DE1545537A1 - Process for the preparation of yohimbanes substituted in ring E. - Google Patents

Description

DR. F. ZUMOTCIN - DR. E. ΑΘ8ΜΑΝΝ - DR. R. KOENIQ8BERQERDR. F. ZUMOTCIN - DR. E. ΑΘ8ΜΑΝΝ - DR. R. KOENIQ8BERQER PATENTANWALTePATENT ADVERTISERS

15455*715455 * 7

ZUMPAT FOeTÄCHCCKKONTO: MONOHCN 91139ZUMPAT FOeTÄCHCCK ACCOUNT: MONOHCN 91139

BANKKONTO ι •ANKHAU· H.BANK ACCOUNT ι • ANKHAU · H.

Dr.ExpL]·Dr.ExpL] ·

MONOHKN f. BRXUHAUMtfftAME Afm MONOHKN f. BRXUHAUMtfftAME Afm

De/1. A BO 952De / 1. A BO 952

American Cyaneeid Coepany, fownehip of Wayne» f.J.« USAAmerican Cyaneeid Coepany, fownehip of Wayne "f.J." USA Verfahren sur Herstellung τοη is Ring B subetituiertenMethod of production τοη is ring B substituted YohimbanenYohimbans ZusatB BU PatentAdditional BU patent

(Patentanmeldung λ 40 474 IVd/i2p)(Patent application λ 40 474 IVd / i2p)

Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Auebildung des Verfahrens der Patentsohrift . ·.· .·. (Patentanmeldung A 40 474 IVd/12p), eur Herstellung von neuen am Ring B heterooyoiiech substituierten Derivaten von Yohiiibe alkaloid en _β Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von neuen Derivaten von Yohimbealkaloiden, die duroh die folgende allgemeine ϊοπηβΐ wiedergegeben werden können ιThe present invention relates to a further embodiment of the method of the patent drill. ·. ·. ·. (Patent application A 40 474 IVd / 12p), eur Production of new derivatives of Yohiiibe alkaloid en _β which are heterooyoiiech substituted on ring B In particular, the invention relates to the production of new derivatives of Yohimbe alkaloids which can be represented by the following general ϊοπηβΐ ι

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

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In dieser Porael bedeutet -O₁^-O₁ η-O₁₈- den zweiwertigen Rest In this Porael, -O ₁ ^ -O ₁ η -O ₁₈ - means the divalent radical

1818th

H₂CH ₂ C

H₂OH ₂ O

oderor

badbath

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. 3 „. 3 "

worin R niederes Alkyl» Phenyl oder substituiertes Phenyl, H* niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, R₁ Weseeretoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und R₂ Wasserstoff, Hydrosy» Amino, niedriges Alkylthio, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten· Zu geeigneten substituier* ten fhenylgruppen, die erflndungsgemass in Betracht gesogen werden, gehören beispielsweise o-, a- oder p~(liedrigalkyl)-phenyl, o-, m- oder p-Halogenphenyl, ο _f n- oder p-(Iiedrt^' alkoxy)-phenyl und 5*4t5-Tri~(niedrigalkoacy)-phenyl. Zu geeignetes, erflndungsgealtBB in Betracht gesogenen niederen Alkyl und niederen Alkoxygruppen, gehören diejenigen alt ι bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl, Äthyl♦ Xethoxy und Xtnoxy be-Torsugt eind. Zu geeigneten, erfindungegeaass in Betraoht gesogenen niederen Carboalkoxygruppen, gehören diejenigen sdt 2 bis 6 KohlenstoffatoBsn, wobei Osrbomethoxy und Oarbttthoxy be-Torsugt sind« Ale Beiepiel fttr Halogen selen Chlor und Brom genannt»where R is lower alkyl »phenyl or substituted phenyl, H * is lower alkyl, phenyl or substituted phenyl, R _{1 is} Weseeretoff, lower alkyl, phenyl or substituted phenyl and R _{2 is} hydrogen, hydrosy» amino, lower alkylthio, phenyl or substituted phenyl Suitable substituted phenyl groups that are considered according to the invention include, for example, o-, a- or p ~ (lower alkyl) -phenyl, o-, m- or p-halophenyl, o _f n- or p- (Iiedrt ^ ' alkoxy) -phenyl and 5 * 4t5-tri ~ (lower alkoacy) -phenyl. Suitable lower alkyl and lower alkoxy groups considered in accordance with the invention include those from 1 to 6 carbon atoms, where methyl, ethyl, xethoxy and xtnoxy are included. Suitable lower carboalkoxy groups considered in accordance with the invention include those from 2 to 6 Carbon atoms, whereby Osrbomethoxy and Oarbttthoxy are Torsugt "Ale example fttr halogen selenium called chlorine and bromine"

BIe neuen erfindungegeaäss hereteilbaren Verbindungen eind la allgemeinen weisee bis lohfarbene kristalline Festeubstansen, Ton welchen die freien Basen In organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alksnolen, Chloroform, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin und dergl., und die Balze in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser und niederen Alkanolen, ltfslioh sind.BIe new connections which can be produced according to the invention and la generally white to tan-colored crystalline solid matter, Clay which the free bases in organic solvents, such as lower alkanols, chloroform, dimethylformamide, dioxane, Pyridine and the like, and the courtship in polar solvents, such as water and lower alkanols, are suitable.

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Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle blutdrucksenkende Kittel von geringer Toxiiität und können oral oder parenteral verabreicht werden. Ee wurde fest« gestellt, dass sie bei dieser Verabreichung hypotensive Wirkung in Mengen τοη 25 bis etwa 550 ag/kg Körpergewioht «eigen. Aueserdem sind die neuen erfindungsgeoäss erhältliehen Verbindungen wertvolle Depreseiva für das Zentralnervensystem und es wurde gefunden, daee sie tranquilllerende Wirkung, ähnlich wie Re** eerpln^in Mengen im Bereioh τοη etwa 5 ble etwa 1000 ng/kg Körpergewicht «eigen.The new compounds which can be prepared according to the invention are valuable antihypertensive gowns of low toxicity and can be administered orally or parenterally. Ee got stuck " found that they had a hypotensive effect when administered in amounts ranging from 25 to about 550 ag / kg body weight «own. In addition, the new compounds according to the invention are obtained valuable depressants for the central nervous system and it became found that they have a tranquillising effect, similar to Re ** eerpln ^ in quantities in the range τοη about 5 ble about 1000 ng / kg Body weight «own.

Die vorliegende Srfindung umfaeet auch die Herstellung der brauchbaren nloht-toxleohen pharmaBeutisoh verträglichen Säureaddltioneealse dieser neuen Verbindungen. Typieohe Stlureaddltionsealze sind die Hjdroohlorld·, Hydrobroaide, Sulfate, Oiträte, !Tartrate, Suooinate und dergleichen. Obwohl die er~ findungsgemäse erhältlichen Verbindungen auch ale solche verwendet werden können, werden sie vorzugsweise in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze verabreicht, die leicht duroh Behandlung mit ein Äquivalent einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure und dergl., in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden können.The present invention also includes the production of the Usable non-toxic pharmaceutically acceptable acid additions to these new compounds. Typical stable addition salts are the Hjdroohlorld ·, Hydrobroaide, Sulphate, Oitrate,! Tartrate, suooinate, and the like. Although the he ~ According to the invention available compounds can also be used as all such, they are preferably in the form of their Administered non-toxic acid addition salts, which can easily be treated with one equivalent of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid and the like., can be prepared in a suitable solvent.

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Die neuen erfindungsgemäee herstellbaren Yohlrabano/f'7.1§7~ isoxazole, Yohimbano_<£T7»187pyrazale und Yohimbano^T6,127-pyrazole können au*» 18~Hydrox3naethylenyohimban»17~on, 18-(Niedrig ftlkoxjOxalyl)-yohimban *17~on oder t8-Acyiyohimben~17-on hergestellt werden/ Sie niederen Alkojtyoxalylyohimbanone und 18-Acylyohimban· 17-one können aus den entsprechenden Yohimbanonen hergestellt werden, die bekannt sind. Yohimban-17~on wurde von Witkop, Ann» ^±_t 85, (1943) beschrieben»The new yohlrabano / f'7.1§7 ~ isoxazole, yohimbano _< £ T7 »187pyrazale and yohimbano ^ T6,127-pyrazole which can be prepared according to the invention can be made into 18 ~ Hydrox3naethylenyohimban ~ 17 ~ on, 18- (low ftlkoxjoxalyl) -yohimbane * 17 ~ on or t8-acyiyohimben ~ 17-one can be produced / You lower Alkojtyoxalylyohimbanone and 18-Acylyohimban · 17-one can be produced from the corresponding yohimbanones, which are known. Yohimban-17 ~ on was described by Witkop, Ann » ^ ± _t 85, (1943)»

Die niederen Alkoxy oxalylyohiiabanoJie können durch Behandlung eines Alkalisalzes eines geeigneten Ring-E-Ketoyohimbealkaloide mit; einem geeigneten Alkylester von Oxalsäure, wie Äthyloxalat, hergestellt werden> Die AlkoxyoxalyIierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Xylol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan und Methanol, durchgeführt Gewöhnlich wird das geeignete Yohimbanon in dem Lösungsmittel suspendiert, und ein Alkalialkylat wird zugegeben, wonach der Oxalsäureester zugefügt wird» Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis 50⁰G, zweokmässig bei Zimmertemperatur, und für eine'Zeitspanne, die von etwa einer Stunde bis zu mehreren Tagen reicht» durchgeführt. Wenn Yohiraban-17-on auf diese Weise behandelt wird, erhält man »8 0U(Niedrigalkoxyoxalyl}-yohimban-17-on in guten Ausbeuten, Wenn Yohimban-16-on so behandelt wird, erhält man in guter Ausbeute 17ß-(Niedrigalkoxyoxalyl)-yohimban~16~on. The lower alkoxy oxalylyohiiabanoJie can by treating an alkali salt of a suitable ring-E-ketoyohimbealkaloide with; a suitable alkyl ester of oxalic acid such as Äthyloxalat be prepared> The AlkoxyoxalyIierung is usually conducted in a solvent such as benzene, toluene, ether, xylene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane and methanol, performed Usually the appropriate Yohimbanon is suspended in the solvent, and a after which the Oxalsäureester is added Alkalialkylat is added, "the reaction is conducted at a temperature in the range of from ⁰ C to 50 ⁰ G, zweokmässig at room temperature, and for eine'Zeitspanne that carried out for about one hour to ranges to several days" of. If yohiraban-17-one is treated in this way, one obtains »8 0U (lower alkoxyoxalyl} -yohimban-17-one in good yields. If yohimban-16-one is treated in this way, 17ß- (lower alkoxyoxalyl) is obtained in good yield -yohimban ~ 16 ~ on.

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Sie al· Ausgangs- bsv. Zwischenprodukt auftretenden 18-Aoylyoiiimban-17-one können aus Yohimban-17-on hergestellt werden _v da· Ton Witkop, Ann· 554. 83» (1943) beschrieben wurde. Die erst· Stufe bei der Synthese besteht in der Herstellung eines rohlmban-17-«namliie duroh Behandlung τοη Tohiaban-17-on ait eines sekundären aliphatischen AoIn, wie Dimethylamln, Diäthylamln, Propylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, M-Methy1-piperasin und dergl. Die·· Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt, indem «an ein Gemisch des Amine und τοη Tohlmban-17-on in Bensol, Toluol, Xylol oder einem anderen inerten, mit Wasser nicht Bdsohbaren lösungsmittel, unter Rtlokflues und unter azeotroper Entfernung τοη Wasser für eine Zeitspanne τοη 3 bis 24 Stunden oder mehr oder weniger (mit oder ohne einem sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfoneäure, Schwefelsäure oder dergl.) erhitst. Oute Ergebnisse werden beispielsweise erhalten, wenn das surttokfliessende Destillat duroh ein Vasserabeorbens, wie Aluminiumoxyd, wasserfreies Magnesiumsulfat oder dergl·, in einer Soxhletextrakt!onoTorricntung geleitet wird, wodurch kon-» tinulerlloh das azeotrop abdestillierte Wasser entfernt wird. Das Lösungsmittel und überschüssiges AmIn werden dann duroh Binenfen unter Vakuum entfernt, und das Bunin wird aus dem trockenen Rückstand in Chloroform oder einem anderen geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Bensol, Dloxan, Tetrahydrofuran, Diohloraethan oder dergl., aufgenommen. Das erhaltene Snamin in Lösung kann dann alt einem geeigneten Säurehalogenid um-You al · exit bsv. 18-Aoylyoiiimban-17-ones occurring as an intermediate can be prepared from Yohimban-17-one _v da · Ton Witkop, Ann · 554 . 83 »(1943). The first stage in the synthesis consists in the production of a raw mban-17-namliie through treatment of thiolaban-17-one with a secondary aliphatic aliphatic such as dimethylamine, diethylamine, propylamine, piperidine, pyrrolidine, morpholine, M-methylpiperasine and the like. The reaction is usually carried out by adding a mixture of the amine and τοη Tohlmban-17-one in bensol, toluene, xylene or another inert, water-immiscible solvent, with Rtlokflues and with azeotropic removal τοη water heated for a period of time τοη 3 to 24 hours or more or less (with or without an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or the like.). Good results are obtained, for example, when the flowing distillate is passed through a water absorbent, such as aluminum oxide, anhydrous magnesium sulfate or the like, in a Soxhlet extract, whereby the azeotropically distilled water is continuously removed. The solvent and excess amine are then removed by binenfen under vacuum, and the bunin is taken up from the dry residue in chloroform or another suitable inert solvent such as bensol, dloxane, tetrahydrofuran, diohloraethane or the like. The Snamin obtained in solution can then be converted to a suitable acid halide.

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gesetst werden, οι das 18-Acylyohi*b«n-17 on herzustellen. Diese Reaktion wird gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dioxen, Tetraohlorkohlenstoff, Diohloraethen und dergl., bei Temperaturen τοη etwa O⁰O bis etwa 10O⁰O und Über eine Zeitspanne τοη 5 bis 24 Stunden oder «ehr oder weniger, durchgeführt. Torsugsweise wird sin SKursakseptor, wie Triethylamin, Ghinolln, Pyridin und dergl«, verwendet« lach beendeter Reaktion wird dan Reektlonsgemiseh in wmBrige Mineralsäure (β B. Salssäure, Schwefelsäure und dergl.) gegossen, und das erhaltene öeniech wird bei Zimmertemperatur etwa 1 bis 5 Stunden gerührt, Sohllesslloh wird das Gemisch mit wäßriger Base auf einen pH-Wert τοη ca. 7,5 gebracht, und das Produkt wird mit Chloroform, Bensol, Toluol oder dergl. extrahiert und durch Einengen der vereinigten Sxtrakte gewonnen. Die Reinigung wird auf übllohe Weise durchgeführt. Zu Säurehalogeniden, die eur Herstellung der erforderlichen ie-Acylyohimban-17-one verwendbar sind, gehören die niederen Alkanoylhalogenide, wie Aoetylbromid, Propionyl-Chlorid, Butyrylohlorid und dergl** und Aroylhelogenide, wie Bensoylohlorld, o-Methoxybenssoylchloridf o-Ohlorbeneoylohlorld, 3,4i5-Trl»ethoxybenioylbromiä und dergleichen*be set to produce οι the 18-acylyohi * b «n-17 on. This reaction is usually carried out under anhydrous conditions in an inert solvent such as chloroform, dioxene, carbon tetracarbon, Diohlorethen and the like. At temperatures τοη about O ⁰ O to about 10O ⁰ O and over a period of τοη 5 to 24 hours or less or less , carried out. A cursory receptor, such as triethylamine, ghinolln, pyridine and the like, is sometimes used. When the reaction is complete, the reaction mixture is then poured into aqueous mineral acid (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid and the like), and the resulting smell becomes about 1 to 5 at room temperature Stirred for hours, the mixture is brought to a pH of about 7.5 with aqueous base, and the product is extracted with chloroform, benzene, toluene or the like and obtained by concentrating the combined extracts. The cleaning is carried out in the usual manner. Acid halides which can be used in the preparation of the required ie-acylyohimban-17-ones include the lower alkanoyl halides, such as aoetyl bromide, propionyl chloride, butyrylochloride and the like, and aroyl halides, such as Bensoylohlorld, o-methoxybensoylchloride, o-Ohlorbbene 4i5-Trl »ethoxybenioylbromia and the like *

Die erflndungegem&ee erhältlichen Yohimbano^T?,18/ieoxaeole können durch Behandlung τοη 18- Hydroxymathylenyohimban-17-on oder einee 18 Acylyohimban"i7 one mit Hydroxylamin hergestelltThe invented & ee available Yohimbano ^ T?, 18 / ieoxaeole can by treatment τοη 18-hydroxymathylenyohimban-17-one or one 18 Acylyohimban "17 one made with hydroxylamine

SQ9 8 8W1683SQ9 8 8W1683

werden« Dl··· Reaktion wird gewtihnlioh in eines inerten eungsttittel, wie Xthanol, Dioxan, Eisessig oder dergl., bei einer. Seaperatur ron 25⁰O bie 150⁰O und über ein« Zeitspanne Ton etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden durchgeführt*The reaction is usually carried out in an inert chemical such as ethanol, dioxane, glacial acetic acid or the like. Sea temperature 25 ⁰ O to 150 ⁰ O and carried out over a period of time of about 15 minutes to about 6 hours *

Bie erfindungegemaee herstellbaren Tohi«beno£T7f187pyra«ol· können duroh Behandlung von le-^jrdroxymethylenyohlJiban-IT-on, 18-(Hiedrigalkoxyoxalyl)-yohi«ben-17-on oder eines 18-Aoylyohlsban~17"Ons alt Hydrexin, Mono-(nledrlgallqrl)-h3rdraiin oder FhenylhTdrasln hergeatellt werden. Bieee Reaktion wird gew«hnlioh in «inea inerten LöeungeoiUel, wie Xthanol« Dioxen, Bieeeeig und dergl._f bei Temperaturen von 25⁰O bis 150⁰O und über eine Seitepanne you etwa 15 Minuten bie etwa 6 Stunden durohgeführt· Wenn Hydrazin verwendet wird, erhält »an ein heterocyclisch·· Ring-B-Derirat alt einen kernständigen sekundären Sticketoff»to«. Dieses kernständige eekundare Stiokstoffatoa kann naoh an eich bekannten Verfahren alkyliert oder aoyllert werden, indes nan beispleleweiee MethylJodid, Xthylbroaidt Eesigsftureenhydridt Triaethoxyb«nBoylchlorid und dergl. verwendet.In the invention, tohi «beno £ T7f187pyra« ol can be prepared by treating le- ^ jrdroxymethylenyohlJiban-IT-on, 18- (lower alkoxyoxalyl) -yohi «ben-17-one or an 18-aoylyohlsban ~ 17" ons old hydrexin, mono -. (nledrlgallqrl) -h3rdraiin or FhenylhTdrasln be hergeatellt Bieee reaction is gew "hnlioh in" inea inert LöeungeoiUel as Xthanol "dioxene, Bieeeeig and the like _f at temperatures of 25 ⁰ O 150 ⁰ O and you a page breakdown about 15. Minutes to about 6 hours. When hydrazine is used, a heterocyclic ring B derirate is given a secondary substance in the nucleus Examples include methyl iodide, ethyl broaidt, ethyl acetate hydride, triethoxyb, n-boyl chloride, and the like.

Die neuen erfindungegemä·· erhältlichen 7ohiBbano/T6,127pyrasole kunnen duroh Behandlung eines 1?-(Hiedrigalkoxyoxalyl)~yohiaban-16-ons Bit Hydrazin, Mono-(niedrigalkyl)-hydrasin oder Phenylhydraein hergestellt werden. Dieee Reaktion wird gewuhnlloh inThe new 7ohiBbano / T6,127pyrasole available according to the invention hydrazine, mono- (lower alkyl) hydrazine or phenylhydrazine can be produced by treating a 1? - (lower alkoxyoxalyl) ~ yohiaban-16-one bit. The reaction is expected in

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tinem Inerten Leeungemittel, wie Xthanol, Dioxan, Biaeeeig und dergl., bei Temperaturen von 25⁰O bis 15O⁰O und über ein« Zeit-■ptnne Ton etwa 15 Minuten bie etwa 6 Stunden durchgeführt. Wenn Hydraein Texwendet wird, erhält man ein heterooyolieohee Blng-1-Derirat mit einem kernstlndigen sekundären Stickstoffatom. Dieses kernständigs «eJnmdäre Stioketoffatom kann in an sieh bekannter Telββ alkyliert oder aoyliert werden« wobei man beispielsweise Methyljodid, Äthylbromid, Besigaäureanhydrid, TrinethoiybenKoylohlorld und dergl. rerwendet.tinem inerts Leeungemittel as Xthanol, dioxane, and the like Biaeeeig., at temperatures of 25 to 15O ⁰ O ⁰ O ptnne and a "time ■ sound about 15 minutes bie about carried out for 6 hours. If Hydraein Tex is used, one obtains a heterooyolic Blng-1 derivative with a secondary nitrogen atom in the core. This nucleus-based, permanent stioketoff atom can be alkylated or aoylated in a known manner, using, for example, methyl iodide, ethyl bromide, besiga acid anhydride, trinethoxybene-koylohlorld and the like.

Bie neuen erfindungegeaäee erhttltliohen Yohiabano^T7_t1§7~ pyrimidine können durch die folgenden Reaktionen oder durch ersichtliche Kombinationen oder Abänderungen davon, die ebenfalls Teil der Erfindung bilden, hergestellt werden. In der folgenden sohematisohen Wiedergabe 1st der Binfaonheit halber nur der Hing S des Yohimbangerustee geseigt.Yohiabano ^ T7 _t 1§7 ~ pyrimidines may be prepared by the following reactions or by apparent combinations or modifications thereof which also form part of the invention. For the sake of clarity, only the Hing S of the yohimbang tea tea is sung in the following, similarly themed rendering.

+ Foraaaid+ Foraaaid

OHBH₂ OHBH ₂

BAD ORIGJiSJAL 909884/1683 BAD ORIGJiSJAL 909884/1683

(ID(ID

GuanidinGuanidine

CHOR.CHOIR.

»-HiaangaIkyl-2-i »-HiaangaIkyl-2- i

KRKR

,'-C-FHg, '- C-FHg

S -■ liedrigalkylS - ■ membered alkyl

worin H* Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt.wherein H * is phenyl or substituted phenyl.

909884/1683909884/1683

(III)(III)

+ Guanidin+ Guanidine

worin R^H Niedrigtlkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt. .wherein R ^{H is} lower alkyl, phenyl or substituted phenyl. .

(IV)(IV)

Hydrolysehydrolysis

S-HiedrigalkylS-lower alkyl

Beeüglich der Reaktion (I) sei ausgeführt» dass die Behandlung Ton 18-Aminomethylenyohimban-17-on mit Formaald gewöhnlich in einem polaren, nicht-sauren Löeungemittel, wie Äthanol, Dioxan und dergl., bei der Rückflusstemperatur dee Löeungemittele durchgeführt wird. Je nach dem gewählten LösungsmittelRegarding reaction (I), let us say that the treatment Clay 18-aminomethyleneyohimban-17-one with formald usual in a polar, non-acidic solvent such as ethanol, Dioxane and the like, at the reflux temperature the solvent is carried out. Depending on the chosen solvent

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BAD ORiGJNALBAD ORiGJNAL

kann dl* Reektionetemperatur τοη etwa 5O⁰O bie etwa 20O⁰O betragen und betragt Toreugeweise etwa 7O⁰O bit etwa 150⁰O, Bi* Bauer dar Reaktion kann mehr oder weniger τοη etwa S bi* etwa 5 Stunden betragen· Bas Produkt wird aus dem Reaktion**· gemieoh duroh übliche Methoden isoliert und wird dann duroh Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Ao β ton oder Methanol, gereinigt,The dl * reaction temperature τοη can be about 50 ⁰ O to about 20O ⁰ O and is sometimes about 7O ⁰ O bit about 150 ⁰ O, Bi * Bauer the reaction can be more or less τοη about S bi * about 5 hours isolated from the reaction using customary methods and is then purified by recrystallization from a solvent such as Ao β ton or methanol,

Besüglioh Reaktion (II) sei ausgeführt, dasa die Behandlung τοη i8-HydroxTmethTljrohimban«17"On gewChnlioh in einem polaren» nioAt-sauren lösungsmittel, wie Äthanol, Bioxan und dergl , durchgeführt wird. Je naoh dam verwendeten LCeungemittel kann dl* Reaktlonstemperatur Ton etwa 50⁰C bi* etwa 200⁰O betragen und betragt voraugeweise etwa 7O⁰O bie etwa 150⁰O. Bl* Bauer der Reaktion kann mehr oder weniger τοη etwa 10 bis etwa 24 8tunden betragen. Die angegebenen Reagentien werden Torsugsweise in Form ihrer Salse, wie beispielsweise Ouanidinoarbonat, 2-M*tbyl«2~thiopseudoharnetoffsulfat, Bensamidinhydroohlorid, m-Ohlorbensamidinhydroohlorid und dergl., verwendet. An* diesem Grund wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer etöohioaetrisehen Menge einer Base, wie Kaliumhydroxyd oder Vatrlum~ hydroxid, durchgeführt, um den Säureteil de· al* SaIs einge~ Beteten Reagenees bu neutralisieren. Bas Produkt wird naoh üb« Hohen Methoden isoliert und kann dann aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dergl,, umkristaiiieiert werden»In addition to reaction (II) it should be stated that the treatment τοη 18-HydroxTmethTljrohimban «17" is usually carried out in a polar, non-acidic solvent, such as ethanol, bioxane and the like. Depending on the solvent used, the reaction temperature can be about 50 ⁰ C to about 200 ⁰ O and amounts to about 70 ⁰ O to about 150 ⁰ O. The reaction can be more or less τοη about 10 to about 24 hours , such as, for example, ouanidino carbonate, 2-M * tbyl2-thiopseudoharnetic sulfate, bensamidine hydrochloride, m-chlorobensamidine hydrochloride, etc. For this reason, the reaction is preferably carried out in the presence of an ethiohydric amount of a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide In order to neutralize the acid part of the embedded reagents, the product is isolated using high methods and can then be extracted from a solvent, such as ie methanol, ethanol and the like are "recrystallized"

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Beetiglioh Reaktion (ZXZ) eel ausgeführt, dass die Behandlung eines i8~Aoylyohinban-17--one Bit Ouanidinearbonat gewöhnlich In einem polaren nicht-sauren LBeungauittel, wie Xthanol, Dioxan und dergl.» bei der BttekfluMteaperatur dea Übung··- mittele durchgeführt wird» Je naoh dem gtwänltsn Lösungsmittel kann die Baaktlonstemperatur von etwa 50⁰C bie etwa 20O⁰O betragen und betrügt vorzugsweise etwa 70⁰O bis etwa 130⁰O. Bie Reaktionedauer kann mehr oder weniger von etwa 10 bie etwa 24 Stunden betragen« Dae Produkt wirft naoh Ubliohtn Methoden isoliert und kamt dann aus einem lösungsmittel, wie Methanol» Bensol und dergl·, uakrietallisiert werden.Beetiglioh reaction (ZXZ) eel stated that the treatment of an i8 ~ aoylyohinban-17 - one bit ouanidine carbonate usually in a polar non-acidic agent, such as ethanol, dioxane and the like. " in BttekfluMteaperatur dea exercise ·· - is carried out agent e "Depending NaOH gtwänltsn the solvent, the Baaktlonstemperatur of about 50 ⁰ C ⁰ O bie about 20O be deceiving and preferably about 70 to about 130 ^{0 0} O O. Bie Reaktionedauer may be more or less from about 10 to about 24 hours. «The product is thrown from Ubliohtn methods isolated and then came from a solvent such as methanol», benzol and the like, can be crystallized.

Besuglieh Reaktion (ZV) sei ausgeführt» daee die Hydrolyse derSupposed reaction (ZV) is carried out because the hydrolysis the

■weckaäseig in konsentxierter 8 al »säure durchgeführt wird» indem für ein· Zeitepenne von etwa 2 bis etwa 5 Stunden sum Räokfluts trhitst wird. Das Produkt wird naoh üblichen Methoden isoliert und kann dam mm einem Löeungeaittel, wie Methanol» Xthanol und dergl«» unkrletallieiert werden.■ Weckaäseig is carried out in concentrated 8 »alic acid by kicking for a period of about 2 to about 5 hours. The product is isolated and naoh usual methods can dam mm a Löeungeaittel such as methanol »Xthanol, etc.""be unkrletallieiert.

Die neuen erfindungegemftse herstellbaren Verbindungen könne» entweder al· frei· Bese oder in 9orm der niobt-toxisohen Säureadditionssalse Terabreioht werden. 3MLe Verbindungen können je naoh funeoh oral oder parenteral verabreicht werden· und eine bei dieser Verabreiohung wirksame Depressor*» für dasThe new connections that can be produced according to the invention can » Either as free or in the form of the niobt-toxic acid addition salts. 3MLe connections can ever naoh funeoh can be administered orally or parenterally · and a at this administration effective depressor * »for that

0 9 8 8 4/1683 ^EAD original0 9 8 8 4/1683 ^EAD original

nerv en s ys tea bei .ϊΛηζίί !doe *ri_t die von etwa 5 bia etwa "OCX' mg ig Ki>rpergew.>.;jh~; rsi·.'/·.en^ 1/.^ v-jBierxxn^ k^mri angepn^e , veräei., um ein oc i-'.m-Cö.? therapeutisches Ans pres hei" :;u ).j ei-'c«, f>o können beispielsweise sag Lieh mehrez^e Dosen verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional verringert werden, wie ea dur-jh die Dringlichkeit Aqv therapeutischen Situation angezeigt scheint,nerv en s ys tea bei .ϊΛηζίί! doe * ri _t those of about 5 bia about "OCX 'mg ig Ki>rpergew.>.; jh ~; rsi ·.' / · .en ^ 1 /.^ v-jBierxxn ^ k ^ mri pn ^ e, veräei., to a oc i - '. m-Cö.? therapeutic Ans pres hei ":; u) .j ei-'c«, f> o can for example say Lieh mehrez ^ e Doses can be administered or the dose can be reduced proportionally as ea dur-jh the urgency Aqv therapeutic situation seems indicated,

FiXv die therapeiitlsabi? •Gr^i/e.t.^hung kennen dJ.e og^ mäss hersjteilbaren «Viricvgrbindinigen mit; 3x3ip:-.euf.-;len vereinigt und aeißpiöiKve^fcs in Foi-k /oh iab^etc^n, itiötli-ßn, Kapsi..'.r·., T5!;..ijderen.i Buspension-sii, oJ-x-upe» Obiaten, KiUi^irnm^ ard deigl ierwendet werden, Solahe Verbindungen und 'Präparat;e sollte??, zumiririeat 0_t1 fo Wirksubstana Gnthalten^ Der Prozentsatz in den Zubereitungen und Präperaten kann natürlich variiert werden und kann zweckmäs3ig zwischen etwa 5 und etwa 75 # oder mehr des Gewichtes der Einheit liegen. Die Menge an Wirksubstanz in solchen therapeutisch brauchbaren Zubereitungen oder Präparaten ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zubereitungen oder Präparate gemäss der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt» dass eine Dosierungs» einheitsform zwischen etwa 10 und etwa 200 mg Wirksubstanz enthält. FiXv the therapeiitlsabi? • Groups know these and other divisible links with; 3x3ip: -. Euf .-; len united and aeißpiöiKve ^ fcs in Foi-k / oh iab ^ etc ^ n, itiötli-ßn, Kapsi .. '. R ·., T5!; .. ijderen.i Buspension-sii , oJ-x-upe »Obiaten, KiUi ^ irnm ^ ard deigl ierwendet, Solahe compounds and 'preparation; e should ??, zumiririeat 0 _t 1 fo active substance contents ^ The percentage in the preparations and preparations can and can of course be varied suitably be between about 5 and about 75 # or more of the weight of the unit. The amount of active substance in such therapeutically useful preparations or preparations is such that a suitable dosage is obtained. Preferred preparations or preparations according to the present invention are produced in such a way that a dosage unit form contains between about 10 and about 200 mg of active substance.

909884/1683909884/1683

BIe Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergl. können die folgenden Be·tendteile enthalten: Sin Bindemittel, wie traganth, Guraeiarabicum, Maisstärke oder Gelatine, ein Spreng·· ■ittel, wie Maieetärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergl., ein Gleitmittel, wie Magneeiumstearat, und ein SUssungemittel, wie Saccharose oder Saccharin, oder ein Aromamittel, wie Pfefferttina, Wirrt ergrünöl oder Kireoharoma kann zugegeben werden.BIe tablets, troches, pills, capsules and the like. Can contain the following components: If binders, such as traganth, Guraeiarabicum, corn starch or gelatin, a Spreng ■ agents, such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like., a lubricant, such as magnesium stearate, and a solvent, such as sucrose or saccharin, or a flavoring agent such as Pfefferttina, Wirrt ergrünöl or Kireoharoma can be added.

Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkeübetanzen In Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionesalee, Saccharose ale Süeeungsaittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Aromamittel, wie Kirscharoma oder Orangenaroma, enthalteneA syrup or elixir can act in the form of theirs non-toxic acid addition salsa, sucrose as aleungsaittel, methyl and propyl parabens as preservatives, containing a coloring agent and a flavoring agent such as cherry flavoring or orange flavoring

Ce sei darauf hingewiesen, daee gewisse der neuen erfindungs-It should be noted that certain of the new inventions

i,i,

gemäse erhältlichen Verbindungen theoretisch in anderen tautoaeren formen genäse dem folgenden Tautomerieechema existieren können»Compounds obtainable theoretically in other tautomeric forms according to the following tautomerism scheme exist can"

909884/1683909884/1683

15A553715A5537

-R¹ -R ¹

-niedrlg'-Carboallcoxy-low'-carbonic oxy

-ni edrig-Carboalkoxy-ni edrig-carboalkoxy

worin der Einfachheit helber nur der Ring E des Yohirabangerüstee gezeigt ißt und worin. R' die früher angegebene Bedeutung "besitzt. Diese verschiedenen tautomeren Formen gehören ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.in which, for the sake of simplicity, only the ring E of the yohiraban framework is shown and in which. R 'has the meaning previously given ". These include various tautomeric forms also within the scope of the present invention.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Beispiele 1 bis β seigen die Herstellung der The following examples illustrate the invention without restricting it. Examples 1 to β show the preparation of the

Au ρ gang η ia a ■*; e ν χ ell & η, Au ρ output η ia a ■ *; e ν χ ell & η,

Hin «enisch vor, 2»94 £ »0,0'iO Moi^ ''okli-ban- 17-on, 5,0 g trockenem redestillierteia Pyrrolidin ?oc 50 mT mit Natrium Hin «enisch vor, 2» 94 £ »0.0'iO Moi ^ '' okli-ban- 17-on, 5.0 g of dry redistilled pyrrolidine? Oc 50 mT with sodium

90988A/168390988A / 1683

getrocknet·« Bensöl wurde 18 Stunden in einen Soxhlet 2UB Rückfluss βrhitxt, dessen Bohr wasserfreies Aluminiumoxyd enthielt* um das azeotrop abdestillierte Wasser au entfernen« Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 al trockenem Chloroform gelöst, und das Lösungsmittel wurde wieder unter· vermindertem Druck entfernt» Das rötliche Glas wurde für 2 Stunden unter Hochvakuum bei 90 bis 100⁰C erhitzt, um die letzten Spuren von Pyrrolidin zu entfernen» was das Pyrrolldinenamin von Yohlmban~17-on ergab«dried bees oil was placed in a Soxhlet 2UB reflux for 18 hours, the Bohr of which contained anhydrous aluminum oxide, in order to remove the azeotropically distilled water. The solution obtained was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 25 al of dry chloroform, and the solvent was again under · reduced pressure removed "The reddish glass was heated for 2 hours under high vacuum at 90 to 100 ⁰ C, the last traces of pyrrolidine to remove" what the Pyrrolldinenamin from Yohlmban ~ 17-on resulted «

Beispiel 2Example 2

Herstellung von 18»»Acetylyohimban"17-on Eine Lösung des Pyrrolidinenamins, hergestellt wie in Beispiel 1, aus 14,7 g Yohiraban-17~on, in 100 ml Chloroform wurde mittels eines Eiabades gekühlt und nacheinander mit 8,0 ml trockenem Triethylamin und 5*95 g Acetylohlorid behandelt. Nachdem man bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 17 Stunden stehen Hess, wurde das Gemisch alt 50 ml Wasser und 15 ml Eisessig behandelt und 1,5 Stunden gerührt« Der pH-Wert des Gemisches wurde mit verdünnte» Ammoniumhydroxyd auf 7,0 gebracht, und die Chloroformschioht wurde abgetrennt« Die wäßrige Schicht wurde viermal mit je 100 si Chlorofora extrahiert, und die vereinigten Chlorofomextrakte wurden Preparation of 18 »» Acetylyohimban "17-one A solution of the pyrrolidinenamine, prepared as in Example 1, from 14.7 g of yohiraban-17-one, in 100 ml of chloroform was cooled with an egg bath and successively with 8.0 ml of dry triethylamine and 5 * 95 g of acetylochloride.After standing at room temperature under nitrogen for 17 hours, the mixture was treated with 50 ml of water and 15 ml of glacial acetic acid and stirred for 1.5 hours brought to 7.0, and the chloroform layer was separated off. The aqueous layer was extracted four times with 100 μl of Chlorofora each time, and the combined chloroform extracts were

SAD ORiGIiMALSAD ORiGIiMAL

909884/1683909884/1683

200 il Wasser gewaschen, ober Bariumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druok eingeengt· Die surttekbleibendt Featsubstana wurde «it Äthanol behandelt, was 14»1 g Kriatalle ergab· Duron wiederholtes Umkristallisieren ans Methanol und dann aus Xthyl· aoetat wurde Yohimban*-17-on ane de« Produkt abgetrennt und man erhielt 3 t 74 g 18-Acetyljohiat>an-17-on ala lohfarbene Kristalle Toni, > 223-226⁰O (Zere.).Washed 200 μl of water, dried over barium sulfate and concentrated under reduced pressure. The featsubstana was treated with ethanol, which resulted in 1 g of Kriatalle. Duron repeated recrystallization from methanol and then from ethyl aoetat became yohimban * -17-one ane The product was separated off and there were obtained 3 tons of 74 g of 18-acetyl alcoholate> an-17-one ala tan crystals of Toni,> 223-226 ⁰ O (Zere.).

Beispiel 3Example 3

vonfrom

Bin· Ltisung des Pvrrolldlnenamlns von Tohimban-W'-on (O«O25 lol) in 72 al trockene» Dlcblormethan und 25 ■! Triäthylsmin wurde ■it 2,0 ml Fropionylohlorld behandelt. Das Gesdsoh wurde kure abgekühlt und bei Zinertenperatur 46 Stunden stehengelassen. Saa XBsungsxiittel wurde unter verminderten Bruok entfernt ₍ und der ROokstand wurde in €0 ml Chlorofona gelöst. Dl· lösung wurde in ein Gemisch von 75 g SLs und 20 ml SLesssig gegossen* und naoh dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Oemisoh mit konsentriertem immoniumhydrozyd auf pH 7,5 gebracht· 150 ml Chloroform wurden sugefttgt und su der gebildeten iamilalon wurden 50 ml Xthanol und 50 ml Wasser sugegeben· Die organisohs Sohioht wurde abgetrennt und dl» wäfirige Schicht fünfmal mit je 100 al Chloroform extrahiert· Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das i£*ungsmlttel wurde unter vermindertem Bruok entfernt· Btir&h Kristallisation desAm · solution of the pvrrolldlnenamlns of Tohimban-W'-on (0 «O25 lol) in 72 al dry» dlcblomethane and 25%! Triethylsmin was treated with 2.0 ml of Fropionylohlorld. The Gesdsoh was cooled briefly and left to stand at Zinertenperatur for 46 hours. The solvent was removed under reduced bruising ₍ and the boiling point was dissolved in € 0 ml of Chlorofona. The solution was poured into a mixture of 75 g of SLs and 20 ml of ACessary * and after stirring for three hours at room temperature, the Oemisoh was brought to pH 7.5. 150 ml of chloroform were sucked in and 50 ml of ethanol and 50 ml of water were added to the iamilalone formed. The organic solution was separated off and the aqueous layer was extracted five times with 100 ml of chloroform each time. The combined extracts were dried over magnesium sulfate , and the solvent was removed under reduced bruise. Btir & h Crystallization of the

909884/1883 ^D original 909884/1883 ^ D original

aus Äthanol, wäßrigem Äthanol, wäßrigen Aotton und Äthylacetat wurden Yohimban-1?~on und andere Verunreinigungen το» Produkt abgetrennt, das ale die löelichste Komponente surüokblieb. Auf dieee Veiae wurde das Produkt ale ein in Benzol löeliohte Glas erhalten, dae duroh Verdünnen der BensollBeung Bit Oyolohexan ausgefällt wurde· Saa 18-?ropionylyohiaban-17-on wurde ale lohfarbene amorphe Pee^esubetanB Tom f. m 154-159⁰O (Zere.) erhalten.Yohimban-1? ~ on and other impurities were separated from ethanol, aqueous ethanol, aqueous Aotton and ethyl acetate, all of which remained the most soluble component. Was on dieee Veiae the product was ale get a löeliohte in benzene Glass, dae duroh diluting the BensollBeung bit Oyolohexan precipitated · Saa 18-? Ropionylyohiaban-17-one was ale tan amorphous Pee ^ esubetanB Tom f. M 154-159 ⁰ O ( Zere.) Received.

Herstellung τοη ie-Bengoylyohiaban-17-on Dae Pyrrolidinetiamin, hergestellt wie in Beispiel 1, aus 2f94 g Yohiaban-17-on, wurdü is 20 ml troolosneB Chloroform ge~ löet. Die Lösung wurde mittele 9iMm MMh§M<:^ a^galühlt, und 1>40 ml trockenes Srläthylaislri wu^ätm i«^<sg-»i-^i, %u dieser rcstlaratmen löeung wurden O₉93 ml Bansoylohlurid zugefügt« Bae Stirdech wurde unter Stislatoff bsi Sismsertempe^&tua? für 19 Stunden etelieKgelaseea,miG ümm Mt SO si BsgIf;3liixe-¥aBa®2r (i³A) behandelt» Kaöh «inetünüigtis Hüii2?ss wm:ä® dos §#sdsoii mit verdünntem iffl3ßQiii«mbyö*oi^d a^raf pH 7»0 gäteaö&fe vmu wL*> 25 si 0hlorof©2ffi -^rdUnnt« 3&m .?il^lorea vEizä®- die Sehiont .&bg©tseBn-ö usä äie wüflsifs iöM^kfc "Sstlsal alt j@ 50 si öhloroforffi extrahiert« Bis öfffonieelis Schißlit und die OhXoroforaextrakte wuräsa vereisigt, üfesr Iat3?iiniaalfat Production of τοη ie-bengoylyohiaban-17-one Dae pyrrolidinetiamine, produced as in Example 1, from 2f94 g of yohiaban-17-one, 20 ml of troolosneB chloroform was dissolved. The solution was agent e 9iMm MMh§M <: ^ a ^ galühlt, and 1> 40 ml dry Srläthylaislri wu ^ AeTM i «^ <sg" i ^ i,% u this rcstlaratmen löeung O were added ₉ ml of 93 Bansoylohlurid " Bae Stirdech was under Stislatoff bsi Sismsertempe ^ & tua? for 19 hours etelieKgelaseea, miG ümm Mt SO si BsgIf; 3liixe- ¥ aBa®2r (i ³ A) treats »Kaöh« inetünüigtis Hüii2? ss wm: ä® dos § # sdsoii with diluted iffl3ßQiii «mbyö * oi ^ da ^r af pH 7 »0 gäteaö & fe vmu wL *> 25 si 0hlorof © 2ffi - ^ rdUnnt« 3 & m .? il ^ lorea vEizä®- the Sehiont. & bg © tseBn-ö usä äie wüflsifs iöM ^ kfc "Sstlsal old j @ 50 si öhlorffi extracted "Until öfffonieelis Schisslit and the OhXoroforaextrakte were frozen, üfesr Iat3? Iiniaalfat

8^/16838 ^ / 1683

und unter vermindertem Druck zn einem Glaa eingeengt».. .Das Glas „ vmröfc mit fcC uu. hsieeem Methanol verrieben« Abkühlen und Filtrieren ergaben J »48 g Kristalle vom F,- *. 200-220⁰C (Zere.)« ■ Mehrmaliges rekristallisieren aus Ag et on-Wasser ergab 0,330 g 18-Benzoylyohi3Tiban 17-on als lohfarbene Nadeln vom Fo « 231-255⁰O and concentrated under reduced pressure in a glass "... The glass" vmröfc with fcC uu. Hsieeem methanol triturated "Cooling and filtering gave J" 48 g crystals of F, - *. 200-220 ⁰ C (Zere.) "■ Repeated recrystallize from Ag et on-water gave 0.330 g of 18-Benzoylyohi3Tiban 17-one as tan needles from the Fo" 231-255 ⁰ O

Beispiel 5 Herstellung vonExample 5 Manufacture of

Eine Losung des Pyrrolidinenamins von Yoh:Lmban«17~on (0,025 MpI) in 72 ml trockenem Dichlormethan wnd 25 ml trockenem Triethylamin wurde mit 4_?94 g P-BrOiHbOnZOyIChIOr-Id behandelt. Das Gemisch wurde mittels eines Biebadee abgekühlt und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur für 18 Stunden stehengelassen. Das Lösunge»· mittel wurde unter verminderten Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst und in ein Gemisch von 75 g Eis und 20 al Eisessig gegossen. Nach Rühren bei Zimmertemperatur fttr 2 Stunden wurde das Geraisch abgekühlt und mit konzentriertem Aruaoniumhydroxyd auf pH 7*5 gebracht. 50 ml Chloroform wurden zugegeben, und die organische Schicht wurde viermal alt je 100 ml Chloroform extrahiert» Die vereinigten Ohloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde su dem Rückstand zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertemA solution of the pyrrolidinenamine from Yoh: Lmban «17 ~ on (0.025 MpI) in 72 ml of dry dichloromethane and 25 ml of dry triethylamine was mixed with 4 _? 94 g of P-BrOiHbOnZOyIChIOr-Id treated. The mixture was cooled with a Biebadee and allowed to stand under nitrogen at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 50 ml of chloroform and poured into a mixture of 75 g of ice and 20 μl of glacial acetic acid. After stirring at room temperature for 2 hours, the apparatus was cooled and brought to pH 7-5 with concentrated aruonium hydroxide. 50 ml of chloroform were added and the organic layer was extracted four times per 100 ml of chloroform. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. Benzene was added to the residue and the solvent was reduced under reduced pressure

909884/1683 ^909884/1683 ^

Druck entfernt;« Verreiben fles KÜekstandes mit Äthanol und Filtrieren ergab 5,42 g braune Kristalle. TJmiLYie aus Aoeton mit Hilfe von Aktivkohle ergab 1,60 g Yoh.i.mban-17'Όη und 3,75 g unreines 18-(p-Brombenaoyl)"yohimban"17--on. Umkristallisieren aus Äthanol und aus Aceton ergab das Produkt ale hellgelbe Stäbchen vom F. * 24-1 -244⁰C (2ers.).Pressure removed; trituration of the kÜekstandes with ethanol and filtration gave 5.42 g of brown crystals. TJmiLYie from Aoeton with the help of activated charcoal gave 1.60 g of Yoh.i.mban-17'Όη and 3.75 g of impure 18- (p-bromobenzoyl) "yohimban" 17-one. Recrystallization from ethanol and recrystallized from acetone gave the product ale light yellow rods, mp 24-1 * -244 ⁰ C (2ers.).

Beispiel 6Example 6

Herstellung von 18^(O-goluyl)'-yoMiaban;_r?7«on Sine !lösung des Pyrrolidinenamins von Yoh.imfoan-17-on (0,025 Mol) in 72 ml trockenem Diehlormethan und 25 ml trockenem Triethylamin wurde mit 3,48 g p-Toluylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde kurz mittels eines Biebades abgekühlt und bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 19 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand is 50 ml Chloroform gelöst und in ein Gemisch von 75 g Ms und 20 ml Eisessig gegossen* Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit konzentriertem Ammonium-" hydroxyd auf pH 7,5 gebracht· 50 ml Chloroform wurden zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt« Zu dem Rückstand wurde Benzol zugegeben, und das Lösungsmittel wur- Making 18 ^ (O-go luyl) '- yoMiaban; _A solution of the pyrrolidinenamine of Yoh.imfoan-17-one (0.025 mol) in 72 ml of dry diehlomethane and 25 ml of dry triethylamine was treated with 3.48 g of p-toluyl chloride. The mixture was cooled briefly in a bath and allowed to stand at room temperature under nitrogen for 19 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 50 ml of chloroform and poured into a mixture of 75 g of Ms and 20 ml of glacial acetic acid. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and brought to pH 7.5 with concentrated ammonium hydroxide 50 ml of chloroform was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted four times with 100 ml of chloroform each time and the combined extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. To the residue was added benzene , and the solvent was

BAD ORiGa^ 909884/16Ö3 BAD ORiGa ^ 909884 / 16Ö3

~ 22 -~ 22 -

de unter vermindertem Druok entfernt. Der Rückstand wurde mit 150 ml Äthanol verrieben und das gebildete QeI wurde abfiltriert und mit Äthancl gewaschen. Das Sei wurde unter vermindertem Druok über Phosphorpentoxyd bei Zimmertemperatur getrooknet. Die getrocknete Pestsubstans. (6,58 g) wurde aus wäßrigem Aoeton mit Hilfe von Aktivkohle kristallisiert, was 5,50 g unreines 18-(p-Toluyl) yohimban-17 -on ergab, das über 130⁰O zu einer viskosen Hasse sinterte, die dann langsam schmolz, Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton ergab das Produkt als lohfarbene Kristalle vom F» » 190-195⁰C (Zers,) (sintert über· 13O⁰C zu einer viskosen Masse),de removed under reduced pressure. The residue was triturated with 150 ml of ethanol and the QeI formed was filtered off and washed with ethane. The silk was dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide at room temperature. The dried plague substance. (6.58 g) was crystallized from aqueous aoetone with the aid of activated charcoal, which gave 5.50 g of impure 18- (p-toluyl) yohimban-17 -one, which sintered over 130 ⁰ O to a viscous hasse, which then slowly sintered melting, recrystallization from aqueous acetone gave the product as tan crystals from F »» 190-195 ⁰ C (dec.) (sintering from · 13O ⁰ C to a viscous mass)

Beispiel 7Example 7

Herstellung von 18-(3*4,5*-Trlmethoxybenaoyl)"TOhimban-17-on Bas Pyrrolldlnenamin, hergestellt wie in Beispiel I₇ aus 2_V94 g ¥ohimban-17-on, wurde in 20 ml trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mittels eines Bisbades abgekühlt, und 1,40 ml trockenes Triäthylamln wurden zugegeben, Zu dieser Lösung wurden Preparation of 18- (3 * 4,5 * -Trlmethoxybenaoyl) "TOhimban-17-one Bas Pyrrolldinenamin, prepared as in Example I ₇ from 2 _V 94 g ¥ ohimban-17-one, was dissolved in 20 ml dry chloroform. The The solution was cooled by means of a bisbath, and 1.40 ml of dry triethylamine were added

»84 g 3_f4t5"Trlmethox3rben8oylchlorld zugefügt. Das Gemisch wur~ Ie bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 18 Stunden stehengelassen und dann mit verdünnter Essigsäure behandelt· Hach"84 g 3 _f 4T5" Trlmethox3rben8oylchlorld added. The mixture WUR ~ Ie at room temperature under nitrogen for 18 hours and then allowed to stand treated with dilute acetic acid · Hach

Uhren bei Zimmertemperatur für 1 Stunde wurde das Gemisch mit v*5 ml Chloroform verdünnt und mit verdünntes Ameoniumhydroxyd *<uf pH 7*5 gebracht· Die organische Schicht wurde abgetrennt aod die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert» Die organischeAt room temperature for 1 hour, the mixture was diluted with 5 ml of chloroform and diluted with ameonium hydroxide * <brought to pH 7 * 5 · The organic layer was separated aod the aqueous layer extracted with chloroform. The organic

9098 84/1 6 8 39098 84/1 6 8 3

~ 23 -~ 23 -

Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt· mit 25 ml einer gesättigten Hatriumbioarbonatl5aung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck au einen rötliohen Glas eingedampft« Sas Glas wurde in Äthanol gelötet und nit Aktivkohle behandelt und die lösung filtriert« Einengen des Filtrates unter verhinderten Druck lieferte ein (KLas, das aus wäßrigem Äthanol kristallisiert wurde« Man erhielt 0,91 g rosarote Kristalle vom Ϊ, ■ 200-205⁰C (Zere.). Die Kristalle wurden in Onlorofona-Xtnanol (til) gelBst, und die Xösung wurde auf 25 ml eingeengt. Be bildete sich ein Gel und es wurden 10 »1 Aooton sugegeben« Verdünnen mit Wasser und Filtrieren ergaben 0,454- g 18-(3,4,5-Triinethoiy'benzoyl)-yohim'ban-17~on als lohfarbene Nadeln vom F. * 222-228⁰O (Zere.).The layer and the chloroform extracts were combined, washed with 25 ml of a saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure onto a reddish glass. The glass was soldered in ethanol and treated with activated charcoal and the solution filtered A (KLas, which was crystallized from aqueous ethanol. 0.91 g of pink crystals of Ϊ, ■ 200-205 ⁰ C (Zere.) were obtained. The crystals were dissolved in Onlorofona-Xtnanol (til), and the X solution was 25 ml concentrated. A gel was formed and 10 “1 Aooton sugars” were added, diluting with water and filtering gave 0.454 g of 18- (3,4,5-triinethoiy'benzoyl) -yohim'ban-17 ~ one as a tan Needles from F. * 222-228 ⁰ O (cere.).

Beispiel 8Example 8

Herstellung von T8~Aminomethylenyohimban-»17~on SLn Gemisch von 45tO g Yohlmban-1T~on₍ 45,0 g Hatriumnethylat, 65 «1 Äthylformiat und 1,5 1 Blozan wurde unter Argon bei Zimtr« temperatur für 21 Stunden gerührt« Das Gemisch wurde mit Bsslgsäur· AUt pH 5,0 eingestellt und das äBsuagsmittel unter vermindertem Bruok entfernt. Der Rückstand wurde mit 220 ml methanol und 450 ml Wasser behandelt» und das lösungsmittel wurde wieder unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit konsentriertem Ammoniumhydroacyd behandelt, bis der pH auf 7,0 eingestellt war· Das Gemisch wurde filtriert und der Vitdersohlag Preparation of T8-aminomethylene- yohimban-17-one. A mixture of 45,000 g of yohlmban-1T-one ₍ 45.0 g of sodium methylate, 65% of ethyl formate and 1.5 l of blozan was stirred under argon at cinnamon temperature for 21 hours The mixture was adjusted to pH 5.0 with sodium acid · AUt and the suction agent removed under reduced bruise. The residue was treated with 220 ml of methanol and 450 ml of water and the solvent was again removed under reduced pressure. The residue was treated with concentrated ammonium hydroxide, until the pH was adjusted to 7.0. The mixture was filtered and the Vitdersohlag

909884/1683 ^ßAD909884/1683 ^ß AD

« 24 ~«24 ~

mit Methanol aufgeschlämmt« filtrieren ergab 25 g 18-Amino -methylenyohiraban-17-on als lohfarbene Kristalle von Jf, ■ 310-318⁰O (Zers.), dae über 27O⁰C au einer dunklen Masse sinterte.slurried with methanol "filtration gave 25 g of 18-amino -methylenyohiraban-17-one as tan crystals of Jf, 310-318 ■ ⁰ O (dec.), dae about 27O ⁰ C au a dark mass sintered.

Beispiel 9Example 9 Herstellung von 5'-Methylyonimbano^'7,18~c/isoxaj5Ol undManufacture of 5'-Methylyonimbano ^ '7,18 ~ c / isoxaj5Ol and

3 •'•Methylyohimbano^Te, 17~d7isoxazol3 • '• Methylyohimbano ^ Te, 17 ~ d7isoxazole

Bin Gemisch von 4,04 g 18-Acetylyohimban<~17~on, 0,973 g _r Hydroxylaminhydroohlorid und 300 ml Äthanol wurde 3 Stunden «um Büokfluse erhitst. Fach Stehen Über Haoht wurde das Qenieoh filtriert, was 3,8 g dee Hydro chlorides dee Produktes ale loh«· farbene Krietalle vom P. * 323-327⁰O (Zere.) ergab. Die Kristalle wurden in 400 ml heieeem Äthanol-Wasser (1:1) gelöst» und die Lösung wurde mit 1On~Hatriumhydroxyd basisch, gemacht. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, was 2,83 g eines Oemisohes τοπ 5*->llethylyohlmbano^7,18«o7ieoxa£ol und 3^!~*ethyl~ yohimbaDo_l/T8,17-*d7leozazol als lohfarbene Kristalle tob P. m 265-268⁰C (Zarβ.) ergab«Bin mixture of 4.04 g of 18-Acetylyohimban <~ on ~ 17, 0.973 g _r Hydroxylaminhydroohlorid and 300 ml of ethanol was erhitst three hours "to Büokfluse. The standing compartment was filtered through Haoht, which gave 3.8 g of the hydrochlorides of the product as tan-colored crystals from P. 323-327 ⁰ O (Zere.). The crystals were dissolved in 400 ml of hot ethanol-water (1: 1) and the solution was made basic with 10n sodium hydroxide. The mixture was cooled and filtered, which yielded 2.83 g of an Oemisohes τοπ 5 * -> llethylyohlmbano ^ 7.18 «o7ieoxa £ ol and 3 ^! ~ * ethyl ~ yohimbaDo ₁ / T8,17- * d7leozazole as tan crystals tob P. m 265-268 ⁰ C (Zarβ.) yielded «

Beispiel 10Example 10 Herstellung τοη 5^r-p--Tolylyohimbano/1*7,18-o7isoxazol undProduction τοη 5 ^r -p - Tolylyohimbano / 1 * 7,18-o7isoxazol and

3'-p-Tolylyohimbano/fe,17-$/ieoiazol3'-p-tolylyohimbano / fe, $ 17 / ieoiazole

Sin Oeaisoh τοη 1,36 g 18-(p-Toluyl)~yohimban~17-on, 0,278 g Hydroxylaainhydrochlorid und 100 ml Äthanol wurde 4,5 StundenSin Oeaisoh τοη 1.36 g of 18- (p-toluyl) ~ yohimban ~ 17-one, 0.278 g Hydroxylaaine hydrochloride and 100 ml of ethanol was given for 4.5 hours

90988A/188390988A / 1883

sum Xttickfluss β rhi ist. Das LÖeungomittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der ftUoketand zwischen Chloroform und verdünntem wä S rig an Ainmoniumhydroxyd verteilt· Die Ohloroforaj· echt oh t wurde abgetrennt und die wäßrige Sohioht mit Ühloro·- form extrahiert· Bid vereinigten Chloroformextrakts wurden mit Wasβer gewaoohen, über Magnesiumsulfat getrooknet und unter verainderteiD Uruok eingeengt, was 1,43 g helllohfarbene Kri~ stalle ergab. Bas Produkt wurde iimkrietallieiertt indem ee in 300 ml Chloroform-Äthanol (5Ot5O) gelöst und die lösung auf einem Dampfbad auf 200 ιαλ eingeengt wurde. Abkühlen und TiI trier en ergaben 0,760 g eines Gemisches von 5'-p"Tolylyohimbano·' fl7*1B'Q?iBox&»ol und 3¹ ~P~2olylyohimbejao^8,17«d7i8oxaaol al» hellohfarbene Sfedaln vom P. » 500 ·302°0 (Zere·) (eintert über 28O⁰O)_β sum Xttick flow β rhi. The solvent was removed under reduced pressure and the solvent was partitioned between chloroform and dilute aqueous ammonium hydroxide. The chloroform was separated off and the aqueous solution extracted with chloroform. The combined chloroform extract was washed with water over magnesium sulfate dried and concentrated under modified uruok, which gave 1.43 g of light tan crystals. The product was iimkrietallieiert by ee dissolved in 300 ml of chloroform-ethanol (5050) and the solution was concentrated on a steam bath to 200 ιαλ. Cooling and cooling gave 0.760 g of a mixture of 5'-p "Tolylyohimbano · ' fl7 * 1B'Q? IBox &' ol and 3 ¹ ~ P ~ 2olylyohimbejao ^ 8.17« d7i8oxaaol al »light-tan Sfedaln from P.» 500 302 ° 0 (Zere) (arrives above 28O ⁰ O) _β

Beispiel 11Example 11 Herstellung von 5^f>"liethylyoliimbano^T7|18^o/pyra8olManufacture of 5 ^f> "liethylyoliimbano ^ T7 | 18 ^ o / pyra8ol

Mn Garnison von 6,73 g 18<-Aoetylyohimban~17"On-hydroahlorid, 150 ml Äthanol und 1,0 ml Hydrazinhydrat wurde bei Zimaerteiaperatur unter Stiokstoff für 45 Minuten gerührt und dann für 3,5 Stunden sum Rüokfluae erhitzt. Nach Stehen über Haoht wurde das Ziösungsmittel unter vermindertem Druok entfernt _f was das Hydroohlorid als lohfarben« Kristalle vom F. - 3+3-347⁰C (Zere.) ergab· Sie Kristalle wurden nrisohen 200 al Chloroform, 50 ■! Äthanol und 200 al verdünntem wäßrig·» HatriuehydroxydMn garrison of 6.73 g of 18 <-Aoetylyohimban ~ 17 "On-hydroahlorid, 150 ml of ethanol and 1.0 ml of hydrazine hydrate was stirred at Zimaerteiaperatur under nitrogen for 45 minutes and then heated for 3.5 hours at the bottom. After standing over the Ziösungsmittel was Haoht under reduced Druok away _f what Hydroohlorid as tan "crystals, mp - 3 + 3-347 ⁰ C (Zere.) yielded · They were crystals nrisohen 200 al chloroform, 50 ■ ethanol and 200 al dilute aqueous! · »Hatriuehydroxyd

909884/1683 BADORK₃INA!.909884/1683 BADORK ₃ INA !.

verteil¹!. Die Ohloroforaeehicht würfe abgetrennt und die wöÄrlge Sohioht dreiaal Bit je 100 ml Ohlorofox» extrahiert.. M· vereinigten Extrakte wurden über IlagneBiumeulfat getrocknet« und dae Lösungen!ttel wurde unter verhindertem Druok entfernt, wae 7t3 f eines lohfarbenen Qlaeee ergab· Dee Glas wurde in Diohlormethan gelltot und an Aluminiumoxid ohronatographlert,. Da· Pro« dukt wurde mit DJLchlormethan-Methanol (90t 10) alulert und aus w&Örigea Methanol kristallisier);, wae 3,71 g loh farben β Kristalle vom ?. a 304-308⁰C (Zerβ,) ergab· Itakrietallieieren aus wttBrigtn !!ethanol ergab 2,90 g S'-Methjrlyohii2ibBno^T7)te.o7p7ra» zol ale lohfarbene Kristalle vom F. » J10 313⁰C ^2jre.). _t distribute ¹ !. The Ohloroforaeehicht were separated and the weight of the solution three times per 100 ml Ohlorofox "extracted .. The combined extracts were dried over IlagneBiumeulfat" and the solutions were removed under prevented pressure, which resulted in 7t3 f of a tan colored Qlaeee. The glass was in Diohlomethane dead and ohronatographlert on aluminum oxide ,. The product was treated with chloromethane-methanol (90t 10) and crystallized from water methanol. a 304-308 ⁰ C (Zerβ,) gave · Itakrietallieieren from wttBrigtn !! ethanol gave 2.90 g S'-Methjrlyohii2ibBno ^ T7) te.o7p7ra "zol ale tan crystals, mp" J10 313 ⁰ C ^ 2jre.) . _t

Beispiel 12Example 12 Herstellung von 5'· 'Kienylyohiabano^T?»^ ü/pyrejsolManufacture of 5 '·' Kienylyohiabano ^ T? »^ Ü / pyrejsol

Sin 0 emit oh von 0,160 g iaBen»oTljohiMb»n-f7-on» 0,030 g Hydrasdnhydrat und 6,0 na Athmnol wurde für 20 Minuten zu* RUc&- fluss erhltst und denn für 5 Stunden bei Zinertemperatur stehen» gelassen· Das Löevmgmaittel wurde unter vermindertem Druok ent- «rntf was ein lohfarbenes Slaa ergab« Bas Ölae wurde aue Jlthanol-Wasser mit Hilfe von Aktivkohle kristallisiert, was 0,087 g Xdhfarbene !Tadeln voa F* - 232-238⁰O (Zers.) ergab. Umkristallisieren aus wKSrigem Äthanol ergab 0,050 g 5'~Phenylyohlmbano-Sin 0 with 0.160 g iaBen »oTljohiMb» n-f7-on »0.030 g hydrate and 6.0 Na Athmnol was obtained for 20 minutes to * RUc & - flow and then left to stand for 5 hours at tin temperature. The solvent was under reduced pressure, what resulted was a tan-colored slaa. Bas oil was crystallized from ethanol-water with the aid of activated charcoal, which gave 0.087 g of red-colored blame of F * 232-238 ⁰ O (decomp.). Recrystallization from aqueous ethanol gave 0.050 g of 5'-phenylyl alcohol

als lohfarbene ladein vom ?. « 280-284⁰C (Zere.)as tan colored ladein from?. «280-284 ⁰ C (cere.)

90988A/168390988A / 1683

-87 ·-87 ·

JJJJ

Herstellung τοη 5'~(3t4,5~Trt*ethnxyphönyl) yohinbano^7,ie-o7-pyraaolManufacture τοη 5 '~ (3t4,5 ~ Trt * ethnxyphönyl) yohinbano ^ 7, ie-o7-pyraaol

BIa Qeaieoh Ton 4,44 g 18~(3*4»5-CrJLaethoxybexuBojl)^hlabaa~17·" on« 0,48 al Bjrdraslnhydrat und 75 «1 Äthanol wurde 1,5 Stunden na BUofcfluss erhitst und über leoht bei Zimmertemperatur stehengflttia· Das LCeungealttel wurde unter vermindert·» Drttok entfernt, was ein 01m ergab. Ba* Ölae wurde sue wKBrigea Methanol krletallieiert, was 3»20 g lohfarbene Kristalle rom F₄ * 200-210⁰C (iere.) ergab. TZafezlstallisleren au· Methanol ergab 2,55 g 5'-(3_t4,5"TriJwtoor3rpiienyl)--yohinbano^T7₍₍18-o7p3rreiol als lohfarbene Kristalls, die langsaaa eohaolsen und sieh üb tr 200⁰O aersetsten (Sintern bei 190-200⁰O,, Ein· Probe τοη 0,300 g wurde aus Methanol alt HiITe τοη AktiTkohle uakristallislert« was O₉225 g weieee Kristalle ergab , die langsaa sohaolsen und •ioh über 210⁰O sezsststsn (Bintern bei 19O»2iO°O}.BIa Qeaieoh clay 4.44 g 18 ~ (3 * 4 '5-CrJlaethoxybexuBojl) ^ hlabaa ~ 17 · "on" 0,48 al Bjrdraslnhydrate and 75% ethanol was heated for 1.5 hours after the flow and allowed to stand at room temperature for a long time · The LCeungealttel Ba was decreased · »Drttok removed, which gave a 01m. * Ölae was sue wKBrigea krletallieiert methanol to give 3" 20 g of tan crystals rom F _4200-210 ⁰ C * (iere.) afforded. TZafezlstallisleren au · Methanol yielded 2.55 g of 5 '- (3 _t 4.5 "TriJwtoor3rpiienyl) - yohinbano ^ T7 ₍₍ 18-o7p3rreiol as a tan-colored crystal, which is slow to appear and looks over 200 ⁰ O aersetsten (sintering at 190-200 ⁰ O ,, A · sample τοη 0.300 g uakristallislert from methanol old HiITe τοη AktiTkohle "what O gave ₉₂₂₅ g weieee crystals langsaa sohaolsen and • ioh 210 ⁰ O sezsststsn (Bintern at 19O» 2IO ° E}.

Beispiel UExample U Herstellung τοη 1 '-MsthylyoMabanoffiT» 18^o7pyrasol undManufacture τοη 1 '-MsthylyoMabanoffiT »18 ^ o7pyrasol and

, 17-d/Hrrasol, 17-d / Hrrasol

Un Oealeoh τοη 16_f6 g 18-3ydroxj»e1&ylenyobJ.»ban-17--on, 2,40 g Methylhydraein und 300 al Ethanol wurde über lacht bei 21» r~ tesjpsratur etehengelaaeen und 2,0 Stunden sua BSokfluss erliltct·Un Oealeoh τοη 16 _f 6 g 18-3ydroxj »e1 & ylenyobJ.» Ban-17-on, 2.40 g methylhydraein and 300 al ethanol was laughed at 21 »tesjpsratur etehengelaeen and 2.0 hours sua Bokfluss allowed.

BAOORfGfNAL 9-098 84/ 168 3BAOORfGfNAL 9-098 84/168 3

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wasThe solvent was removed under reduced pressure what

ein braunes Glas ergab.:, .üae (Jlas wurde mit 400 ml heissem Äther verrieben« Filtrieren ergab 8*0 g 1 '^Methylyohimbano- ^T7_P13-c7pyrazoi als lohfarbene Kristalle vom P₀ ~ 235-239⁰C (2erß_c1o Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zu einem gelben Glas eingeengt, das in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. .Das Piltrat wurde mit Wasser verdünnt., Man erhielt "5,18 g 1 · <Methylyohimbeno^8,17~d7pyra2ol als blassgelbe Kristalle vom F₀ ~ 159-164⁰C Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol ergab 0,580 g weissliche Kristalle vom F. - 245-25O⁰C (Zers·)· Umkristallisieren der 8,0 g der ätherunlöslichen Festsubstana aus Äthylanetat und aus Methanol mit Hilfe von Aktivkohle ergab 4,0 g iohfarbene Kristalle vom P. = 255-26O⁰C (Zers,),yielded a brown glass., .üae (Jlas was charged with 400 ml of hot ether triturated "filtration gave 8 * 0 g of 1 '^ ^ Methylyohimbano- T7 _P-13 c7pyrazoi as tan crystals of P ₀ ~ 235-239 ⁰ C (2erß _c 1o The piltrate was concentrated under reduced pressure to a yellow glass, which was dissolved in ethanol, treated with activated charcoal and filtered ~ d7pyra2ol as pale yellow crystals of F ₀ ~ 159-164 ⁰ C. Recrystallization twice from ethanol gave 0.580 g of whitish crystals of temperature - ^{245-25O 0} C (decomposition) of methanol using activated charcoal yielded 4.0 g of crystals of iohfarbene P. = 255-26O ⁰ C (dec.)

BaIBPiel 15BaIBPIEL 15

Herstellung von 2' -Amino- 6 · «methylyohlmbano^T7,18~4 *, 5,l7pyrimidinProduction of 2'-amino- 6 · «methylyohlmbano ^ T7,18-4 *, 5,17pyrimidine

Sin Gemisch von 1,33 g 18~i.C8tylyohimoa.n-17-on, 0,378 g Guanidin« oarbonat un.d 80 ml Äthanol wurde unter Stickstoff für 24 Stunden zum Hüfikf.¹·use erhitzt. Das Lösungsmittel vairde unter vermindertem Druök entfernt und der !Rückstand z»vischen 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform verteilt, Die Chloroformachicht wurde abgetrennt und die wä3rige Schicht fünfmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über M&gneeiurasulfat getrooknetA mixture of 1.33 g. ¹ · use heated. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was distributed between 100 ml of water and 100 ml of chloroform. The chloroform layer was separated off and the aqueous layer was extracted five times with 50 ml of chloroform each time. The combined extracts were dried over M & gneeiurasulfate

9098 8Λ/16839098 8Λ / 1683

und unter vermlnä^-höia .Druck .-ungeclarapiMf v/vva 1_}10 g niivar .1 oh färbenen J-'estsubb^c.n;'. er-g.'U-, RrI^taiii.3lerer der I?es*:.n-Oatana aus Methanol lieferte 0,53 g 2 '-.Amino 6 '-mothylyohiflibano^Y, 18 ^•,S.lZpy^imidin als blassgelbe Kristalle vom F₀ ^ 29O-29!5°O ) (unter. Sintern und Versetzung über 260⁰O )₃ and under vermlnä ^ -höia .pressure.-ungeclarapiMf v / vva 1 _} 10 g niivar .1 oh staining J-'estsubb ^ cn; '. er-g.'U-, RrI ^ taiii.3lerer der I? es *:. n-Oatana from methanol yielded 0.53 g of 2 '-. Amino 6' -mothylyohiflibano ^ Y, 18 ^ •, S.lZpy ^ imidine as pale yellow crystals from F ^ ₀ 29o-29! 5 ° O) (below. sintering and offset over 260 ⁰ O) ₃

Beispiel i6 Example i6

Hers tellurig von 2' -Amino- 6 · »-phenylyohimbanc)^T7 * 18 =4'.»5 J₁J-"Hers tellurig of 2 '-amino- 6 · »-phenylyohimbanc) ^ T7 * 18 = 4'.» 5 J ₁ J- "

pyrimidinpyrimidine

Bin Gemisch von 1 0 £, 1-8-T3ens?»oylyohimb-?Ji--i7-oT3_f 0,S^ g Guanidin-* oarbonat und 50 ml Ä'.hanol wurde 25 Stunden zuDi HüokfXufja" erhltst» Das lösirngsmitceJ v.u-i/de unter rermindet-tem Dx¹UCk entfernt un.d der Rückstand zwischen 3 ' ml tfasser und 50 ml fHilorofonn verteilt, Die O'hüorc'-formSühJ.iiht wurde abgetrennt und die wäteige Schicht sweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert» Die vereinigten Chlorofornfextrakte vmrden über ITatriumsulfa t getrocknet und unter vermindertem Drusk eingeengt, was 1,13 g e'iner Schmiere ergäbe Kristallisieren aus wäßrigem Methanol mit Hilfe von Aktivkohle ergab O„44 g 2-⁹»Ariino"6'-phenylyohimban^T7_f ·ί8-4^Γ ^/pyrimidin als lolifarbene Kristalle, die über 170³C zu einem Glas sinterten, sich über 188⁰C au einer viskosen Masse veränderten und dann langsam unter Zersetzung schmolzen» Eine Probe schmolz nach weiterem Umkristallisieren aus Methanol über 200⁰C langsam unter Zersetzung (mit vorherigem Sintern über 185⁰C), A mixture of 1 0 £, 1-8-T3ens? »Oylyohimb-? Ji - i7-oT3 _f 0, S ^ g of guanidine carbonate and 50 ml of ethanol was obtained for 25 hours to Di HuokfXufja" The solution Vu-i / de ^{removed under reduced temp. Dx 1} UCk and the residue was distributed between 3 ml of tfasser and 50 ml of fHilorofonn, the O'hüorc'-form spray was separated and the aqueous layer was mixed with 30 ml of chloroform each time extracted "The combined Chlorofornfextrakte vmrden about ITatriumsulfa t dried and concentrated under reduced Drusk, which would result in 1.13 g e'iner dope crystallization from aqueous methanol yielded by means of activated charcoal O" 44 g of 2- ⁹ »Ariino"6'-phenylyohimban ^ T7 _f · ί8-4 ^Γ ^ / pyrimidine as loli-colored crystals, which sintered over 170 ³ C to a glass, changed over 188 ⁰ C to a viscous mass and then slowly melted with decomposition »A sample melted over after further recrystallization from methanol 200 ⁰ C slowly with decomposition (with previous sintering above 185 ⁰ C),

BAD ORIGINAL 909884/1683 BATH ORIGINAL 909884/1683

~ 30 -~ 30 -

Beispiel 17Example 17 Herstellung von 2·-Amino 6·-(p-bro«phenyl)~yohiabano^T7* 18-4·,Production of 2 · -amino 6 · - (p-bro «phenyl) ~ yohiabano ^ T7 * 18-4 ·,

pyrinidinpyrinidine

Bin Oealeoh von 1,0 g 18-(p*Bvoafce&sojl)~yohiaban-17~on, 0,20 g Guanidlnoarbonat und 50 ml Äthanol wurde 22 Stunden eum Rtlok·· flues erhitzt„ Sas Lösungsmittel wurde unter Druck entfernt» und der Rückstand wurde gründlich alt Wasser gewaschen. Die Festsubstanz (1,75 g) wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert» und das ültrat wurde alt Wasser verdünnt, bis die Lösung trüb wurde. Abkühlen und nitrieren ergab 0,230 g einer lohfarbenen amorphen Pestsubstanz. Die Pestsubstanz wurde aus Benzol kristallisiert, was O₉IOO g Produkt ergab. Umkristallisieren aus Aceton ergab 2⁽~Aaino-6*«(p-bromphenyl)-yohimbano-> ^T7t18«4.^|,5l7P3rriiaieia als lohfarbene Kristalle vom P- « 207-211⁰O (Zere.).Bin Oealeoh of 1.0 g of 18- (p * Bvoafce & sojl) ~ yohiaban-17 ~ on, 0.20 g of guanidine carbonate and 50 ml of ethanol was heated in an electric fluid for 22 hours. “The solvent was removed under pressure” and the residue was washed thoroughly old water. The solid (1.75 g) was dissolved in methanol, treated with activated charcoal and filtered and the filtrate was diluted with water until the solution became cloudy. Cooling and nitriding gave 0.230 g of a tan-colored amorphous powder substance. The pest substance was crystallized from benzene, which gave O ₉ 100 g of product. Recrystallization from acetone gave 2 ⁽ aaino-6 * "(p-bromophenyl) -yohimbano-> ^ T7t18« 4. ^| , 517P3rriiaieia as tan crystals of P- "207-211 ⁰ O (cere.).

Beispiel 18Example 18 Herstellung von Yohirabano^T7,18-4^f,5l7py^ri^1Bidil1 Manufacture of Yohirabano ^ T7,18-4 ^f , 5l7py ^r i ^1Bidil1 Ein Oemieoh von 10,0 g 18-Aminoaethylenyohinban» 17-on undAn Oemieoh of 10.0 g of 18-Aminoaethylenyohinban »17-one und

70 al Formamid wurde unter Stickstoff bei 185°C für 4 Stunden70 al formamide was under nitrogen at 185 ° C for 4 hours unter Rühren erhitzt. Sas Geaisch wurde abgekühlt und in 450 alheated with stirring. Sas Geaisch was cooled and in 450 al kaltes Wasser gegossen. Filtrieren ergab eine lohfarbene Festpoured cold water. Filtration gave a tan colored solid subetanz, die alt Wasser gewasohen und dann alt 250 al heisseasubetanz that washed old water and then old 250 al hotea

Methanol verrieben wurde« Abkühlen und Filtrieren ergab 4,7 gMethanol was triturated. Cooling and filtering gave 4.7 g

90988A/1683 - ^AD 90988A / 1683- ^AD

lohfarbene Kristalle. Diese Kristalle wurden mit, 1,1 g Produkt aus einem ähnlichen Versuch vereinigt und aus Aceton mit Hilfe von Aktivkohle umkristallisiert, was 2,58 g Yohimbano^i 7,18-· 4',5j7py^rimldin a¹⁸ lohfarbene Kristalle vom F. = 273-276⁰C (Zers.) ergab. Eine Probe wurde zweimal aus Methanol umiaistal-IiBiert, was hellohfarbene Stäbchen vom F. = 278-281⁰C (Zers.) ergab.tan crystals. These crystals were combined with 1.1 g of product from a similar experiment and recrystallized from acetone with the aid of activated charcoal, yielding 2.58 g of Yohimbano ^ i 7.18- · 4 ', 5j7py ^rimldin a ¹⁸ tan crystals from F. = 273-276 ⁰ C (dec.) afforded. A sample was, yielding twice from methanol-umiaistal IiBiert hellohfarbene rods, mp = 278-281 ⁰ C (dec.).

Beispiel 19Example 19

Herstellung von 2'-Aminoyohimbano/T7, 18-4S5^Py^riiniäin Production of 2'-Aminoyohimbano / T7, 18-4S5 ^ Py ^riiniäin

Ein öeraiBoh von 3,40 g le-HydroxyaethylenyohimbEn-^-on, 0,95 g Guanidincarbonat und. 200 ml Äthanol wurde 20 Stunden zum Rückfluss erhitzte Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was 4,50 g lohfarbene Kristalle ergab, die mit 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser behandelt wurden. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert« Me Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was 3,55 g lohfarbene Kristalle ergab. Umkristallisieren aus Methanol ergab 1,45 g 2^f-Aminoyohimbano^T7,18~-An öeraiBoh of 3.40 g le-HydroxyaethylenyohimbEn - ^ - on, 0.95 g guanidine carbonate and. 200 ml of ethanol was refluxed for 20 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give 4.50 g of tan crystals, which were treated with 200 ml of chloroform and 100 ml of water. The chloroform layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with 50 ml of chloroform each time. The chloroform extracts were combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3.55 g of tan crystals. Recrystallization from methanol gave 1.45 g of 2 ^f -aminoyohimbano ^ T7,18 ~ -

als lohfarbene Kristalle vom F_e = 317-322⁰Cas tan crystals, F _e = 317-322 ⁰ C.

(Zers.).(Decomposition).

909884/1683 bad original909884/1683 bad original

Beispiel 20Example 20

Herstellung von 2ⁱ _TMetliyl'fehioyohiiiil)ano/T7,18-4S5l7pyrimidinPreparation of 2 ⁱ _T Metliyl'fehioyohiiiil) ano / T7,18-4S517pyrimidine

Zu einem Gemisch von 10 ₉ 20 g 18-Hydroxymethylenyohimban 4,32 g 2»Methyl~2"thiopseudoharnetoffsulfat und 200 ml Äthanol wurden 1,74 g KaXiumhydroxyä zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 4 Stunden gerührt und dann für 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand gründlich mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 1500 ml Dichlormethan und 1500 ml Aoeton erhitzt und filtriert, und daa Filtrat wurde unter ver· mindertem Druck zu einer orangegelben Festsubstana eingedampft, Der Rückstand wurde mit 250 ml heissem Aoeton verrieben, was 4,10 g gelbe Kristalle vom Fc « 273-276⁰O (Zere.) ergab. Das Umkristallisieren wurde durch Auflösen in Methanol und Diohlormethan, Behandeln mit Aktivkohle, Filtrieren und Einengen des Filtrates auf einem Dampfbad, bis eich Kristalle abzuscheiden begannen, durchgeführt. Filtrieren ergab 2,35 g 2'-Methylthioyohimbano^T7,18-4^f,SJl/pyrimidin als orange Kristalle vom F. * 280-285⁰C (Zers.),To a mixture of 10 ₉ 20 g of 18-hydroxymethylene yohimbane, 4.32 g of 2 »methyl ~ 2" thiopseudoharnetic sulfate and 200 ml of ethanol, 1.74 g of potassium hydroxide were added. The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 4 hours and then for 5 hours The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed thoroughly with water. The residue was heated with a mixture of 1500 ml of dichloromethane and 1500 ml of acetone and filtered, and the filtrate was reduced to an orange-yellow solid substance under reduced pressure evaporated, the residue was triturated with 250 ml of hot acetone, which gave 4.10 g of yellow crystals of Fc «273-276 ⁰ O. Recrystallization was carried out by dissolving in methanol and dichloromethane, treating with activated charcoal, filtering and concentrating the filtrate began on a steam bath to deposit crystals to calibration carried out. filtration gave 2.35 g of 2'-Methylthioyohimbano T7,18-4 ^ ^f, SJL / pyrimidi n as orange crystals from F. * 280-285 ⁰ C (decomp.),

Beispiel 21Example 21

Herstellung von 2 · -Hydroxyyohimbano^f7«13-4', S^pyrliddin KLn aemieoh von 0,336 g 2^%-Methyl thioyohimbano^T7,18=4% 527"* Pyrimidin und 15 ml konzentrierter Salzsäure wurde 3 StundenPreparation of 2 · -Hydroxyyohimbano ^ f7 «13-4 ', S ^ pyrliddin KLn aemieoh of 0.336 g of 2 ^% -Methyl thioyohimbano ^ T7.18 = 4% 527" * pyrimidine and 15 ml of concentrated hydrochloric acid was 3 hours

909884/1.683 BAD 909884/1683 BAD

·· 33 -·· 33 -

unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Weitere 5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen» Der Niederschlag (0,335 g) wurde in heissem 50#lgem wäßrigem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd schwach basisch gemacht, Einengen der Lösung unter vermindertem Druck ergab ein Gel, das abfiltriert und aus einem Gemisch von Chloroform-Methanol kristallisiert wurde, was 0,148 g lohfarbene Kristalle ergab. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol lieferte 0,055 g 2^l-*Hydroxyyohimbano^T7,18~4^f ,5J|/pyrimidin als lohfarbene Kristalle vom F. a 280-285⁰C (Zers.) (unter vorhergehendem Sintern),heated to reflux with stirring. An additional 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was refluxed for an additional 4 hours. The yellow precipitate obtained was filtered off and washed thoroughly with water. The precipitate (0.335 g) was dissolved in hot 50% aqueous ethanol and the solution was made weakly basic by adding concentrated ammonium hydroxide. Concentration of the solution under reduced pressure gave a gel which was filtered off and crystallized from a mixture of chloroform-methanol to give 0.148 g of tan crystals. Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gave 0.055 g of 2 ^l - * ^ ^f Hydroxyyohimbano T7,18 ~ 4, 5J | / pyrimidine as a tan crystals, mp 280-285 ⁰ C a (under previous sintering), (dec.)

Beispiel 22Example 22 Herstellung von 2'-Phenylyohimbano^T?»18-4',52/pyrinidinManufacture of 2'-Phenylyohimbano ^ T? »18-4 ', 52 / pyrinidin

Bin Gemisch von 10,2 g 18-Hydroxymethylenyohimban~17-on, 6,26 g Benzamidlnhydrochlorid, 2,0 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur für 20 Stunden gerührt und für 3»5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mit Wasser verrührt» Filtrieren ergab eine Festsubstanz, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform-Äthanol (99,5 : 0,5) gelöst und an Aluminiumoxyd Chromatograph!ert wurde. Van erhielt 2·-Phenylyohimban^T7,18-4^f ,ff pyrimidin als gelbe Kristalle vom F. *A mixture of 10.2 g of 18-hydroxymethylene yohimban ~ 17-one, 6.26 g of benzamidine hydrochloride, 2.0 g of potassium hydroxide and 100 ml of ethanol was stirred at room temperature for 20 hours and heated to reflux for 3-5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was stirred with water. Filtration gave a solid which was washed with water, dried and dissolved in chloroform-ethanol (99.5: 0.5) and chromatographed on aluminum oxide. Van received 2-phenylyohimban ^ T7,18-4 ^f , ff pyrimidine as yellow crystals from F. *

3O4-3O7°C (Zere.)· ___Λ 3O4-3O7 ° C (cer.) __ _Λ

909884/168 3 bad original909884/168 3 bath original

Claims (1)

P a ύ β η '» a η β ρ ΐ/ ü ß Ii eP a ύ β η '» a η β ρ ΐ / ü ß Ii e 1, Verfahren zur Herstellung von im Ring E substituierten Yohim* banen der Formel:1, process for the production of Yohim substituted in ring E * ban the formula: ^zwe^^wer*iS^en Rest ^Zwe ^ ^who * iS ^en remainder 1818th r-Rr-R ¹A ¹ A i, !Ai,! A 909884/1683909884/1683 oderor bedeutet, worin R niederes Alkyl, Phenyl, substituiertes
Phenyl, R^f niederes Alkyl, Phenyl oder, substituiertes Phenyl, R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und R£ Waeeerstoff, Hydroxy, Amino, niederes Alkylthio, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten sowie der möglichen Tautomeren und der pharmakologiseh verträglichen Salze, dedarch gekennEeichnet, dass manmeans where R is lower alkyl, phenyl, substituted
Phenyl, R ^f signify lower alkyl, phenyl or substituted phenyl, R ₁ signify hydrogen, lower alkyl, phenyl or substituted phenyl and R £ hydrogen, hydroxy, amino, lower alkylthio, phenyl or substituted phenyl as well as the possible tautomers and the pharmacologically acceptable salts , dedarch recognizes that one a) ein Yohimban der Formel:a) a yohimban of the formula: 90988^/16890988 ^ / 168 IIII ^BADBATH worin C₁₈ die Gruppe ^JS = CHOHwherein C _{18 is} the group ^ JS = CHOH H OHO C - C - R (oder R*)C - C - R (or R *) C = CHNH₂ C = CHNH ₂ bedeutetmeans mit einem Aminoderivat (oder einem Salz davon) der Formelwith an amino derivative (or a salt thereof) of the formula worin Z die ersetzbare Gruppe -OH, -NH₂, -C(NH)NH₂,wherein Z is the replaceable group -OH, -NH ₂ , -C (NH) NH ₂ , 0 NH0 NH -CH, -C(IiH)S Niedrigalkyl, -CH bedeutet und R, R' und die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und-CH, -C (IiH) S is lower alkyl, -CH and R, R 'and have the meaning given above, converts and "b) gewün8chtenfalls, wenn das Aminderivat ein 2-Niedrigalkyl-2~thiopseudohamstoff ist, mit Säure zur Überführung der -S-Niedrigalkylgruppe zu einer Hydroxylgruppe an dem Pyrimidin des gebildeten Produktes hydrolysiert und"b) if desired, if the amine derivative is a 2-lower alkyl-2-thiopseudohamea is, with acid to convert the -S-lower alkyl group to a hydroxyl group on the pyrimidine of the product formed and hydrolyzed c) gegebenenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze herstellt O c) if necessary, the pharmaceutically acceptable salts are prepared O 2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass2, method according to claim 1, characterized in that man ein Ausgangsmaterial verwendet, für welches C₁Q die Gruppe , HO
JJ - C -- R bedeutet und mit Hydroxylamin, Hydrazin odera starting material is used for which C ₁ Q is the group, HO
JJ - C - R means and with hydroxylamine, or hydrazine Guanidin umse tzt. g ₀ 9 8 8 A / 1 6 8 3 'bad Guanidine. g ₀ 9 8 8 A / 1 6 8 3 'bad . - 37 -. - 37 - 3* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangematerial verwendet, für welches C₁Q die Gruppe3 * The method according to claim 1, characterized in that a starting material is used for which C ₁ Q is the group ~ CHNH₂ bedeutet, und mit Formamid umsetzt. ~ CHNH ₂ means, and reacts with formamide. 4ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, für welches C₁₈ die Gruppe4ο The method according to claim 1, characterized in that a starting material is used for which C ₁₈ the group G = CHOH bedeutet und mit Guanidin, einem 2-Niedrigalkyl-2~ thiopseudoharnstoff oder einem Amidin umsetzt<> G = CHOH and reacts with guanidine, a 2-lower alkyl-2-thiopseudourea or an amidine 9-8 8-4/ 168 39-8 8-4 / 168 3