DE1545713 A1 DE 1545713A1 DE 19651545713 DE19651545713 DE 19651545713 DE 1545713 A DE1545713 A DE 1545713A DE 1545713 A1 DE1545713 A1 DE 1545713A1
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Description

12.283
,re: Deutsche Patentanmeldung P 15 ^5 713.3
Cutter Laboratories, Inc. in Berkeley (USA)
P~iperidyl-dlalkyl-dioxane bzw. -dioxolane und Verfahren zur Herstellung derselben
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Piperidyl-dialkyl-dioxane bzw. -dioxolane.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
(D
in welcher R2 und R, Alkylgruppen mit 4 bia 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, η 0 oder i ist, R1, R" und R1" Wasserstoff oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist oder eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-, Itfcyl-, Propyl- oder Octylgruppe, die Trifluoraethylgruppe, die Trichlormethyigruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie die Methoxy- bzw.
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Äthoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkoxygruppe, wie die.Benzyloxy- bzw, Phenoxygruppe, eine niedere Acyloxygruppe, wie die Acetoxy-, Propoxy- bzw. Benzoxygruppe, eine Carboniederalkoxygruppe wie die Carbotoxy- bzw. Carbomethoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Acetamidogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkenylgruppe, wie die Allylgruppe, eine Arylgruppe wie die Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe wie die Benzyl- bzw. Phenäthylgruppe, eine Alkarylgruppe wie die Toluylgruppe, eine niedere Alkylgruppe wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- bzw. Octylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe wie die Hydroxyäthylgruppe, eine Hydroxyalkylwnojcyalkylgruppe wie die Hydroxyäthylenoxyäthylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe wie die Acetoxyäthyl-, Acetoxypropyl- bzw. Propionyloxyäthylgruppe oder eine Aminoalkylgruppe wie die Aminoäthyl-, Methylaminoäthyl-, Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperidinoäthyl-, Morpholinoäthyl^ oder eine entsprechende \' - bzw. <^ -Aminosubstituierte Propyl-, Butyl- u.dgl. -Gruppe, bedeutet, sowie Säureadditionssalze oder quaternäre Salze hievon. Diese lü-substituierten Piperidyl-dioxo-Verbindungen können beispielsweise mit MethylJodid, Äthylbromid, Benzylchlorid weiter aikyliert werden. Es ist jedoch auch möglich, diese Verbindungen, beispielsweise mittels Wasserstoffsuperoxyd oder mittels eines organischen Peroxyds, zu oxydieren, wobei die entsprechenden N-Oxyde erhalten werden, welche ebenfalle die oben angegebene pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Damit die der erfindungsgemäßen 2,2-Dialkyl-4-piperidyl-1,3-dioxo-struktur zukommende pharmakologische Wirkung vorwiegt, soll vorzugsweise die Summe der Molekulargewichte der angegebenen Subetituexiten kleiner sein als die Summe der Molekulargewichte des unsubstituierten Piperidinrestes, des Dioxolan- bzw· Dioxanrestes und der in 2-Stellung desselben auftretenden Substituenten, wie zyklischer Substituenten. Dies bedeutet,
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BAD OBlGiNAU
daß die Summe der Molekulargewichte der Substituenten, beispielsweise weniger als 200, insbesondere weniger als 150, betragen soll, bo daß die erhaltene Verbindung in Form der freien Base insgesamt ein Molekulargewicht von weniger als 500, vorzugsweise weniger als 400, besitzt. Erfindungsgemäße Verbindungen stellen sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze bzw. in Form ihrer quaternären Ammoniumsalze neue Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit dar und besitzen insbesondere Antilipasewirkung, wie durch nach Standardmethoden durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen festgestellt werden konnte. Die Antilipasewirkung zeigt sich insbesondere gegenüber der im Pankreas enthaltenen Lipase. Verbindungen mit Antilipasewirkung sind bisher noch nicht bekannt geworden. Erfindungsgemäße Verbindungen eröffnen somit ein neues Feld der Therapie.
Gemäß der Erfindung sind solche Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I vorzuziehen, in welchen R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R,, Wasserstoff bedeutet und η gleich ist 0. Von den hiefür in Frage kommenden Verbindungen werden wieder insbesondere Jene bevorzugt hergestellt, iit welchen H gleich ist H.
Diese Verbindungen sind in Anbetracht ihrer antipankreatischen Lipasewirkung brauchbar. Jene Verbindungen, in welchen die Alkylgruppen $e 4 bis 8.Kohlenstoffatome aufweisen, zeigen eine besondere ausgeprägte Wirksamkeit, überraschenderweise besitzen die angegebene Wirkung jene Verbindungen nicht, welche bei sonst gleichem Aufbau Alkylgruppen mit weniger als/4 Kohlenstoffatomen oder in 2-Stellung carbocyclische Reste aufweisen«
Durch Inhibition der Wirkung der Lipase des Pankreassekrets wird die Resorption von Triglyceriden in Darmtrakt inhibiert, wodurch das Auftreten einer HyperlipSmie
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nach Mahlzeiten verhindert wird. Die angegebene Wirksamkeit ist bei der Behandlung von Erkrankungen der Herzgefäße und bei der Behandlung der Fettleibigkeit erwünscht. Die Inhibierung der im Pankreas enthaltenen Lipase kann dadurch in vitro gemessen werden, daß die Wirkung der Verbindung auf die durch Lipase (Steapsin) katalysierte Hydrolyse von Triglyceriden beobachtet wird, welche zusammen mit Natriumcholat in einem künstlichen Darmsaft emulgiert sind, wobei der pH-Wert, die Temperatur und die Versuchsdauer den Normen entsprechend eingestellt werden. Die Inhibitionswirkung einer Verbindung auf die Lipase wird dann als ausgeprägt angesehen, wenn 200 mg der Verbindung in 100 ml eines 1g Baumwollsamenöl und 60 mg Steapsin enthaltenden und während 1 Stunde bei einem pH-Wert von 7,ο auf 380C gehaltenen System eine mehr als 50 %-ige Inhibition der Fettspaltung (Lipolyse) ergeben.
Dioxoverbindungen der oben angegebenen Formel können durch Kondensation eines entsprechenden Ketons oder Acetals mit einem Piperidylglycöl in Gegenwart eines saufen Katalysators hergestellt werden. Die als Ausgangsstoff verwendeten Acetale können nach mehreren Methoden hergestellt werden. Eine dieser Methoden, die Methode A, wurde von Lorette und Howard in J.Org.Chem.25, 521 (I960) beschrieben und besteht/ln einer Austauschreaktion eines Ketons, dessen Acetal das gewünschte ist, und 2,2-Dimethoxypropan. Eine weitere Methode wurde von W, Schlenk und E. Bergamm in Ann.Chem. 463, 98 (1928) angegeben. Weiters kann auch derart vorgegangen werden, daß zunächst das entsprechende 4-(4—Pyridyl-)-1,3-dioxan bzw. -dioxolan hergestellt wird, welches sodann zum entsprechenden 4-(4-Piperidyl)-1,3-dioxan bzw. dioxolan hydriert wird.
Das als Ausgangsstoff verwendete Piperidylglykol kann unter Verwendung von Platinoxyd als Katalysator durch Hydrierung des entsprechenden Pyridylglykol-Hydrochlorids
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in V/asser, Essigsäure oder Methanol hergestellt werden. Als Katalysator ist.weiters auch Rhodium auf Kohlenstoff brauchbar. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Reaktionschema veranschaulicht werden:
CH .
H„
RC1\$J. CH _ (°Η2^0Η
H QH
CHxO
5
(III)
in welchem m gleich ist 1 oder 2, η gleich ist 0 oder 1 und R2 und R, Alkylgruppen mit 4- bis 16 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Piperidinglykole besitzen zwei asymmetrische Zentren und existieren somit in Form zweier racemischer Gemische bzw. in Form von vier Stereoisomeren· Bei der oben angegebenen Hydrierung wird ein Gemisch der beiden möglichen Racemate, d.h. einer niedriger schmelzenden <*»-Form und einer höher schmelzenden
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/3 -Form erhalten. Bei Verwendung solcher racemischer Gemische als Ausgangsstoff wird ein Gemisch von zwei oder mehr racemischen Modifikationen des Dioxolane erhalten, welches durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln in seine Bestandteile getrennt werden kann. Bei Verwendung des als Ausgangsstoff dienenden Glykole in Form des ^ oder fi -Racemats führt die Umsetzung zur Bildung der entsprechenden °£ - oder /2 -Form des Dioxolane, welche im wesentlichen frei ist von der anderen racemischen Modifikation. Das einen höheren Schmelzpunkt besitzende Hydrochlorid des β -Racemats . kann aus dem Hydrierprodukt durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropanol oder einem anderen selektiven Lösungsmittel abgetrennt werden. Eine praktischere und jede der beiden racemischen Modifikationen in reiner Form liefernde Trennungsmethode besteht in der Kondensation des Gemisches der Piperidyl-glykole mit dem Methylal des Benzophenons· Die erhaltenen racemischen Modifikationen des Dioxolane werden anschließend voneinander getrennt und sodann hydrolysiert, womit das als Ausgangsstoff zu verwendende Glykol in Form der reinen racemischen Modifikation erhalten wird.
Gemäß der Erfindung sind die reinen optischen Isomere der reinen Racemate vorzuziehen, welche im wesentlichen frei sind von anderen optischen Isomeren. Die Trennung der reinen Raceaate in ihre reinen optischen Isomere erfolgt durch Herstellung eines Säureadditionssalzes der freien Base mit einer optisch aktiven organischen Säure,
beispielsweise Weinsäure, in einem Lösungsmittel, beispielsniederen weise Methanol oder einem anderen/Alkenol· Nach Trennung und Reinigung kann das Säureadditionssalz wieder in die freie Base übergeführt werden, welche ihrerseits in das optisch reine Salz der gewünschten Säure, beispielsweise Salzsäure, übergeführt werden kann.
Bei der Herstellung der Dioxoverbindungen wird ein Piperidyl-äthylenglykol oder -propylenglykol unter Ver-
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Wendung einer starken Säure, zweckmäßigerweise Chlorwasserstoff, als Katalysator im Rahmen einer Alkohol-Austauschreaktion mit dem entsprechenden Acetal umgesetzt. Es ist erwünscht, hiebei ein Lösungsmittel zu verwenden, dessen Siedepunkt etwas höher liegt als der Siedepunkt des zur Herstellung des Acetals verwendeten Alkohols. Die Mengenverhältnisse der Ausgangsstoffe, die Umsetzungsdauer und die Umsetzungstemperatur sind nicht kritisch und es ist auch nicht von Bedeutung, ob in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet wird. Ein sehr geringer Überschuß an Chlorwasserstoff im Reaktionsgemisch setzt die Reaktion in Gang. Die Kondensation läuft zufriedenstellend ab, gleichgültig ob ein Gemisch der Racemate oder eines der reinen Raeemate verwendet wird. Wenn ein reines Racemat des Glykole verwendet wird, so besitzt auch das erhaltene Dioxoprodukt die entsprechende sterische Konfiguration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze und quaternären Salze isoliert werden. Die Säureadditionssalze können in üblicher Weise durch Umsetzung· der freien Basen mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure , Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Oxyessigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Glykolsäure, Zitronensäure und Tannin, oder sonstigen für diese Zwecke verwendeten Säuren hergestellt werden. Diese Additionssalze können nicht nur zur Isolierung erfindungsgemäßer Verbindungen, sondern auch zu deren Reinigung verwendet werden und stellen zweckmäßige Verabreichungsformen für die oben angegebenen pharmakologischen Zwecke dar. In dieser Hinsicht und auch in anderer Hinsicht stellen die Säureadditionssalze erfindungsgemäßer Verbindungen Xquivalente der entsprechenden freien Basen dar.
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Quaternäre Ammoniumsalze erfindungsgemäßer Verbindungen, welche in Form der freien Base tertiäre Amine darstellen, können durch Umsetzung der freien Basen mit einem Alkylhalogenid, wie Methylbromid, Äthylchlorid, Propyljodid, Benzylchlorid usw., hergestellt werden. Die Anionen der verschiedenen Salze können gewünschtenfalls in üblicher Weise, beispielsweise durch Verwendung von Ionenaustauschharzen, gegen andere Ionen ausgetauscht werden.
Die obigen Ausführungen dienen lediglich zur Erläuterung der möglichen Arbeitsweisen.
Die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen wird im folgenden durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1: 2,2-Dihexyl-4~(2-piperidyl)-1,3-dioxolan.Hydrochlorid, Λ -Racemat.
Ein Gemisch von 18,1 g desci-Racemats des 2-Piperidyl-1,2-äthandiolvHydrochlorids und 30 g Dihexyl-dipropyloxymethan in 900 ml Isopropanol wurde auf Rückfluß erhitzt, worauf gasförmiger wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet wurde bis der pH-Wert 2 betrug. Anschließend wurde etwa 1 weitere Stunde auf Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus einer konzentrierten Lösung desselben in Isopropanol durch Verdünnung mit Äthylacetat auskristallisiert, worauf die Kristalle bei Rückflußtemperatur mit Pentan digeriert wurden und schließlich zweimal aus Aceton umkristallisiert wurde. Es wurde so 2,2-Dihexyl-4- -(2-piperidyl)-1,3-dioxolan-Hydrochlorid ( <*· -Racemat), Fp - 153-155° C, erhalten.
Analyse:
Berechnet für C20H59NO2.HCl: 66,36%C, 11,14-%H, 3,87%N Gefunden 66,85 11,29 3,94
Das Dihexyl-dipropoxymethan wurde hiebe! wie folgt hergestellt: 0,66 Mol Dihexylketon, 320 g n-Propanol, 107 g 2,2-Dimethoxypropan, 200 ml Hexan und 0,2 g p-ToluoÄulfonsäure.Monohydrat wurden in einem mit einem Tropftrichter
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und mit einer 28 Böden aufweisenden Oldershaw-Destillationskolonne versehenen Kolben von 2 lit. Inhalt erhitzt. Aus der Kolonne wurde Destillat mit einer solchen Geschwindigkeit abgetrieben, daß die Temperatur oberhalb des Kolonnenkopfes auf 48 bis 49°C gehalten wurde. Während der etwa 10-stündigen Destillation waren etwa 456 ml Destillat aufgefangen worden, wobei innerhalb der angegebenen Zeit mittels des Tropftrichters 280 ml Hexan in drei Portionen zugegeben wurden. Das gegen Ende bei einem hohen Rückflußverhältnis aufgefangene Destillat besaß einen Siedepunkt von 640C. Das Reaktionsgemisch, wurde durch Zugabe von 0,2 g (oder einer zur Erzielung alkalischer Reaktion ausreichenden Menge) Nafcriummethylalkoholat stabilisiert und in eine Vakuumdestillationsapparatur eingebracht, welche mit einer 25 cm-Vigreux-Kolonne ausgestattet war, worauf die Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrieben wurden. Durch Destillation des Rückstandesjwurde Dihexyl- -dipropoxymethan mit einem Siedepunkt von 125 bis 1260C (3 mm Hg) erhalten.
Beispiel 2ί 2,2-Dihexyl-4-(2-piperidyl)-1,3-dioxolan. Hydrochlorid, ß -Racemat»
Unter Verwendung des β -Racemats des 2-Piperidyl- -1,2-äthandiQ.Hydrochloride wurde nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise das /J-Racemat des 2,2-Dihexyl- -4-(2-piperidyl)~1,3-dioxolan.Hydrochloride, Fp- 132-1330C, hergestellt.
Analyse:
Berechnet für O20H59NO2.HCl: 66t36%C, 11,14%H, 9,79/&l Gefunden 66,22 11,25 9,92
Diese Verbindung inhibiert die Hydrolyse von Triglyceriden durch die Idpase im Sekret der Bauchspeicheldrüse.
Beiapiel 3: 2,2-Bioctyl-4-(2-piperidyl)-1t3-aioxolaii.Hydrochlorid, *k -Raoemat.
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Eine Mischung aus 29,5 S Dioctyl-dipropoxymethan und 35 ml trokenem Propanol, «reiche 15»7 (2-Piperidyl)-•_1,2-äthandiol-Hydrochlorid (<£-Racemat) enthielt und zwei flüssige Phasen bildete, wurde auf dem Wasserbad erwärmt, worauf unter Rühren 0,09 g trockener Chlorwasserstoff zugegeben wurden, was zur Folge hatte, daß sich die beiden flüssigen Phasen sofort miteinander vermischten. Nach einer Erhitzungsdauer von 30 Minuten wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrieben, wobei ein wachsartiger Festkörper als Rückstand verblieb, aus welchem durch Verreiben mit Pentan 29,2 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert, womit 23,7 S eines Produktes erhalten wurden, das mit 25 ml 20 %-iger Natriumhydroxydlö3ung neutralisiert und durch Extraktion mit Äther in die Ätherphase übergeführt wurde. Durch Eindampfen der ätherischen Lösung wurde ein öl erhalten, das in 100 ml trockenem Benzol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 2,06 g Chlorwasserstoff in 11 ml Propanol neutralisiert. Das Benzol wurde mit 200 ml Pentan verdünnt, worauf das Ganze mehrere Stunden bei 2°C stehen gelassen wurde. Es wurden so 7,5 g ©ines Rohproduktes erhalten. Die Mutterlauge wurde bis zur Sirupkonsistens eingedampft und unter Rückfluß mit 400 sal Pentan behandelts wobei durch Zugabe einiger Tropfen Propanol der gesamte Sirup in Lösung gebrecht wurde. Nach dem Kühlen wallen S,7 g 2,2-Dioctyl-*-(2-piperidyl)-1,3-^.io3Colan,Hydr€chlorid ( & »Hacemat), T?p * 105° - 1120O, erhalten.
Analyse;
Berechnet für C2^H47NO2.HCl: 68995%G, 11,57S Gefunden 69,00 11,36 8,75
Mess Verbindung inhibiert eliü Hydrolyse von
durcfe die Lipase im Fankreas&ekret· Das verwendete Biojtyl-dipirc^oxyniei?>»an.
„ 1C iM 909851/1779
BAD ORIGINAL·
JM
aus Dioctylketon nach der am Ende des Beispieles 1 angegebenen Arbeitsweise hergestellt worden war, besaß einen Siedepunkt von 164 bis 165°C (o,5 mm HG) und einen Brechungsindex ηψ λ 1,4499.
Beispiel 4: 2,2-Dibutyl-4-(2-piperidyl)-1,3-dioxolan- -Hydrochlorid, «£ -RacematV
36,4 g 2-Piperidyl-1,2-äthandiol.Hydrochlorid ( oC -Racemat) wurde in Anwesenheit von 0,5 S Chlorwasserstoff 2,5 Stunden zusammen mit 66 g Dibutyl-dipropoxymethan in 200 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgetrieben, worauf der erhaltene Rückstand in der in Beispiel 3 angegebenen Y/eise durch Herstellung der freien Base und Wiederausfällen des Hydrochloride derselben gereinigt wurde, wobei durch Umkristallisieren des Hydrochloride aus 450 ml Aceton 43,5 g 2,2-Dibutyl-4-(2-piperidyl)-1,3-dioxolan.Hydrochlorid ( «C -Racemat) Pp » 160,5 - 1620C, erhalten wurden.
Analyse:
Berechnet für C16H51NO24HCl: 62,829OC, 1O,54#H, 4,60%N
Gefunden 62,83 10,55 4,71
Diese Verbindung inhibiert die Hydrolyse von Triglyceriden durch die Lipase des Pankreas.
Das verwendete Dibutyl-dipropoxymethan, welches nach der am Ende des Beispieles 1 angegebenen Arbeitsweise aus Dibutylketon hergestellt wurde, besaß einen Kp ■ 116-1220C (12 mm Hg) und einen Brechungsindex n^ » 1,4285.
Be i spie15: 2,2-Dihexyl-4-(1-methyl-2-piperidyl)-1,3- -dioxolan.Hydrochlorid, «C -Racemat.
Eine Mischung aus 41 g 2,2-Dihexyl-4-(2-piperidyl)- -1,3-dioxolan.Hydrochlorid (cC-Racemat) (Beispiel 1) und 45 g Formalin (37 %-ig) in 400 ml Methanol, welche 6 g eines 10 % Palladium auf Kohlenstoff enthaltenden Katalysators enthielt, wurde in Wasserstoffatmosphäre bei
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einem Druck von 4,06 atü geschüttelt. Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff verbraucht worden war, wurde die Lösung filtriert, worauf das Lösungsmittel und überschüssiges Formalin unter vermindertem Druck abgetrieben wurden. Durch Zugabe von Isopropanol und Destillieren bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad wurde restliches Wasser entfernt. Eine Lösung des viskosen Rückstandes wurde mit Pentan verdünnt, worauf sich langsam ein kristalliner Niederschlag bildete. Dieser kristalline Niederschlag wurde aus dem gleichen Lösungsmittelpaar umkristallisiert, womit das oC -Racemat des 2,2-Dihexyl-4-(1-methyl-2-piperidyl)-1,3-dioxolan.Hydrochlorid, Fp ■ 1060C, erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für O2^H41NO2-HOl: 67,08500, 11,26%H, 9^3#C1
Gefunden 67,12 11,44 9,46
Diese Verbindung inhibiert die Hydrolyse von Triglyceriden durch die Lipase im Pankreassekret.
Beispiel 6: 2-(2,2-Dihexyl-1,3-dioxolan-4-yl)-1,1-dimethyl-piper Idinium.Jodid,d-Racemat.
Eine Mischung von 7,6 g 2,2-Dihexyl-4-(1-methyl- -2-piperidyl)-1,3-dioxolan*Hydrochlorid (aus Beispiel 5) und 1,06 g Natriummethylalkoholat in 50 ml Äthanol wurde 1 Stunde gerührt und anschließend filtriert. Sodann wurden zum Filtrat 14 g Hethyljodid gegeben und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Schließlich wurde das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand in Pentan verrührt, womit dasof-Racemat des 2-(2,2-Dihexyl-1,3-dio xolan-4-yl)-1,1-dimethylpiperidinium-Jodida, Fp - 113-116°C, erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für C22H44INO2: 54,88%C, 9,21%H, 26,36% I Gefunden 55,20 9,42 26,9
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/la
Diese Verbindung ist ein Spaamolytikum.
Beispiel 7: 2,2-Dihexyl-4~(2-piperidyl)-1,3-dioxan.100 g 1 _(2-Piperidyl)-1,3-propandiol-Hydrochlorid·
125 g 7i7-Di-propoxytridecan und 500 ml Isopropanol wurden miteinander vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde auf dem Wasserbad erwärmt, worauf 0,3 g trockenen Chlorwasserstoffs, gelöst in 5 ml Isopropanol, zugegeben wurden. Es bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde sodann 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und filtriert, nachdem das Gemisch durch Abdampfen eines Teiles des Lösungsmittels gekühlt worden war. Der gebildete Niederschlag wurde mit geringen Mengen an Äther und Isopropanol gewaschen und schließlich getrochnet und stellte 2,2-Di- -hexyl-4~( 2-piperidyl) -1,3-dioxan-pHydrochlorid dar.
Das verwendete 7,7-Dipropoxy-tridecan wurde nach der von N.B. Lorette und W.L. Howard in J.Org.Chem., 25, 521 (1960) angegebenen Methode aus Dihexylketon hergestellt und besaß einen Kp- 125-1260C (3 mm Hg) und einen Brechungsindex njp » 1,4-348.
Beispiel 8: 2,2-Dihexyl-5-(2-piperidyl)~1,3-dioxan.
Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise wurde 2-(2-Piperidyl)-1,3-propandiol.Hydrochlorid mit 7»7~ -Diopropoxy-tridecan zum 2,2-Dihexyi-5-(2-piperidyl)-1,3- -dioxan.Hydrochlorid umgesetzt.
Beispiel 9. 2,2-Dioctyl-5-(2-piperidyl)-1,3-dioxan·Hydrochlorid.
15»6 g (0,08 Mol) 2-(2-piperidyl)-1,3-propandiol. .Hydrochlorid und 57 g (0,16 Mol) Dioctyldipropoxymethan wurden in 50 ml Isopropanol gelöst und innerhalb 3 Stunden in der in Beispiel 7 angegebenen Weise umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Verreiben mit Pentan gereinigt, anschließend filtriert und getrocknet, womit 13,2 g 2,2-Dioctyl-5-(2-piperidyl)-1,3-dioxan.Hydrochlorid, Pp » 1080C, erhalten wurden.
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Analyse:
Berechnet für C25H^gNO2.HCl: 69,4-9%C, 11,66% H, 8,20%Cl Gefunden 69,29 11,4-7 β,
Diese Verbindung inhibiert die Hydrolyse von Triglyceriden durch die Lipase des Pankreassekrets.
Das verwendete Dioctyl-dipropoxymethan wurde nach der im letzten Teil des Beispieles 7 angegebenen Weise hergestellt.
Patentansprüche:
GOPY
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Claims (12)

i OHD / IJ /S Patent ansprüche :
1.) 2,2-Dialkyl-piperidyl-1, 3-dioxolane bzw, -dioxane der allgemeinen Formel I
in welcher R0^ und R, Alkylgruppen mit 4- bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, η gleich ist 0 oder 1, R1, R" und R1" Wasserstoff oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist oder eine niedere Alkylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Trichlormethylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine niedere Acyloxygruppe, eine Carbo-niedrig-alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Acetamidogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, niedrige Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkylenoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, oder Aminoalkylgruppe darstellt, bzw. Säureadditionssalze oder quateihäre Salze hievon.
2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich ist 0 und R, R', R" und R1" Wasserstoff bedeuten.
3.) 2,2-Dihexyl-4~(2-piperidyl)-1,3-dioxolan.Hydrochlorid, dC-Racemat.
4.) 2,2-Dihexyl-4-(2-piperidyl>-1,3-dioxolan.
Hydrochlorid, /3 -Racemat.
5.)■2,2-Lioctyl-4~(2-piperidyl)-1,3-dioxolan-Hydrochlorid, cC -Racemat.
9 0 9 8 5 1/17 7 9'
Neue Unterlagen (Art. 7 S1 Abe. 2 Nr. 1 Satz 3 des Anderungsflea. v. 4 ORIGINAL INSPECTED GQpY
6.) 2,2-Dibutyl-4~(2-piperidyl)-1,3-dioxolan. Hydrochlorid, cC -Racemat.
7.) 2,2-Dihexyl-4-(1-methyl-2-piperidyl)-1,3-dioxolan.Hydrochlorid, °C -Racemat.
8.) 2-(2,2-Dihexyl-1,3-dioxolan-4-yl)-1 ,1-dimethyl -piperidinium.Iodid, cC -Racemat.
9.) 2,2-Di-hexyl-4-(2-piperidyl)-1,3-dioxan.
10.) 2,2-Dihexyl-5-(2-piperidyl)-1,3-dioxan.
11.) Verfahren zur Herstellung von Dioxolanen gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein .Piperidylglykol der Formel
Ci)
OH OH
in welcher R^, R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Keton der allgemeinen Formel
JJi
in welcher R2 und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem Acetal eines solchen Ketons in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird.
12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Acetal ein Dialkylketal eineB Dialkylketons,.verwendet wird, dessen Alkylgruppen Λ bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen. . . · _,..-.
GOPY
- 16 -
909851/17 7 9
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