DE1543774A1 - Process for the preparation of optical isomers of phenyl-substituted alpha-methyl-alpha-cyanopropionic acid and their esters - Google Patents
Process for the preparation of optical isomers of phenyl-substituted alpha-methyl-alpha-cyanopropionic acid and their estersInfo
- Publication number
- DE1543774A1 DE1543774A1 DE19661543774 DE1543774A DE1543774A1 DE 1543774 A1 DE1543774 A1 DE 1543774A1 DE 19661543774 DE19661543774 DE 19661543774 DE 1543774 A DE1543774 A DE 1543774A DE 1543774 A1 DE1543774 A1 DE 1543774A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- cyano
- propionic acid
- contacted
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung optischer Isomerer einer Pheny!-substituierten a-Methyl-a-oyanopropionsäure sowie von deren Istern, die wichtige Zwischenprodukte fur die Herstellung bestimmter optisch aktiver α-Methylphenjrl-alanine sind. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen Cyanoeater, bei welchen die Raoenate sur Gewinnung des gewünschten Inantionorphen in praktisch reiner Form getrennt werden und das unerwünschte Inantio- «orph sur !^cyclisierung raoeitlslert wird.The invention relates to a new method of manufacture optical isomer of a pheny! -substituted a-methyl-a-oyanopropionic acid and its isomers, the important Intermediate products for the preparation of certain optically active α-methylphenyl-alanines. In particular The invention relates to a process for the preparation of the above-specified cyanoeater, in which the Raoenate sur recovery of the desired inantionorphs are separated in practically pure form and the undesired inantio- «Orph sur! ^ Cyclization is realized.
S09887/1728S09887 / 1728
■tr- Jl ■ tr - Jl
a-Methyl-ß-(;5,4-dihydroxyphenyl)-alanin oder α-Methyl-DOPA, wie diese Verbindung im allgemeinen genannt wird« hat sich als wirksames antlhypertenslves Mittel bein Menschen erwiesen. Das 4-Hydroxy-analogon, das im allgemeinen α-Methyltyrosin genannt wird» ist ein vielversprechender Tranquillizer. Die Aktivität dieser Verbindungen liegt In der L-Fore. Die D-Formen sind als antihypertensive oder tranquilllsierende Mittel vollständig inaktiv, jedooh genau so toxisch wie die L-Form. Bs 1st daher für «ine Verwendung in der Medizin wichtig« die L-Pora frei von der D-Fonn herzustellen.a-methyl-ß - (; 5,4-dihydroxyphenyl) -alanine or α-methyl-DOPA, as this connection is generally called " has proven to be an effective antihypertensive agent People proved. The 4-hydroxy analogue, which in general α-Methyltyrosine is called »is a very promising one Tranquillizer. The activity of these compounds lies in the L-Fore. The D forms are considered antihypertensive or tranquilizers completely inactive, but just as toxic as the L-form. Bs 1st therefore important for use in medicine L-Pora can be produced free of the D-Fonn.
Beispielhaft für die Methode, nach welcher L-Hydroxyphenyla-alkyl-alanine gegenwärtig hergestellt werden, 1st die Herstellung von a-Methyl-DOPA. Die Synthese dieser Verbindung erfolgt la allgemeinen ausgehend von Methylvenillyl- oder -veratrylketon nach einem oder zwei Wegen. Entweder wird das Keton mit Ammoniumcarbonat und einem Cyanidsalz unter Bildung eines Hydantoins umgesetzt, welches nach der Hydrolyse das entsprechende a-Ketbylitethoxyhydroxy-(oder -dimethoxy)-phenylalanin liefert, oder es wird das Xeton mit Ammoniumcyanld unter Bildung eines a-Atoino-avanlllyl (oder -veratryl)-propionitrils zur Umsetzung gebracht, welches stufenweise zu dem entsprechenden AnIdExemplary for the method according to which L-hydroxyphenyla-alkyl-alanine currently being produced is the production of α-methyl-DOPA. The synthesis of this compound generally takes place on the basis of methylvenillyl- or veratryl ketone in one or two ways. Either the ketone is reacted with ammonium carbonate and a cyanide salt to form a hydantoin, which after the corresponding a-ketbylitethoxyhydroxy- (or -dimethoxy) -phenylalanine delivers, or it will Xetone with ammonium cyanide to form an a-atoino-avanlllyl (or -veratryl) -propionitrile brought to implementation, which gradually to the corresponding AnId
90 9 8_8 J /17 2 890 9 8_8 J / 17 2 8
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
hydrolysiert und anschließend gleichzeitig unter Bildung des Dihydroxyphenyl-alanine entmethyliert und hydrolysiert wird. Bei diesen bisher bekannten Verfahren werden die optischen Isomeren im allgemeinen bei Beendigung der Synthese oder bei einer Zwischenstufe beim Aufbau des Moleküls getrennt.hydrolyzed and then at the same time with formation des Dihydroxyphenylalanine demethylated and hydrolyzed will. In these previously known processes, the optical isomers are generally released at the end of the synthesis or at an intermediate stage in the construction of the molecule separated.
Allerdings haben derartige Arbeitsweisen olne Anhäufung der unbrauchbaren D~Fonn zur Folgef die nur unter Schwierigkeiten racemlsiert cder in wirtschaftlicher Welse zu einem Zwischenprodukt abgebaut werden kann, welches erneut verwondet werden kann, oder sie sind mit Schwierigkeiten bei einer Zwischenstufe der Durchführung des Verfahrens verbunden, bei welaher durch die üblichen Abtrennungs- und Raoetniaierungs verlust β teure Zwischenprodukte verloren gehen· Folglich besteht ein fortwährender Bedarf nach einer wlrtsohaftlleberen, in technischen Maßstab durchzuführenden Synthese.However, such procedures olne accumulation have the unusable D ~ Fonn result f which can only with difficulty CDER racemlsiert economically catfish degraded to give an intermediate which can be verwondet again, or they are connected with difficulties in an intermediate stage of performing the method, In which case expensive intermediate products are lost through the usual separation and dissolution losses. Consequently, there is a continuing need for a more economical synthesis to be carried out on an industrial scale.
Des Hauptziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung eines optisch aktiven Zwischenproduktes, das in einfacher und wirtschaftlicher Weise in die gewünschten optisch aktiven oMethylphenyl-alanine umgewandelt werden kann. Un weiteres Ziel liegt in der Entwicklung einer ausgezeichneten Methode für die Synthese und AuftrennungThe main object of the present invention is that Creation of an optically active intermediate product that can be converted into the desired in a simple and economical manner optically active o-methylphenyl-alanine are converted can. Another goal is to develop an excellent method for synthesis and separation
909887/1*728 - 3 -909887/1 * 728 - 3 -
BA0 BA 0
derartiger Zwischenprodukte. Perner hat sich die Erfindung die Bereitstellung einas Verfahrens für die Synthese der erflndungsgemUBen Cyanoester-Zwischenprodukte zum Ziel gesetzt, bei welchem Reagent!en verwendet werden, die in einfacher und billiger Welse aus leicht verfügbaren Rohmaterialien hergestellt werden. Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung naher hervor.such intermediates. Further, the invention has to provide a method for synthesis of the cyanoester intermediates according to the invention for Aim set for which reagents are used, which are produced in simple and cheap catfish from readily available raw materials. These and other goals of the present invention will become more apparent from the description below.
Erfindungsgemäß werden die ct-Methyl-a-cyanophenyl-alanine und Kater in der gewünschten optisch aktiven Form nach einem Verfahren hergestellt» welches 1.) in der Kontaktierung einer Verbindung der FormelAccording to the invention, the ct-methyl-a-cyanophenyl-alanines and hangovers in the desired optically active form a process produced »which 1.) in the contacting a compound of the formula
-CH2X-CH 2 X
worin R1 und R2 gleioh cder verschieden sein können und Wasserstoff oder niedrig- Alkyl, η 0 oder 1 und X Halogen oder Di-niedrig-alkylaraino bedeuten« mit einem niedrig-Allylester von a-Cyanopropionsäure und in der gleichzeitigen Entfernung von Halogenwasserstoff (beispielsweise durch Verwendung einer geeigneten Menge einer Base) zur Oewlnnung einer Verbindung der Formelwhere R 1 and R 2 can be equally different and hydrogen or lower-alkyl, η 0 or 1 and X mean halogen or di-lower-alkylaraino «with a lower allyl ester of α-cyanopropionic acid and in the simultaneous removal of hydrogen halide ( for example by using a suitable amount of a base) to dissolve a compound of the formula
- 4 909887/1728 bad original- 4 909887/1728 bad original
- C°2R3- C ° 2 R 3
worin R., Rp und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R, niedrlg-Alkyl ist« (2.) in der Hydrolyse dieses nledrig-Alkylesters zur Gewinnung einer Verbindung der Formelwherein R., Rp and η have the meaning given above and R, is lower alkyl «(2.) in the hydrolysis this low-alkyl ester for obtaining a compound the formula
- C - COOH- C - COOH
worin R,, Rp und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, In Form einer raoemisehen Mischung von D- undwhere R ,, Rp and η have the meaning given above own, in the form of a raoemisehen mixture of D- and
>
und getrennten Gewinnung der erhaltenen aufgetrennten D- und L-Ieoeer*n als nledrlg-Alkylester, 4.) in der Kontaktierung
de« gewonnenen D-Isomeren mit einer wässrigen Losung einer starken 3Mure sur Gewinnung eines Aeidoeeters
der Forael>
and separate recovery of the separated D- and L-lees obtained as nledrlg-alkyl esters, 4.) in the contacting of the D-isomers obtained with an aqueous solution of a strong 3 mure to obtain an aeido meter of the Forael
f3f3
in der D-Konfiguration, worin R1, Rg, R, und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, 5.) in der Raceeiin the D configuration, in which R 1 , R g , R, and η have the meaning given above, 5.) in the Raceei
9098.87/1728 -5- ΒΛ0 9098.87 / 1728 -5- ΒΛ0
sierung dieses DoAmidooatera zur Oewinnung oiner racemischen Mischung von D- und L-Iscraeren des genannten Amidoesters und 6.) in der Kontaktierung der racemischen Mischung mit einem Dehydratisierungsmittel zur Gewinnung der entsprechenden Verbindung, in der die Aod dfunktion erneut in die ursprüngliche Nitrilfunktion umgewandelt ist, besteht. Die Herstellung eines a-Methyl-a«cyano«ß-(3,4-di»niedrlg-alkoxyphenyl)-propionaäureesters, die in der Kontaktierung eines 3,4-Dialkoxybenzyl-halogenids mit einem niedrig~Alkylester von a-Cyano-propionsäure zur Gewinnung eines niedrig-Alkylesters von α«Cyano-α-methyI-ß-(3,4-dialko^yphenyl)-propions8ure, in der Kontaktierung des Esters mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure zur Hydrolysierung des Esters und zur Gewinnung der entsprechenden freien Säure als racemische Mischung von D- und L-Isomeren, in der Auftrannung der racemisohen Mischung und Gewinnung des L-Isomeren und in der ReeyeIisierung des D-Isomeren nach einem Verfahren, welches sich 1.) aus der Hydrolyse der Cyanogruppe zu einer Carbaraoylgruppe, 2«) Racemisierung des erhaltenen Amids durch Kontaktierung mit einer kleinen Menge einer Base (im allgemeinen eine starke Base) und 3.) Dehydratisierung des erhaltenen Racemats zur Gewinnung des niedrig-Alkylesters von a-Cyano-amethyl«ß-(3,4~dialkoxyphenyl)-propionsäure als racemischesization of this DoAmidooatera for the recovery of oiner racemic Mixture of D- and L-Iscraeren of the named Amidoesters and 6.) in contacting the racemic Mixture with a dehydrating agent to obtain the corresponding compound in which the aod d function converted again into the original nitrile function is, exists. The production of an α-methyl-α «cyano« ß- (3,4-di »lower alkoxyphenyl) propionic acid ester, those in the contacting of a 3,4-dialkoxybenzyl halide with a lower ~ alkyl ester of a-cyano-propionic acid for Obtaining a lower alkyl ester of α «cyano-α-methyl-ß- (3,4-dialko ^ yphenyl) propionic acid, in contacting the ester with an aqueous solution of a strong acid for hydrolyzing the ester and for obtaining the corresponding free acid as a racemic mixture of D- and L-isomers, in the separation of the racemic mixture and recovery of the L-isomer and in the re-evaluation of the D-isomer by a process which 1.) results from the hydrolysis of the cyano group to a carbaraoyl group, 2 «) Racemization of the amide obtained by contacting with a small amount of a base (generally a strong base) and 3.) dehydration of the resulting racemate for obtaining the lower alkyl ester of a-cyano-amethyl «ß- (3,4-dialkoxyphenyl) propionic acid as racemic
90988 7/1728 BAD original90988 7/1728 BAD original
Mischung zusammensetzt, besteht, ist eine vorzugsweise Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sine andere bevorzugte AusfUhrungsform besteht in der vorstehend geschilderten VerfahrensdurchfUhrungj. bei welcher ein 4-Aikoxybenzyl-halagenid zur Gewinnung des entsprechenden Cyanoesters, d.h. des niedrig-Alky!esters von a-Cyano-araethyl« fl-(4-alkoxyphenyl)-propionsäure, verwendet wird.Mixture composed, is one is preferred Embodiment of the present invention. Sine others The preferred embodiment is that described above Procedure execution j. at which one 4-Aikoxybenzylhalagenid to obtain the corresponding Cyanoester, i.e. the lower alkyl ester of a-cyano-araethyl " fl- (4-alkoxyphenyl) propionic acid is used.
Die folgenden Beispiele erläutern die !Erfindung,ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without it to restrict.
A) 2,4-DiraethoxybenzylchloridA) 2,4-diraethoxybenzyl chloride
Zu einer Lösung aus 138 g (1,0 Mol) Veratrol in 500 ml Benzol, das bei 1O*C mit Chlorwasserstoff gesättigt ist* werden 37,6 g (0,42 Mol) Faraformaldehyd C(HCHO),] zugegeben. Die Aufschlämmung wird dann bei 10°C gerührt, wobei die Temperatur während einem 90 Minuten dauernden Durchperlen von Chlorwasserstoff auf 40*C erhöht wird. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zu einem zurückbleibenden öl konzentriert, das bei 115 bis 118Vl mm zur Gewinnung eines Destillats fraktioniert wird, das sich zu einem weißen festen Stoff, 3*4-Dimethoxybenzylehlorid, verfestigt.To a solution of 138 g (1.0 mol) veratrol in 500 ml Benzene, which is saturated with hydrogen chloride at 10 * C * 37.6 g (0.42 mol) of faraformaldehyde C (HCHO),] are added. The slurry is then stirred at 10 ° C, whereby the temperature is raised to 40 ° C. while bubbling through hydrogen chloride for 90 minutes. the Solution is filtered and concentrated under reduced pressure to a residual oil, which is 115-118Vl mm is fractionated to obtain a distillate, which turns into a white solid, 3 * 4-Dimethoxybenzylehlorid, solidified.
909887/1728909887/1728
Zu einer Lösung aus 108 ε (1,0 Mol) Methoxybenzol In 300 ml Benzol, das mit Chlorwasserstoff bei 109C gesättigt ist, werden 37.6 g (0,42 Hol) Paraformaldehyd [(HCHO),] gegeben. Die AufGC-iläiaraung wird dann bei 100C gerührt, wobei die Temperatur während einem 90 Minuten dauernden Durchperlen von Chlorwasserstoff auf 4G0C erhöht wird. Die Lösung wird filtriert und unter verminderten: Druck zu einen übrigbleibenden Oi leonzentriert, welches zur Gewinnung eines Destillats fraktioniert wird, das sich zu einem weißen Feststoff, 4-Methoxybenzylchlorid, verfestigt.37.6 g (0.42 hol) paraformaldehyde [(HCHO),] are added to a solution of 108 ε (1.0 mol) methoxybenzene in 300 ml benzene which is saturated with hydrogen chloride at 10 9 C. The AufGC-iläiaraung is then stirred at 10 0 C, the temperature is increased to 4G 0 C during a 90 minute long by bubbling hydrogen chloride. The solution is filtered and concentrated under reduced pressure to a residual oil which is fractionated to give a distillate which solidifies to a white solid, 4-methoxybenzyl chloride.
(3#4-dimethoxyphenyl)-propionsäure(3 # 4-dimethoxyphenyl) propionic acid
Ski einer LOeung von Natriuaaethylat, das aus 11,5 β (0,5 Mol) Natrium in 400 al trockenen Methanol hergestellt wird, wird eine Löaung von 56,5 g (0,5 Mol) des Methylesters vcn a-Cyanoproplonsäure in 60 ml Methanol während einer Zeltspanne von einer Stunde bei 25*C zugegeben. Zu dieser Lösung des Cyanoesterenolats wird eine Lösung &us 93,3 g (0,5 Mol) 3,4-Dimethoxybenzy1-chlorid in 100 ml Methanol während einer Zeitspanne von 30 Minuten gegeben» worauf die erhaltene Mischung 4 Stunden lang an Rückfluß erhitzt wird. Die MischungSki of a solution of sodium ethoxide, which consists of 11.5 β (0.5 mol) Sodium is produced in 400 al of dry methanol, a solution of 56.5 g (0.5 mol) of the methyl ester is vcn α-Cyanoproplonic acid in 60 ml of methanol for a period of time of one hour at 25 ° C. was added. A solution of 93.3 g (0.5 mol) is added to this solution of the cyano ester enolate 3,4-Dimethoxybenzy1-chloride in 100 ml of methanol during a Time span of 30 minutes given »whereupon the received The mixture is refluxed for 4 hours. The mixture
909887/Ί728 - 8 - ·909887 / Ί728 - 8 -
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
i 9370 i 9370
wird abgekühlt und das Salz durch Filtration entfernt, worauf das PiItrat unter vermindertem Druck zu einem Olrückstand konzentriert wird, der nach der Zugabe von 200 ml Hexan beim Abkühlen kristallisiert und in guter Ausbeute das Produkt, nämlich den Methylester von α-Methyla-oyano-e>(3«4<»dimethoxyph«nyl)-propionaKure liefert.is cooled and the salt is removed by filtration, whereupon the PiItrat under reduced pressure to a Oil residue is concentrated after the addition of 200 ml of hexane crystallized on cooling and was in good condition Yield the product, namely the methyl ester of α-methyla-oyano-e> (3 «4 <» dimethoxyph «nyl) propionic acid supplies.
B) Herstellung des Methylesters von a-Methyl-oc-cyano-B-(4-methoxyphenyl)»propionsäure B) Preparation of the methyl ester of a-methyl-oc-cyano-B- (4-methoxyphenyl) »propionic acid
Man verfährt nach der in Beispiel 2 (B) beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 0,5 Mol 4<Methoxybenzyl-Chlorid anstelle von 0,5 Mol 5,4-Dimtthoxybenzyl-chlorid zur Herstellung des entsprechenden Methylesters von a-Methyla-oyano-8-(4-iDethoxyphenyl)«propionsäure verwendet werden.The procedure described in Example 2 (B) is repeated Procedure, with the exception that 0.5 mol of 4 <methoxybenzyl chloride instead of 0.5 mol of 5,4-dimthoxybenzyl chloride for the preparation of the corresponding methyl ester of a-Methyla-oyano-8- (4-iDethoxyphenyl) «propionic acid be used.
Die in Beispiel 2 beschriebene Arbeltewelse wird wieder* holt« wobei dl· Äthoxy-, n-Propoxy-, Iaopropoxy-, n-Butoxy-, tert.-Butoxy- und ähnliche Alkoxyanaloga von 4-Methoxybenxyl-ohlorid in äquivalenten Molmengen zur Herstellung des Methylesters von a-Methyl-a-cyano-ß-O-äthoxyphenyl)-propionsäure, a-Mothyl-a-oyano-fl-(4-n-propoxyphenyl)-proplonsMure, a-Methyl-a-oyano-fl-(4-iao-propoxyphenyl)-propionsäure, a-Methyl-a-cyano-S-{4-n-butoxyphenyl)-propion-The work described in example 2 is again * gets «where dl · ethoxy-, n-propoxy-, iaopropoxy-, n-butoxy-, tert-butoxy and similar alkoxy analogs of 4-methoxybenxyl chloride in equivalent molar amounts for the preparation of the methyl ester of a-methyl-a-cyano-ß-O-ethoxyphenyl) propionic acid, a-Mothyl-a-oyano-fl- (4-n-propoxyphenyl) -proplonsMure, a-methyl-a-oyano-fl- (4-iao-propoxyphenyl) propionic acid, a-methyl-a-cyano-S- {4-n-butoxyphenyl) -propion-
säure bzw. a-Methyl-a-cyano-Q-i^-tert.-tiitooyphenyD-pro-acid or a-methyl-a-cyano-Q-i ^ -tert.-tiitooyphenyD-pro-
909887/1728 9 BAD 909887/1728 9 BAD
93709370
pionsSure verwendet werden. In Ähnlicher Weise können verschiedene Hydrooarbylester bei Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden, indea anstelle des verwendeten Methyl- cc-cyanopropionats dio entsprechenden Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Hexyl-, Qctyl- oder ähnliche ot-Cyanopropionate zur Herstellung der entsprechenden Alkylesterderivate eingesetzt werden.pionsSure can be used. Similarly, you can different hydrooarbyl esters using the in example 2 procedures described are produced, indea instead of the methyl cc-cyanopropionate used dio corresponding ethyl, isopropyl, η-butyl, hexyl, Octyl- or similar ot-cyanopropionates for the production the corresponding alkyl ester derivatives are used.
Die Herstellung der a-niedrig-Alkyl-a-cyano-Ö-Cp-alkoxylierten-phenyl)-propionsMureester uafaßt einen nucleophilen Ersatz« der durch Verwendung einer anderen labilen austretenden Oruppe anstelle des Halogenide durchgeführt werden kann. Beispielsweise können anstelle des p-Alkoxybenzylhalogenide die Tosyl- oder Mesylderivate des entsprechenden Benzylalkohol» verwendet werden. Dl· Herstellung der entsprvebtndtn p-Hydroxyverbindungen erfolgt jedoch über HiiJinierungs-Additionsreaktionen (an den als Zwischenprodukt auftretenden Chlnonmethid), und es können nloht nur alle vorstehend angegebenen austretenden Gruppen verwendet werden, sondern auch das N-Di-niedrig-alky!derivat,-beispielsweise N-Dimethylvanlllylamin. Weiterhin können andere Alkalimetalle und Alkenole anstelle von Natrium und Methanol in Beispiel 2 verwendet werden« und »ar Je nachdem, ' welcher nledrlg-Alkylester gewünscht wird. Beispiele für Alkaliaetalle sind Kalium, Lithium, Rubidium und Caesium,The preparation of the α-lower alkyl-α-cyano-O-Cp-alkoxylated phenyl) propionic acid esters includes a nucleophilic replacement which can be carried out by using another labile leaving group instead of the halide. For example, the tosyl or mesyl derivatives of the corresponding benzyl alcohol can be used instead of the p-alkoxybenzyl halide. The production of the corresponding p-hydroxy compounds, however, takes place via HiiJination addition reactions (on the chloronomethide occurring as an intermediate), and only all of the above-mentioned leaving groups can be used, but also the N-di-lower alkyl derivative, - for example N-dimethylvanlllylamine. Furthermore, other alkali metals and alkenols can be used in place of sodium and methanol in Example 2 "and" ar Depending on which nledrlg-alkyl ester is desired. Examples of alkali metals are potassium, lithium, rubidium and cesium,
909887/1728 -10-909887/1728 -10-
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
während als Alkohole beispielsweise Ethanol, Propanole Butanol o.dgl. eingesetzt werden können.while as alcohols, for example, ethanol, propanols Butanol or the like. can be used.
Bei der Durchführung dieser nucleophilen Ersatzreaktionen ist es , da die Reaktion auf einer stöchiometrischen Basis erfolgt, in allgemeinen vorzuziehen, stöchiometrieche Mengen aller Ausgangsstoffe einzusetzen. Allerdings reagieren die p-Hydroxybenzylamlnverbindungen auf einer auto« katalytischen Basis, so daß es im letzteren Falle vorzuziehen ist, ungefähr 5 bis ungefähr 10$ des Alkalimetallalkoholate zu verwenden (d.h., daß das Verhältnis Alkoholat: vorstehend erwähntes Di alkyl a mi η 0,05 bis 0,1U beträgt).In carrying out these nucleophilic replacement reactions is there because the response is on a stoichiometric The basis is, in general preferable, stoichiometric Use quantities of all raw materials. However, the p-hydroxybenzylamine compounds react on an auto « catalytic base, so in the latter case it is preferable is to use about 5 to about 10 $ of the alkali metal alcoholate (i.e. the ratio of alcoholate: the above-mentioned di alkyl a mi η is 0.05 to 0.1U).
Es ist darauf hinzuweisen« daß zusätzlich zu den Alkalimetallalkoholaten andere Bnolisierungsmlttel verwendet werden körnten, beispielsweise Alkalihydride, z.b. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallgriese oder -dispersionen, wie beispielsweise Kaliumoder Lithlumgriesdispersionen sowie andere herkömmliche Enolisierungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden.It should be pointed out that in addition to the alkali metal alcoholates other polishing agents can be used, for example alkali hydrides, e.g. Sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; Alkali metal powders or dispersions, such as potassium or Lithlum grit dispersions as well as other conventional enolizing agents can also be used.
Im allgemeinen scheint die Temperatur bei der erflndungegemäßen Stufe des nuoleophilen JSrsatzes nicht kritisch zu sein; diese Stufe kann bei einer Temperatur durchgeführtIn general, the temperature appears to be inappropriate Level of the nuoleophilic substitution is not critical be; this step can be carried out at one temperature
909887/1728909887/1728
werden, die dazu ausreicht, die Reaktion zu initiieren, die Jedoch unterhalb der Zersetzungetemperatur der Auegangestoffe und Produkte liegt. In den meisten Fällen liegt diese Temperatur innerhalb dos Bereichs von ungefähr 25eC bis ungefähr 100eC. Jedes inerte Lösungsmittel, d.h. ^edes Lösungsmittel, welches nicht mit der angestrebten Reaktion in Wechselwirkung tritt, kann verwendet werden, beispieJ.aweise können Benzol oder andere inerte aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, Hexan und ähnliche inerte aliphatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, Inerte Äther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder ähnliche inerte Lösungsmittel zum Einsatz kommen*which is sufficient to initiate the reaction, but which is below the decomposition temperature of the external substances and products. In most cases, this temperature is within dos range of from about 25 e C to about 100 C. Any inert solvent e, ^ edes solvent which does not interfere with the desired reaction in interaction that is, can be used, benzene or can beispieJ.aweise other inert aromatic hydrocarbon solvents, hexane and similar inert aliphatic hydrocarbon solvents, inert ethers such as tetrahydrofuran or similar inert solvents are used *
Beiapiel 3Example 3
Zu einer Löeung von 87,7 g (0*33 Mol) dee Methylester· von DL-a-M*thyl-a-cy*no-3-(;5,4-dieethoxypbenyl)-proplonetfure in 300 ml 5*-igem wässrige« Aceton wird unter Rühren bei 25*C 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach einer Stunde wird die Lösung auf eine Säule aufgegeben, die 230 g (0,63 Mol) Brucin enthält, welches innig mit 250 g Supercel vermischt ist. Die gefüllte Säule wird zur Einstellung des Gleichgewichtes zwei Stunden lang sich selbst überlassen und anschließend mit 400 ml Aceton/Petrol-To a solution of 87.7 g (0 * 33 mol) of the methyl ester from DL-a-M * thyl-a-cy * no-3 - (; 5,4-dieethoxypbenyl) -proplonetfure in 300 ml of 5 * strength aqueous acetone is added with stirring given 1.0 ml of concentrated sulfuric acid at 25 ° C. After one hour, the solution is applied to a column containing 230 g (0.63 mol) of brucine, which intimately is mixed with 250 g of Supercel. The filled column will to adjust the equilibrium left to itself for two hours and then with 400 ml of acetone / petroleum
- 12 909887/1728 - 12 909887/1728
other (1:3) mit einer Geschwindigkeit von 2JO ml/Stunde eluiert. Die Fraktion, welche das lösliche Brucinsalz der L-CyanosHure enthält, wird konzentriert und in leicht angesäuertem Methanol gelöst; nach der erbeuten Konzentrierung fällt ein Niederschlag aus dem Methylester von L~a-Methy1-a-cyano-ß-(3,^-dimethoxyphenyl)-propionsäure an.other (1: 3) eluted at a rate of 2 JO ml / hour. The fraction containing the soluble brucine salt of L-CyanosHure is concentrated and dissolved in slightly acidic methanol; After the concentration obtained, a precipitate is obtained from the methyl ester of L ~ a-methy1-a-cyano-β- (3, ^ - dimethoxyphenyl) propionic acid.
Beim Aus .laugen der Säule mit heißem Aceton viird das weniger lösliche Brucinsalz erhalten, welches bei einer ähnlichen Aufarbeitung den D-Cyanoester* d.h. den Methylester von D-ot-Methyl-a«cyano~9-(3* 4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, liefert.When the column is leached with hot acetone, this occurs less soluble brucine salt obtained, which in a similar work-up process the D-cyanoester * i.e. the methyl ester of D-ot-methyl-a «cyano ~ 9- (3 * 4-dimethoxyphenyl) propionic acid, supplies.
In ähnlicher Weise kann die Auftrennung des Methylesters von DL-a-Methyl»a-cyano-0-{4-methoxyphenyl)-propionsäure durchgeführt werden» indem anstelle dieser racemisohen Verbindung das in Beispiel 3 verwendete Dirnethoxyderivat eingesetzt wird.The separation of the methyl ester of DL-α-methyl »α-cyano-0- {4-methoxyphenyl) propionic acid can be carried out in a similar manner be carried out »by instead of this racemisohen Compound the dirnethoxy derivative used in Example 3 is used.
Die durch die vorstehend beschriebenen Beispiele gezeigte Auftrennung kann unter Verwendung anderer optisch aktiver Basen als Trennungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise mittels Cinchonin, Clnchonldin, Chinin, Chinidin,That shown by the examples described above Separation can be carried out using other optically active bases as separation agents, for example using cinchonine, clnchonldine, quinine, quinidine,
909887/1728 " 1? "909887/1728 " 1? "
BADBATH
Strychnin,Morphin, 1- Methylamin, d- und 1-a-Phenyläthylainin, d"2~Amino-l"hydroxyhydrinden, L-Arginln und α-Methyl· benzylanin. Obwohl in den vorstehend beschriebenen Beispielen die Auftrennung durch Herstellung eines Salzes der freien Süure durchgeführt wird, kann die Auftrennung auch über eine freie phenolische Funktion unter Verwendung der vorstehend genannten Auftrennungsmittel erfolgen. Beispielswelse können die 4~Hydroxyphenyl-analoge auf diese Weise aufgetrennt werden.Strychnine, morphine, 1-methylamine, d- and 1-a-phenylethylainine, d "2 ~ Amino-1" hydroxyhydrinden, L-arginine and α-methyl benzylanine. Although in the examples described above, the separation by the preparation of a salt the free acid is carried out, the separation also take place via a free phenolic function using the above-mentioned separation agents. Example catfish can use the 4 ~ hydroxyphenyl analogues be disconnected this way.
Zusätzlich zu der in Beispiel 3 beschriebenen Auftrennungsmethode, welche die Wiedergewinnung des weniger lös· liehen Salzes nach der Eluierung der anderen Salze umfafit, kann die Üblichere ohargenweise erfolgende selektive Krlstalllsationsnetnode, welche das weniger lösliche Salz direkt liefert, ebenfalls angewendet werden.In addition to the separation method described in Example 3, which includes the recovery of the less soluble salt after the elution of the other salts, The more usual batch-wise can be selective Krlstalllsationsnetnode, which is the less soluble salt directly supplies can also be used.
1 Mol (263 g) des Methylesters von D-a-Methyl-a-oyano-fl-0,4-din»tho*yphenyl)-propionsäure wird in 2 kg 85Jt-iger Schwefels !Eure' gelöst und unter Rühren 12 bis 15 Stunden ' lang auf 100 bis HO0C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt« langsaa unter Rühren in zerstoseenes Eis eingegossen und1 mol (263 g) of the methyl ester of Da-methyl-a-oyano-fl-0,4-din »tho * yphenyl) propionic acid is dissolved in 2 kg of 85% sulfur! Eure 'and stirred for 12 to 15 hours 'heated to 100 to HO 0 C for a long time. The solution is cooled, slowly poured into crushed ice with stirring and
- 14 909887/1728 - 14 909887/1728
BAD 0RM3MWA:BATHROOM 0RM3MWA:
dann mit dreimal ."'533 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnten» Bioarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei eine gelbegurctniartJ.ge Substanz anfällt» Der Rückstand wird mit dreimal 500 ml Methanol digeriert und dann erneut im Vakuum auf ein kleines Voluiren (300 ml) konzentriert, wobei eine schwere Aufschlämmung anfällt, die beim Kühlen über Eis 259 g (0,92 Mol) des Methylesters von D-a-Methyla-carbamoyl-fl-0,4-diroethoxyphenyl)«propionsäure liefert.then extracted three times with 533 ml of methylene chloride combined extracts are diluted with »bio carbonate washed, dried and concentrated in vacuo, whereby a yellowish gourmand substance accrues »the residue is digested with three times 500 ml of methanol and then again concentrated in vacuo to a small volume (300 ml), a heavy slurry is obtained which, on cooling over ice, contains 259 g (0.92 mol) of the methyl ester of D-α-methyla-carbamoyl-fl-0,4-diroethoxyphenyl) propionic acid supplies.
Wird das vorstehend beschriebene Beispiel 4 u^ter Verwendung des 4-Methoxyhomologen wiederholt, dann wird der entsprechende Methylester von D-a-Methyl-a-carbarooylß-(4-methoxyphenyl)-propionsäure erhalten.Example 4 described above is used of the 4-methoxy homologue is repeated, then becomes the corresponding methyl ester of D-α-methyl-α-carbarooylß- (4-methoxyphenyl) propionic acid obtain.
Die oben beschriebene Hydrolyse de» Cyanoestera zu dem Aeldoestftr (dl· Ausdrück· "Aeido" und "Carbamoylr sind Im vorliegenden Falle austauschbar) kann unter Verwendung anderer HydroIysemethoden durchgeführt werden. Beispielsweise können zusätzlich zu der in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Schwefelsäure andere Mineralsäuren verwendet werden, beispielsweise verdünnte Salzsäure. Bei einer anderen Arbeitsweise zur Umwandlung des Cyanoesters In das entsprechende Amid wird Schwefels äuretnonohydrat eingesetzt. Wasserstoffperoxyd kann ebenfalls unter alkali-Hydrolysis de "Cyanoestera described above to the Aeldoestftr (dl · expressly ·" Aeido "and" carbamoyl r In the present case interchangeable) may be implemented using other HydroIysemethoden be performed. For example, can be used to that described in the above example sulfuric other mineral acids in addition In another procedure for converting the cyanoester into the corresponding amide, sulfuric acid monohydrate is used.
909887/1728 '- 15 -909887/1728 '- 15 -
93709370
sehen Bedingungen verwendet werden. Eine weitere Methode besteht darin, den CyanGoater mit PolyphosphorsHure ζμ erhitzen. Die Urwcndiung der Nitrilfunktion des Cyanoesters in den Amidoeator Scann ferner unter Verwendung von methanollschem Chlorwasserstoff unter Gewinnung des entsprechenden Iminoäthers, der sich die Pyrolyse in den gewünschten Amidoester anschließt, erfolgen.see conditions used. Another method is to use the CyanGoater with PolyphosphorsHure Heat ζμ. The origin of the nitrile function of the cyanoester in the Amidoeator Scann also using of methanolic hydrogen chloride to obtain the corresponding imino ether, which is followed by pyrolysis into the desired amido ester.
Zu 1 1 Xylol in einem mit Rührer versehenen Autoklaven« das 1,0 g (O,Ol84 Mol) KatrluoMthylat enthalt, werden 10 ml Methanol, die 0,16 g (0,0092 Mol) Ammoniak enthalten, und 259 g (0,092 Mol) des Methyleeters von D-a-Methyl-aaarbaaoyl-fi-(3,4-dimathoxyphenyl)-propionsäure gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 4 Stunden lang auf 170*C erhitzt, abgekühlt und alt kalter Ο,Ιη-SalxsKure gewaschen. Die Xylolschicht wird dann Im Vakuum auf ein klein·« Volumen konzentriert, mit 1 1 Methanol verdünnt und erneut im Vakuum auf ungefähr 300 ml konzentriert, wobei eine dicke Aufsohltarnung anfällt, die beim Abkühlen Über Ils In guten Ausbeuten <*en Methylester von DL-a-Methyl-a-ß« (3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure liefert.For 1 liter of xylene in an autoclave equipped with a stirrer, “which contains 1.0 g (0.1184 mol) of KatrluoMthylat, are 10 ml of methanol containing 0.16 g (0.0092 mol) of ammonia, and 259 grams (0.092 moles) of the methyl meter of D-α-methyl-aaarbaaoyl-fi (3,4-dimathoxyphenyl) propionic acid given. The mixture is heated to 170 ° C. for 4 hours with stirring heated, cooled and washed old cold Ο, Ιη-SalxsKure. The xylene layer is then reduced to a small size in a vacuum. Volume concentrated, diluted with 1 1 of methanol and concentrated again in vacuo to approximately 300 ml, with a thick camouflage on the soles, which occurs when cooling over Ils In good yields <* en methyl ester of DL-a-methyl-a-ß « (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid provides.
- 16 909887/1728 BAD - 16 909887/1728 BAD
93709370
In ähnlicher Welse können die anderen optisch aktiven Amidoalkylester racemislert werden, beispielsweise die Äthyl-, Propyl- und Butyiester sowie ihre verzweigtkettigen Derivate, außerdem die Mono» und Dialkoxy-analoga des D-Amidoester-Ausgangamaterial, das in Beispiel 5 verwendet wird» beispielsweise die 3,4-Diäthoicy«, j5, *»Diprop"· oxy-, 3$4-Dibutoxy-, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-, 4-Propoxy», 4-Butoxyderivate o.dgl., wobei die entsprechenden Alkylester einer a^Methyl-a-carbarooyl'afl«(alkox^lierten-phenyl)» propionsäure erhalten werden.The other optically active amidoalkyl esters can be racemized in a similar manner, for example the ethyl, propyl and butyesters and their branched-chain derivatives, as well as the mono »and dialkoxy analogs of the D-amido ester starting material used in Example 5» for example the 3,4-Diethoicy ", j5, *" Diprop "· oxy-, 3 $ 4-dibutoxy-, 4-methoxy-, 4-ethoxy-, 4-propoxy-, 4-butoxyderivate or the like., Whereby the corresponding be obtained alkyl ester of an a ^ methyl-a-carbarooyl 'a fl "(Alkox ^ profiled-phenyl)» propionic acid.
Das vorstehend beschriebene Beispiel zeigt die Racemisierung des unerwünschten optisch aktiven Isomeren, welches erneut dem erflndungsgemSSen Verfahren zugeftlhrt wird. Es ist darauf hinzuweisen, daS bei dieser Racemisierung ein neues Spuren-Gieichgewichts^Ilnstellungsprinzlp zur Umwandlung des asymmetrischen Kohlenstoffs des D-Amldoesters in seine optisch inaktive oder racemislerte Form Über eine Spuren->01elchsgewlchts»Herstellung mit dem nicht-» asymmetrischen Diamid angewendet wird. Diesem Prinzip ist daher eine vorzugsweise AusfUhrungsform der vorliegenden Erfindung, da es eine äußerst einfache, direkte und wirt» schaftliche Racemisierungsmethode darstellt, die auf eine Vielzahl anderer optisch aktiver Systeme, bei denen vergleichbare Oleichgewichte vorliegen, wie beispielsweise bei The example described above shows the racemization of the undesired optically active isomer, which is fed back into the process according to the invention. It should be pointed out that in this racemization a new trace equilibrium setting principle for Conversion of the asymmetric carbon of the D-amldoester into its optically inactive or racemized form a traces-> 01elchsgewlchts »production with the non-» asymmetrical diamide is applied. This principle is therefore a preferred embodiment of the present invention Invention, since it is an extremely simple, direct and economical method of racemization which is based on a A large number of other optically active systems in which there are comparable imbalances, such as for example
909887/1728 " "909887/1728 ""
BADBATH
der reversiblen Hydrolyse-Dehydratisierung eines asymmetrischen Doppelcyanamids In das symmetrische Diamid in Gegen» wart eines großen Volumens Phosphorsäure, in breitem Rahmen anwendbar ist«the reversible hydrolysis-dehydration of an asymmetrical double cyanamide into the symmetrical diamide in counter was a large volume of phosphoric acid, widely applicable "
Zu 228 g (0,81 Mol) des DL-Amldoesters, gelöst in 500 ml sym.-Tetraohloräthan werden 300 g Supercel und 173 g (1,22 Mol} Phosphorpentoxyd gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten· abgekühlt und in 1,5 1 Wasser gegossen. Das Superoel wird durch Filtration entfernt, worauf die Filtratschichten abgetrennt werden. Die organische Schicht wird Im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit dreimal 500 ml Hexan im Vakuum ausgezogen und schließlich erneut zu einem Rest« volumen von 350 al konzentriert. Nach einem zweistündigen Kühlen auf 0-5eC werden l68,5 g {0,64 Hol) des Methylesters von DL~a-Methyl-a-cyano-3»{3» 4-diroethoxyphenyl)-propionsäure erhalten.300 g of Supercel and 173 g (1.22 mol) of phosphorus pentoxide are added to 228 g (0.81 mol) of the DL amldoester, dissolved in 500 ml of sym.-tetraohlorethane. The mixture is refluxed for 5 hours while stirring. cooled and poured into 1.5 liters of water. The super oil is removed by filtration, whereupon the filtrate layers are separated. The organic layer is concentrated in vacuo to a small volume, extracted with three times 500 ml of hexane in vacuo and finally again to a residue. volume of 350 concentrated al After a two-hour cooling to 0-5 C e are l68,5 g {0.64 Hol) of Methylesters of DL ~ a-methyl-a-cyano-3 '{3 "4-diroethoxyphenyl). - propionic acid obtained.
zur Umwandlung des Methylesters von DL-a-Hethyl-a-carbaraoyl-to convert the methyl ester of DL-a-Hethyl-a-carbaraoyl-
909887/1728 -18- bad original909887/1728 -18- bad original
1s1s
Der vorstehend beschriebene DL-Cyanoeeter 1st zur erneuten Rückführung zu der Auftrennungsstufe· wie beispielsweise in Beispiel 3 beschrieben wird, geeignet. Die Erfindung liefert daher eine ausgezeichnete Methode zur Verwendung des unerwünschten optisohen Isomeren bei der Her-•teilung des wirtschaftlich bedeutenden Enantlonorphen. Bei der vorstehenden Reihe von Beispielen ist beispielsweise die L-Form des Methylesters von o-Methyl-o-oyano-fl-O»4-diMthoxyphenyl)-propionsäure zur Umwandlung in das therapeutisch wichtige hypotensive Mittel, L-a-Methyl-DOPA, geeignet, da die L-Form des Cyanoesters-Zwischenproduktes von der D-Form befreit wird, ohne dafl dabei gleichzeitig eine Anreicherung der nichtverwendbaren D-Form erfolgt.The DL-Cyanoeeter described above is repeated Return to the separation stage · such as in Example 3 is suitable. The invention therefore provides an excellent method of using the undesired optisohen isomer in the preparation of the economically important enantlonorph. In the preceding series of examples, for example the L-form of the methyl ester of o-methyl-o-oyano-fl-O »4-diMthoxyphenyl) propionic acid for conversion into the therapeutically important hypotensive agent, L-a-methyl-DOPA, suitable because the L-form of the cyanoester intermediate is freed from the D-shape without it at the same time an enrichment of the unusable D-form takes place.
Zusätzlich zu den in Beispiel 6 beschriebenen Dehydratl· eierungsnäethoden, bei denen Phosphorpentoxyd verwendet wird, können andere Arbeitsweisen angewendet werden, beispielsweise kann die Dehydratisierung unter Verwendung von Halogeniden oder Anhydriden organischer oder anorganischer Säuren unter Anwendung von Wärme durchgeführt werden; außerdem können katalytisch· Methoden (vgl. Chemical Review·, 42, 189) zum Ilnsatz kommen. Beispiel· für anorganisch· Halogenid· sind Phosphorpentachlorid, Phosphoroxyohlorid und Thionyl'In addition to the dehydration described in Example 6 sewing methods using phosphorus pentoxide, other procedures can be used, for example dehydration using Halides or anhydrides of organic or inorganic acids are carried out with the application of heat; aside from that can use catalytic methods (see Chemical Review, 42, 189) come into use. Example of inorganic halide are phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and thionyl '
909887/1728 ' i9 909887/1728 ' i9
Chlorid. Beispiele für Säureanhydride, die verwendet werden können, sind Esslgstiureanhydrld, BernsteinsHureanhydrid o.dgl..Chloride. Examples of acid anhydrides that are used are acidic anhydride, succinic anhydride or the like ..
Durch Verwendung der vorstehend angegebenen Dehydratislerungsmittel kann eine Vielzahl der erflndungsgemäflen opt lach aktiven Arcidoester in die entsprechenden raoeoischen Cyanoester umgewandelt werden. Beispielsweise können die Kthyl-, Propyl- und Butylester der a-Methyl-a-carbaiaoyl· a-(J,4-diroethoxyphenyl)-propionsäure oder derartige Ister der a-Methyl-a-aarbamoyl-Ö-(4-«ethoxyphenyl) -propionsäure in die entsprechenden Cyanoester unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Dehydratisierungsmittel umgewandelt werden. In ähnlicher Weise können andere alkoxy11erte Phenyl-analoge umgewandelt werden» beispielsweise die Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyderlvate sowie die mono- und dlsubstltulerten Analoga derartiger a-Methyl-a-aeldo-(alkoxyllerter-phsnyl)-propionatureester. By using the above dehydrating agents can convert a large number of the optically active arcidoesters according to the invention into the corresponding raoeoic Cyanoesters are converted. For example, the ethyl, propyl and butyl esters of a-methyl-a-carbaiaoyl α- (I, 4-diroethoxyphenyl) propionic acid or such esters of α-methyl-α-aarbamoyl-Ö- (4- «ethoxyphenyl) propionic acid converted to the corresponding cyanoesters using the dehydrating agents described above will. Similarly, other alkoxy11ers Phenyl analogs are converted »for example the Ethoxy, propoxy or butoxy derivatives as well as the mono- and substituted analogs of such α-methyl-α-aeldo- (alkoxyl ter-phsnyl) propionate esters.
Werden die Beispiele 3 und 6 unter Verwendung gleicher Mengen anderer optisch aktiver Amidoester anstelle des Methylesters von a-Methyl«a*>carbamoyl-8-(3«4->dimethoxyphenyl)-propionsäure wiederholt, dann werden Ähnliche Ausbeuten des gewünschten Racemats erhalten. Beispielsweise liefert der Methylester von D-a-Methyl-a-carbamoyl-ß-Examples 3 and 6 are made using the same Amounts of other optically active amidoesters instead of the methyl ester of a-methyl «a *> carbamoyl-8- (3« 4-> dimethoxyphenyl) propionic acid repeated then similar yields of the desired racemate are obtained. For example supplies the methyl ester of D-a-methyl-a-carbamoyl-ß-
909887/1728 "909887/1728 "
(4-methoxyphenyl)-propionsäure den Methylester von DL-a-Methyl-a-oyano-ß-(4-methoxyphenyl)-propionsäure; der Xthylester Von D-a-Methvl-a-carbamoyl-B-O.^-diäthoxyphenyl)-propionsäure ergibt den Äthyleater von DL-a-Methyla-oyano-Q-(3,4-diäthoxyphenyl ^propionsäure;, der Ieopropylester von D-a-Methyl-a-carbaraoyl-ßM;5,4~di-n~butoxyphenyl)-proplonsäure liefert den Isopropyleater von DL~a-Methyla-oyajio-fl-(;%4-di-n-butoxyphenyl)-propionsäure; der sek.-Butylester von D-a-Methyl"a-oarbaooyl"S-(3,4-di-n-butoxyphenyl)-propionaKure liefert den aek.-Butylester von DL-a-Methyl-a-oyano-0-(?,4-di-n-butoxyphenyl)-propionsäure; in Mhnlioher Weise ergeben ander« Alkylester einer optlsoh aktiven a-Methyl-a-oarbanoyl-e-(alkoxylierten-phenyl)-proplonalure die entsprechenden leter einer DL-a-Methyla-oyano«i-(alkoxyIiorten-phenyl)«proplonsMure. Is allge-■elnen wird das D-Inantiooorph für die Herstellung des Raoeaat« venteivSet« da ea die L-For· 1st, welch· dl· gewünschten Indverwendungseigenschaften besitzt, wie oben bereits erörtert wurde. Ss ist daher die D-Pore, die zur Racemisierung und zur Rückführung zu dem erfindungsgenäSen Verfahren zur Verfugung steht.(4-methoxyphenyl) propionic acid, the methyl ester of DL-α-methyl-α-oyano-β- (4-methoxyphenyl) propionic acid; the ethyl ester of D-a-Methvl-a-carbamoyl-B-O. ^ - diethoxyphenyl) propionic acid gives the ethyl ether of DL-a-Methyla-oyano-Q- (3,4-diethoxyphenyl ^ propionic acid ;, the propyl ester of D-a-methyl-a-carbaraoyl-ßM; 5,4-di-n-butoxyphenyl) proponic acid provides the isopropyl ester of DL ~ a-Methyla-oyajio-fl - (;% 4-di-n-butoxyphenyl) propionic acid; the sec-butyl ester of D-a-methyl "a-oarbaooyl" S- (3,4-di-n-butoxyphenyl) propionic acid supplies the aek-butyl ester of DL-a-methyl-a-oyano-0 - (?, 4-di-n-butoxyphenyl) propionic acid; In a similar way, other alkyl esters give an optional one active a-methyl-a-oarbanoyl-e- (alkoxylated-phenyl) -proplonalure the corresponding liters of a DL-a-methyla-oyano «i- (alkoxyIiorten-phenyl)» proplonic acid. Is general becomes the D-Inantiooorph for the production of the Raoeaat "venteivSet" da ea the L-For · 1st, which · dl · desired Has ind use properties as above has already been discussed. Ss is therefore the D pore, which is responsible for racemization and for recirculation to the invention Procedure is available.
- 21 909887/1728 - 21 909887/1728
BADBATH
Claims (9)
C - COOHj
C - COOH
CONH2 (JH,
CONH 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50235565A | 1965-10-22 | 1965-10-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1543774A1 true DE1543774A1 (en) | 1970-02-12 |
Family
ID=23997440
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661543774 Pending DE1543774A1 (en) | 1965-10-22 | 1966-10-18 | Process for the preparation of optical isomers of phenyl-substituted alpha-methyl-alpha-cyanopropionic acid and their esters |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
BR (1) | BR6683809D0 (en) |
CH (1) | CH484877A (en) |
DE (1) | DE1543774A1 (en) |
FR (1) | FR1502950A (en) |
GB (1) | GB1127868A (en) |
NL (1) | NL6614972A (en) |
-
1966
- 1966-10-17 FR FR80313A patent/FR1502950A/en not_active Expired
- 1966-10-18 DE DE19661543774 patent/DE1543774A1/en active Pending
- 1966-10-19 GB GB4680266A patent/GB1127868A/en not_active Expired
- 1966-10-19 BR BR18380966A patent/BR6683809D0/en unknown
- 1966-10-21 NL NL6614972A patent/NL6614972A/xx unknown
- 1966-10-21 CH CH1528566A patent/CH484877A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR6683809D0 (en) | 1973-12-04 |
NL6614972A (en) | 1967-04-24 |
CH484877A (en) | 1970-01-31 |
FR1502950A (en) | 1967-11-24 |
GB1127868A (en) | 1968-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0543088B1 (en) | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid | |
DE3814887C1 (en) | ||
DE2718038C2 (en) | Process for the racemization of an ester of an optically active cyclopropanecarboxylic acid with an optically active α-cyano-3-phenoxybenzyl alcohol to give an ester of an optically active acid with the racemic α-cyano-3-phenoxybenzyl alcohol | |
DE2528069A1 (en) | EVESTERIFICATION PROCESS | |
DE2345302A1 (en) | BREAKDOWN OF OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS | |
DE2251097B2 (en) | PROCESS FOR OBTAINING A MIXTURE OF (+) - CIS- AND (+) - TRANS-CHRYSANTHEMUM MONOCARBONIC ACID | |
DE1543774A1 (en) | Process for the preparation of optical isomers of phenyl-substituted alpha-methyl-alpha-cyanopropionic acid and their esters | |
DE2501957C2 (en) | Process for the production of optically active p-hydroxyphenylglycine | |
DE69216952T2 (en) | Optical resolution of (+/-) - 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid | |
DD209805A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING (D) -2- (6-METHOXY-2-NAPHTHYL) PROPIONE ACID | |
DE69225075T2 (en) | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS HIGH OPTICAL PUREITY USING CHIRAL OXAZOLINES | |
DE3024265C2 (en) | ||
DE2934375A1 (en) | HYDROXYACETIC DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
DE2440381A1 (en) | 2-(4-Phenylthio-phenyl)-alkanoic acids - prepd. e.g. by reacting 4-phenylthio-phenols with ketones and trihalo-methanes | |
DE2138122B2 (en) | Process for obtaining D-penicillamine | |
DE1593091C3 (en) | ||
DE2558508A1 (en) | PROCESS FOR THE RACEMAT SPLITTING OF DL-PANTOLACTONE | |
DE2556040A1 (en) | ANTIPODE SEPARATION PROCEDURES AND COMPOUNDS | |
WO2005005375A1 (en) | Method for producing 4-cyano-3-hydroxybutyric acid esters | |
EP0137351A2 (en) | Process for the enantioselective préparation of acyclic alpha-alkylated alpha-aminecarboxylic acids | |
DE1801312A1 (en) | Process for the preparation of a new aryloxyalkanoic acid and its salts | |
EP0073052B1 (en) | Process for the resolution of the racemate s-(carboxymethyl)-(rs)-cysteine (a) | |
DE19547075A1 (en) | Improved process for the production of 5-formylthiazole | |
AT288363B (en) | Process for the preparation of new β-aroyl-β-haloacrylic acids | |
DE2008272C3 (en) | Process for the racemization and resolution of a salt of a 2- (2-naphthyO-propionic acid and a nitrogenous base |