DE1543613C - Process for splitting dl Ephednn into its optically active components - Google Patents

Description

der Reaktion von dl-Ephedrin mit d-Weinsäure die Diastereomeren 1-Ephedrin-d-bitartrat und d-Ephe-: drin-d-bitartrat gebildet, und die erstgenannte Verbindung kristallisiert zuerst aus, weil sie in Methanol schwerer löslich ist als die letztgenannte Verbindung. Demgegenüber wird in der deutschen Patentschrift 549 970 (Literatur [2]) angegeben, daß d-Ephedrind-bitartrat zuerst auskristallisiert, wenn man dl-Ephedrin mit d-Weinsäure in einem aliphatischen Alkohol mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen reagieren läßt. In dieser Literaturstelle ist das d-Ephedrin-d-bitartrat als die schwerer lösliche Verbindung angegeben. Weiterhin ist' in dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 51, S. 1906 bis 1909 (Literatur [3]), angegeben, daß es, obwohl d-Weinsäure leicht kristalline Salze mit dl-Ephedrin bildet, unmöglich ist, dieses Ephedrin zu spalten, so daß gemäß dieser Literaturstelle die Möglichkeit dl-Ephedrin unter Verwendung von d-Weinsäure als Spaltungsmittel zu spalten, vollständig verneint wird.the reaction of dl-ephedrine with d-tartaric acid die Diastereomeric 1-ephedrine-d-bitartrate and d-ephe-: drin-d-bitartrate formed, and the former compound crystallizes out first because it is less soluble in methanol than the last-mentioned compound. In contrast, German patent 549 970 (literature [2]) states that d-ephedrind bitartrate first crystallizes out when you mix dl-ephedrine with d-tartaric acid in an aliphatic alcohol can react with 2 to 8 carbon atoms. In this reference, the d-ephedrine-d-bitartrate is used as the less soluble compound indicated. Furthermore, in the Journal of the American Chemical Society, Vol. 51, pp. 1906 to 1909 (literature [3]), stated that although d-tartaric acid there are slightly crystalline salts with dl-ephedrine forms, it is impossible to split this ephedrine, so that according to this reference the possibility To split dl-ephedrine using d-tartaric acid as a splitting agent, completely negated will.

Das -Verfahren gemäß Literatur (1) wurde in der Weise auf seine technische Brauchbarkeit hin über-") prüft, daß gleiche Molmengen dl-Ephedrin und d-Weinsäure in einer dem Drei- bis Fünffachen des Ephedrins entsprechenden Menge an Methanol erhitzt und gelöst wurden, danach die Lösung unter periodischem Rühren über Nacht in einem Eiskasten stehengelassen wurde, die so gewonnenen Bitartrate, gegebenenfalls nach Reinigung durch Umkristallisation aus Methanol, gespalten wurden und danach das so erhaltene Ephedrin in seine Hydrochloride umgewandelt wurde. Es wurde gefunden, daß das so gewonnene Hydrochlorid rechtsdrehend war. Dieses Ergebnis steht der Beschreibung in der Literaturstelle (1) entgegen, stimmt jedoch überein mit den Angaben der Literaturstelle (2). Die optische Drehung des erhaltenen Hydrochlorids betrug [ä]ü+3,0 bis 0°, wenn das Bitartrat nicht gereinigt war, und [a]o -f-8,6 bis 0°, wenn das Bitartrat gereinigt worden war.' Das beschriebene Verfahren führt also nur zur Herstellung von dl-Ephedrin-Hydrochlorid, das einen geringen Überschuß an d-Ephedrin-Hydrochlorid enthält, ein Anzeichen für die extrem geringe Spaltwirkung. Wie erwähnt, wurde aus diesem ~\ Grund in der Literaturstelle (3) angegeben, daß die J Spaltung von dl-Ephedrin mit d-Weinsäure als Spaltungsmittel als technisch vollständig unanwendbar angesehen werden kann. .' ' The process according to literature (1) was checked for its technical usefulness in such a way that equal molar amounts of dl-ephedrine and d-tartaric acid were heated and dissolved in an amount of methanol corresponding to three to five times that of ephedrine , then the solution was left to stand overnight in an ice box with periodic stirring, the bitartrates thus obtained were cleaved, optionally after purification by recrystallization from methanol, and then the ephedrine thus obtained was converted into its hydrochloride This result contradicts the description in reference (1), but agrees with the information in reference (2). The optical rotation of the hydrochloride obtained was [ä] ü + 3.0 to 0 ° if the Bitartrate was not cleaned, and [a] o -f-8.6 to 0 ° if the bitartrate had been cleaned. ' The process described thus only leads to the production of dl-ephedrine hydrochloride, which contains a slight excess of d-ephedrine hydrochloride, an indication of the extremely low splitting effect. As mentioned, for this reason in reference (3) indicated that the J cleavage can be viewed by dl-ephedrine with d-tartaric acid as resolving agent to be technically completely inapplicable.. ''

Einer der Gründe für die geringe optische Reinheit des durch d-Weinsäure gespaltenen Ephedrins liegt wahrscheinlich darin begründet, daß die hergestellten . Diastereomeren nur gering unterschiedliche Löslichkeiten in dem Lösungsmittel besitzen. Tatsächlich liegen die Löslichkeiten der beiden Verbindungen d-Epheärin-d-bitartrat und 1-Ephedrin-d-bitartrat in 100 ml Methanol bei 3,98 bzw. 5,24 g, woraus sich ergibt, daß keine merklichen Unterschiede in der Löslichkeit vorhanden sind. Man kann daher annehmen, daß beim Spalten und Kristallisieren nur Gemische der beiden Arten von Diastereomeren abgeschieden werden und daß das bei Spaltung dieser Kristalle an^: fallende Ephedrin nur eine geringe optische Reinheit besitzt. Natürlich ist es grundsätzlich möglich, die optische Reinheit eines solchen Ephedrin-Produktes durch mehrfach wiederholte Umkristallisation und Reinigung der gebildeten Diastereomeren zu verbessern. Jedoch ist eine solche wiederholte Umkristallisation als solche nicht nur ein kompliziertes Verfahren, sondern es ist auch unvermeidlich, daß dabei die Ausbeuten verringert werden, so daß es äußerst schwierig und unvorteilhaft ist, dieses Verfahren in industriellem Maßstab durchzuführen. Es hat sich dabei gezeigt, daß die beschriebene Methode.nur geringen praktischen Wert hat, weil die dabei eingesetzte d-Weinsäure keine ausreichende Funktion als Spaltungsmittel fürdl-Ephedrin besitzt. - .., '...'·,.One of the reasons for the low optical purity of the d-tartaric acid cleaved ephedrine is probably due to the fact that the manufactured. Diastereomers have only slightly different solubilities in the solvent. In fact, the solubilities of the two compounds d-epheärin-d-bitartrate and 1-ephedrine-d-bitartrate in 100 ml of methanol are 3.98 and 5.24 g, respectively, from which it follows that there are no noticeable differences in solubility . One can therefore assume that only mixtures of the two types of diastereomers are separated in columns and crystallizing and that upon cleavage of these crystals ^to: falling ephedrine only has a low optical purity. It is of course possible in principle to improve the optical purity of such an ephedrine product by repeated recrystallization and purification of the diastereomers formed. However, such repeated recrystallization is not only a complicated process as such, but it is inevitable that the yields are lowered, so that it is extremely difficult and disadvantageous to carry out this process on an industrial scale. It has been shown that the method described has only little practical value because the d-tartaric acid used does not have a sufficient function as a splitting agent for dl-ephedrine. - .., '...' · ,.

Die bekannten Methoden zur Spaltung von dl-Ephedrin in die d- und 1-Form sind daher großtechnisch The known methods for splitting dl-ephedrine into the d- and 1-form are therefore large-scale

ίο nicht ausführbar. Ferner wird aus den gegenläufigen Vorschlägen, wie man dies aus der offensichtlichen Diskrepanz zwischen den in den zuvor angezogenen . Literaturstellen enthaltenen Beschreibungen entnehmen muß, offensichtlich, daß es ein äußerst schwieriges technisches Problem darstellt, die . Spaltung von dl-Ephedrin in hoher Reinheit und güter Ausbeute und gleichzeitig auf einfache Weise industriell möglich zuίο not executable. Furthermore, the opposite Suggestions on how to do this from the obvious discrepancy between those in those previously attracted . It is obvious that the descriptions contained in the literature references show that it is an extremely difficult one technical problem that represents. Cleavage of dl-ephedrine in high purity and good yield and at the same time in a simple manner industrially possible

machen. . .do. . .

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Spalten von dl-Ephedrin in l-Ephedrin, einem wichtigen Pharmazeutikum, und d-Ephedrin, das als Spaltungsmittel brauchbar ist, zu schaffen, das sich sehr einfach durchführen läßt und die gewünschten Produkte in hoher Reinheit und technisch brauchbarerThe invention is based on the object of providing a method for splitting dl-ephedrine into l-ephedrine, an important pharmaceutical, and d-ephedrine, which is useful as a cleavage agent, to create the can be carried out very easily and the desired products in high purity and technically usable

Ausbeute ergibt. , .Yield results. ,.

Die Lösung dieser Aufgabe bei dem Verfahren zur Spaltung von dl-Ephedrin in dessen optisch aktive Komponenten besteht darin, daß man in Anwesenheit von Wasser und bzw. oder niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen dl-Ephedrin und n-Arabonsäure oder D-Arabonsäurelacton oder ein Säureadditionssalz'des dl-Ephedrins und ein Alkali- oder Erdalkalisalz der D-Arabonsäure umsetzt, das gebildete d-Ephedrin-D-arabonat ausfällt und abscheidet und aus der beim Abtrennen des d-Ephedrin-D-arabonats verbleibenden Mutterlauge durch Entfernung, des Lösungsmittels das 1-Ephedrin-D-ärabonat isoliert und anschließend das so gewonnene d-Ephedrin-D-arabonat und 1-Ephedrin-D-arabonat mit Säure oder Alkali zer-The solution to this problem in the process of splitting dl-ephedrine into its optically active one Components consists in that one in the presence of water and / or low molecular weight aliphatic Alcohols dl-ephedrine and n-arabonic acid or D-arabonic acid lactone or an acid addition salt dl-ephedrine and an alkali or alkaline earth metal salt of D-arabonic acid converts the d-ephedrine-D-arabonate formed precipitates and separates and from the remaining when separating the d-ephedrine-D-arabonate Mother liquor by removing the solvent and isolating the 1-ephedrine-D-arbonate then the d-ephedrine-D-arabonate and 1-ephedrine-D-arabonate obtained in this way are decomposed with acid or alkali.

Durch die Erfindung wird die Spaltung in die 1- undBy the invention, the division into the 1- and

d-Form in extrem hoher Reinheit erzielt,, ohne daß zahlreiche wiederholte Spaltungszyklen erforderlich sind. Dadurch, daß man beim erfindungsgemäßen Verfahren mit einer beachtlich geringeren Zahl von.Verfahrensschritten auskommt und das Verfahren demzufolge sehr einfach durchgeführt werden kann, läßt sich eine erheblich verbesserte Ausbeute erzielen und das dl-Ephedrin einfach und vorteilhaft in l-Ephedrin und/d-form achieved in extremely high purity , without numerous repeated cleavage cycles are required. The fact that in the process according to the invention one manages with a considerably smaller number of process steps and the process can consequently be carried out very simply, a considerably improved yield can be achieved and the dl-ephedrine can be easily and advantageously converted into l-ephedrine and /

oder Ephedrin spalten. . ■ .;.',.-,:. ,. ■■or split ephedrine. . ■.;. ', .-,:. ,. ■■

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß gebildeten d-Ephedrin-D-arabonat- und 1-Ephedrin-D-arabonat-Diasteromeren überraschend verschiedene Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften aufweisen, so daß es zur praktisch vollständigen Trennung ausreicht, wenn man die für die Spaltung erforderliche Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel nur ein einziges Mal vornimmt. Die Löslichkeit des d-Ephedrin-D-arabonats beträgt in 100 ml MethanolIt has been shown that the d-ephedrine-D-arabonate and 1-ephedrine-D-arabonate diasteromers formed according to the invention have surprisingly different solubility and crystallization properties, so that it is sufficient for practically complete separation if one has the necessary for the cleavage Crystallization in a suitable solvent only undertakes once. The solubility of the d-Ephedrine D-arabonate is in 100 ml of methanol

bei 10⁰C 1,9 g und in 100 ml Äthanol bei 28⁰C 0,11 g, so daß man es aus dem Lösungsmittel in einfacher Weise auskristallisieren kann. Das 1-Ephedrin-D-arabonat mischt sich demgegenüber bei den gegebenen Mengen mit dem Lösungsmittel und läßt sich nicht leicht ausfällen, selbst dann nicht, wenn die Lösung konzentriert wird oder wenn man das Lösungsmittel abdestilliert. Mit anderen Worten, wurde festgestellt, "daß, wenn man diese Diastereomeren-Mischung in bei-g at 10 ⁰ C and 1.9 g in 100 ml of ethanol at 28 ⁰ C 0.11, so that it can crystallize from the solvent in a simple manner. In contrast, the 1-ephedrine-D-arabonate mixes with the solvent in the given amounts and cannot easily be precipitated, even if the solution is concentrated or if the solvent is distilled off. In other words, it has been found that "if one uses this mixture of diastereomers in two

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spielsweise niedrigen aliphatischen Alkoholen erhitzt schließenden Spaltung dieser Diastereomeren wird d-for example lower aliphatic alcohols heated final cleavage of these diastereomers is d-

und darin auflöst und dann nach dem Abkühlen stehen- und 1-Ephedrin in der gleichen Ausbeute und Reinheitand dissolve in it and then after cooling stand- and 1-ephedrine in the same yield and purity

läßt, nur das d-Ephedrin-D-arabonat in reiner Form in erhalten. Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist einlets get only the d-ephedrine-D-arabonate in pure form. In the method according to the invention is a

einer Ausbeute von über 90% zum Auskristallisieren komplizierter und nachteiliger Verfahrensschritt füra yield of over 90% to crystallize out more complicated and disadvantageous process step for

gebracht werden kann und daß praktisch reines 5 wiederholte Spaltung und Kristallisation aüsgeschlos-can be brought and that practically pure 5 repeated cleavage and crystallization excluding

1-Ephedrin-D-arabonat, das in der Mutterlauge gelöst sen, und es läßt sich daher das brauchbare, optisch1-ephedrine-D-arabonate, which is dissolved in the mother liquor, and it can therefore be used optically

bleibt, sich leicht in pastenförmiger Form gewinnen aktive Ephedrin sehr einfach gewinnen und als billigesremains to be obtained easily in paste form, active ephedrine can be obtained very easily and as cheap

läßt,.wenn man das Lösungsmittel von der Mutter- Produkt auf den Markt bringen,if you bring the solvent from the mother product to the market,

lauge abtrennt.-'■■ ;'' · ■ . . * 'Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann man kri-separates lye .- '■■;' '· ■. . * 'In the method according to the invention one can critically

Es ist auf diese Weise mittels des erfindurigsgemäßen io stallförmige D-Arabonsäure als solche einsetzen. Es istIt is used in this way by means of the io stall-like D-arabonic acid according to the invention as such. It is

Verfahrens möglich, eine industriell vorteilhafte und in jedoch für die Durchführung des erfindungsgemäßenProcess possible, an industrially advantageous and in however for the implementation of the invention

einfacher Weise durchführbare Methode zum Spalten Verfahrens vorteilhafter, wenn man eine wäßrigeEasily feasible method for the splitting process, more advantageous when using an aqueous

von dl-Ephedrin in seine optisch aktiven Komponen- Lösung der D-Arabonsäure einsetzt, die man in derof dl-ephedrine in its optically active component solution of D-arabonic acid, which is used in the

ten, das 1-Ephedrin und/oder d-Ephedrin, zu schaffen, Weise herstellt, daß man eine wäßrige Lösung vonth, the 1-ephedrine and / or d-ephedrine, to create, way that one prepares an aqueous solution of

bei dem diese Produkte in hoher Reinheit und guter 15 leicht erhältlichen Metallsalzen der D-Arabonsäure mitin which these products in high purity and good 15 readily available metal salts of D-arabonic acid with

Ausbeute anfallen und das sich sehr einfach unter Ver- geeigneten Säuren umsetzt, oder wenn man eine solcheYield incurred and which converts very easily with suitable acids, or if you have one

Wendung eines Spaltungsmittels, das leicht und billig wäßrige Lösung mit KationenaustauscherharzenTurn of a cleavage agent, the easily and cheaply aqueous solution with cation exchange resins

zur Verfügung gestellt werden kann, durchführen läßt. zwecks Entfernung der Metallionen behandelt. Mancan be made available. treated to remove the metal ions. Man

Die D-Arabonsäure, die als Spaltungsmittel beim kann erfindungsgemäß auch D-Arabonsäurelacton,The D-arabonic acid, which can also be used as a cleavage agent according to the invention, D-arabonic acid lactone,

erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, ist aus 20 eine Substanz, die man durch Dehydratisieren aus demProcess according to the invention is used, is from 20 a substance that can be obtained by dehydrating from the

natürlichen Quellen nicht erhältlich. Sie ist jedoch ein D-Arabonsäure-Molekül erhält, benutzen. In wäßrigernatural sources not available. However, she is given a D-arabonic acid molecule. In watery

Zwischenprodukt für D-Ribose, die als Rohmaterial 'Lösung wird ein Teil des D-Arabonsäurelactons' inIntermediate product for D-ribose, which is used as a raw material as a part of the D-arabonic acid lactone in solution

für die Synthese von Vitamin B₂ benötigt wird, "und es D-Arabonsäure zurückgebildet, und es stellt sich dasfor the synthesis of vitamin B _{2 is} needed, "and it regresses D-arabonic acid, and it turns out that

ist möglich, Alkalisalze von D-Arabonsäure in großen Gleichgewicht zwischen der Arabonsäure und demis possible to use alkali salts of D-arabonic acid in great equilibrium between the arabonic acid and the

Mengen und unter geringem Aufwand herzustellen, 25 Lacton ein. Wenn man in Gegenwart von WasserQuantities and to manufacture with little effort, 25 lactone. When walking in the presence of water

und zwar durch unter Verwendung von bekannten dl-Ephedrin mit D-Arabonsäurelacton reagieren läßt,namely by reacting with D-arabonic acid lactone using known dl-ephedrine,

Mitteln in hoher Ausbeute durchgeführte katalytische dann reagiert das D-Arabonsäurelacton mit WasserCatalytic agents carried out in high yield then reacts the D-arabonic acid lactone with water

Oxydation von D-Glucose in alkalischem Medium mit unter Bildung von D-Arabonsäure, die mit demOxidation of D-glucose in an alkaline medium with formation of D-arabonic acid, which with the

Sauerstoff oder Luft. dl-Ephedrin Salze bildet. Demzufolge sind, wenn fürOxygen or air. dl-ephedrine forms salts. Accordingly, if for

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ge- 30 das erfindungsgemäße Verfahren der Ausdruck »Reak-According to the method according to the invention, the method according to the invention uses the expression "reaction

spaltene d-Ephedrin-D-arabonat ist rein, so daß es, tion von dl-Ephedrin mit D-Arabonsäure« benutztSplit d-ephedrine-D-arabonate is pure, so that it uses "tion of dl-ephedrine with D-arabonic acid"

wie festgestellt wurde, zur Gewinnung von d-Ephedrin wird, alle zuvor beschriebenen Fälle eingeschlossen,as has been found to be used for the production of d-ephedrine, including all cases described above,

nicht erforderlich ist, Umkristallisation und Reinigung, Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver-is not necessary, recrystallization and purification, When carrying out the inventive method

wie sie bei Anwendung der bisher bekannten Spaltungs- fahrens kann man so verfahren, daß man Salze vonas it is when using the previously known cleavage method, one can proceed in such a way that salts of

mittel notwendig waren, vorzunehmen. Darüber hinaus 35 dl-Ephedrin mit Metallsalzen von D-Arabonsäure infunds were necessary to undertake. In addition, 35 dl-ephedrine with metal salts of D-arabonic acid in

ist es infolge der guten Ausbeute beim erfindungsge- Gegenwart von Wasser umsetzt,it is converted due to the good yield in the presence of water according to the invention,

mäßen Verfahren nicht notwendig, einen sich wieder- Als Salze von D-Arabonsäure kann man ganz allge-It is not necessary to re-establish itself as a salt of D-arabonic acid.

holenden komplizierten Zyklus von Spaltung und mein Alkalisalze oder Erdalkalisalze verwenden, undfetching complicated cycle of fission and mine use alkali salts or alkaline earth salts, and

Kristallisation, wie dies mit den bisher bekannten als Beispiele dafür können die Natrium-, Kalium-,Crystallization, as with the previously known examples of this, the sodium, potassium,

Spaltungsmitteln unumgänglich war, vorzunehmen. 40 Calcium-oder Bariumsalze genannt werden. Zur Er-Splitting funds was inevitable. 40 calcium or barium salts can be mentioned. To the

Nachdem die zuvor beschriebenen Salze zersetzt wor- zielung besonders hoher Ausbeuten und im HinblickAfter the salts described above are decomposed, the aim is particularly high yields and with regard to

den sind, erhält man erfindungsgemäß unmittelbar und auf die besonders leichte Durchführung des Verfahrensthose are obtained according to the invention directly and in a particularly easy way to carry out the process

in hoher Ausbeute das optisch reine d-Ephedrin. Es er- werden Calcium- oder Barium-Salze bevorzugt einge-optically pure d-ephedrine in high yield. Calcium or barium salts are preferred.

gibt sich, daß das erfindungsgemäß durchgeführte setzt. Als Salze von dl-Ephedrin kann man beispiels-it turns out that what is carried out according to the invention sets. As salts of dl-ephedrine, for example

Spaltungsverfahren vom praktischen Standpunkt aus 45 weise das Hydrochlorid oder das Sulfat verwenden,From a practical point of view, cleavage processes use the hydrochloride or the sulphate wisely,

ganz beachtlich überlegen ist. _ Es lassen sich besonders hohe Ausbeuten erzielen undis considerably superior. _ Particularly high yields can be achieved and

Es soll ferner darauf hingewiesen werden, daß das eine besonders leichte Verfahrensdurchführung er-It should also be pointed out that this makes it particularly easy to carry out the process.

zuvor beschriebene d-Ephedrin-D-arabonat eine Ver- reichen, wenn man das Sulfat einsetzt. Wenn manthe previously described d-ephedrine D-arabonate is sufficient if the sulfate is used. If

bindung ist, die bisher in der Literatur nicht bekannt- Metallsalze von D-Arabonsäure und Salze von dl-Ephe-bond is not previously known in the literature - metal salts of D-arabonic acid and salts of dl-ephe-

geworden ist. Es handelt sich um eine Verbindung mit 50 drin in einem Lösungsmittel reagieren läßt, beispiels-has become. It is a compound with 50 in it can react in a solvent, for example

einem Schmelzpunkt von 153°C, [«] d -l-17,5^o(Wasser). weise die Umsetzung von Barium-D-arabonat mita melting point of 153 ° C, [«] d -l-17.5 ^o (water). show the implementation of barium D-arabonate with

Es wurde auch versucht, die Kristallisation eines dein dl-Ephedrinsulfat in Wasser vornimmt, so wählt manAttempts have also been made to crystallize one of your dl-ephedrine sulfate in water, so one chooses

1-Ephedrin-D-arabonat entsprechenden Reaktionspro- zweckmäßig das Lösungsmittel und die Reaktions-1-ephedrine-D-arabonate corresponding reaction pro-appropriately the solvent and the reaction

duktes, das man durch Reaktion von 1-Ephedrin mit komponenten in-einer solchen Kombination aus, daßDuktes, which is made by reacting 1-ephedrine with components in-such a combination of that

D-Arabonsäure erhält, zu erreichen, aber diese Kristal- 55 die durch Reaktion des kationischen Teils der D-Ara-D-arabonic acid is obtained, but this crystal 55 which is produced by reaction of the cationic part of the D-ara-

lisation ist nicht gelungen. bonsäure-Metallsalze' mit dem anionischen Teil deslization has not succeeded. acidic metal salts' with the anionic part of the

Eine so große Differenz hinsichtlich der Kristalli- Salzes des dl-Ephedrins gebildeten Metallsalze in denSuch a great difference in the crystalline salt of dl-ephedrine formed metal salts in the

sationseigenschaft der Diastereomeren ist eine äußerst Lösungsmitteln so ausreichend unlöslich sind, daß siecationic property of the diastereomers is an extremely solvent so sufficiently insoluble that they are

vorteilhafte Gegebenheit bei der Durchführung der leicht aus · dem Reaktionssystem entfernt werdenadvantageous condition in carrying out the can be easily removed from the reaction system

Spaltung in industriellem Maßstab. Dies ist eine der 60 können.Cleavage on an industrial scale. This is one of the 60 may.

charakteristischen Eigenschaften der D-Arabonsäure, Die bei dieser Form des erfindungsgemäßeri Ver-characteristic properties of D-arabonic acid, which in this form of the inventive method

durch. die diese sich besonders gegenüber anderen fahrens verwendete Lösung der Reaktionskomponen-through. the solution of the reaction components, which is particularly used compared to other

Spaltungsmitteln auszeichnet. ten läßt sich wie folgt herstellen:Splitting funds. ten can be produced as follows:

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird es durch .In the method according to the invention, it is through.

Verwendung von D-Arabonsäure möglich, dl-Ephedrin 65 1. durch Erhitzen und Lösen von dl-Ephedrin undUse of D-arabonic acid possible, dl-ephedrine 65 1. by heating and dissolving dl-ephedrine and

mittels eines einzigen Zyklus von Spaltung und Kristal- gewöhnlich einer äquivalenten Menge an D-Ara-by means of a single cycle of cleavage and crystal- usually an equivalent amount of D-ara-

lisation mit hoher Ausbeute und guter Reinheit in bonsäurc in niederen aliphatischen Alkoholenlization with high yield and good purity in bonsäurc in lower aliphatic alcohols

Diastcrcomcrcn-Koniponentcn aufzuteilen. Bei dcran- oderTo divide up diastronic components. With dcran or

2. durch Erhitzen und Lösen von dl-Ephedrin und D-Arabonsäurelacton in niederen aliphatischen Alkoholen, die eine gegenüber dem Äquivalent zu dem D-Arabonsäurelacton höhere Menge an Wasser enthalten, oder \2. by heating and dissolving dl-ephedrine and D-arabonic acid lactone in lower aliphatic Alcohols that have a higher amount than the equivalent of the D-arabonic acid lactone Contain water, or \

3. durch Erhitzen und Lösen von dl-Ephedrin in der ■'■■ wäßrigen Lösung von D-Arabonsäure oder D-Arabonsäurelacton und anschließendem erneutem3. by heating and dissolving dl-ephedrine in the aqueous solution of D-arabonic acid or D-arabonic acid lactone and then again

.Erhitzen und Auflösen des durch Entfernung von.Heating and dissolving the by removing

■ : Wasser aus dieser- Reaktionslösung erhaltenen Rückstandes in niederen aliphatischen Alkoholen.■: water obtained from this reaction solution Residue in lower aliphatic alcohols.

Eine weitere Methode zur Herstellung dieser Lösungen der Reaktionsbestandteile besteht darin, daß man .' die wäßrige Lösung der Salze von dl-Ephedrin oder deren Lösung in Wasser enthaltenden niedrigen aliphatischen Alkoholen zu der wäßrigen Lösung von D-Arabonsäure-Metallsalzen oder deren Lösung in Wasser enthaltenden niedrigen aliphatischen Alkoholen zugibt, die bei der Umsetzungsreaktion abgeschiedenen Metallsalze abfiltriert, den beim Äbdestillieren des Lösungsmittels aus dem Filtrat anfallenden Rückstand "Λ in niederen aliphatischen Alkoholen löst und, sofern '-' erforderlich, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert.Another method of preparing these solutions of the reactants is that one . ' the aqueous solution of the salts of dl-ephedrine or their solution in water containing lower aliphatic Alcohols to the aqueous solution of D-arabonic acid metal salts or their solution in water containing lower aliphatic alcohols, deposited in the conversion reaction Metal salts filtered off, the residue obtained when the solvent is distilled off from the filtrate "Λ dissolves in lower aliphatic alcohols and, if '-' required, insoluble matter filtered off.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Lösungsmittel enthält im allgemeinen stets entweder Wasser oder einen niedrigen aliphatischen Alkohol, wenn als Reaktionskomponentert dl-Ephedrin und D-Arabonsäure eingesetzt werden, und besteht auch dann aus Wasser oder Wasser enthaltenden niedrigen aliphatischen Alkoholen, wenn als Reaktionskomponenten Salze von dl-Ephedrin und Metallsalze der Arabonsäure verwendet werden. Auch wenn die D-Arabonsäure in Form von D-Arabonsäurelacton eingesetzt wird, ist es zur Erzielung der zuvor angegebenen Bedingungen zweckmäßig, daß in Anwesenheit von Wasser oder Wasser enthaltenden niedrigen aliphatischen Alkoholen gearbeitet wird.The solvent used in the process according to the invention generally always contains either Water or a lower aliphatic alcohol, if dl-ephedrine and as a reaction component D-arabonic acid are used, and then also consists of water or low water-containing aliphatic alcohols, if the reaction components are salts of dl-ephedrine and metal salts of the Arabonic acid can be used. Even if the D-arabonic acid is in the form of D-arabonic acid lactone is used, it is advantageous to achieve the conditions specified above that in the presence is carried out from water or water-containing lower aliphatic alcohols.

Wenn man die Reaktionslösung stehenläßt und zwecks Erniedrigung ihrer Temperatur abkühlen läßt, so erhält man in guter Ausbeute Ausfällungen aus reinem d-Ephedrin-D-arabonat. Gewünschtenfallskann man weitere Krißtallabscheidungen durch Eindampfen der Mutterlauge, von der die zuvor erwähnten Aus- % fällungen abgetrennt worden sind, gewinnen. .If the reaction solution is left to stand and allowed to cool in order to lower its temperature, precipitates from pure d-ephedrine-D-arabonate are obtained in good yield. Desired case, one can further Krißtallabscheidungen by evaporation of the mother liquor, the aforementioned training% of the precipitates are separated, win. .

Unter den als Lösungsmittel für die zuvor besprochenen Lösungen einzusetzenden niedrigen aliphatischen Alkoholen wählt man vorzugsweise solche aus, die drei oder weniger Kohlenstoffatome enthalten, und in Anbetracht der Löslichkeilseigenschaften der Ephedrin-Salze von D-Ärabonsäure verwendet man.bevorzugt Methanol und Äthanol. .Among those used as solvents for those previously discussed Solutions of lower aliphatic alcohols to be used are preferably selected from containing three or fewer carbon atoms, and considering the solubility wedge properties of the ephedrine salts D-arabonic acid is preferably used with methanol and ethanol. .

Es ist nicht unbedingt erforderlich, für die Umsetzung von D-Arabonsäure und dl-Ephedrin äquivalente Mengen an beiden Bestandteilen einzusetzen. Man kann die Menge an D-Arabonsäure auf 0,5 Mol je 1 Mol dl-Ephedrin reduzieren. Mit anderen Worten, - es ist möglich, die Menge, an Arabonsäure auf ein Äquivalent von d- bzw. 1-Ephedrin, aus denen das dl-Ephedrin zusammengesetzt ist, zu vermindern. Wenn man jedoch die Menge an D-Arabonsäure reduziert, dann fällt die Ausfällungsgeschwindigkeit von d-Ephedrin-D-arabonat während der Zeitspanne der Spaltung und Kristallisation, verglichen mit der Geschwindigkeit im Falle des Einsatzes äquivalenter Mengen der Arabonsäure, geringfügig ab.It is not absolutely necessary for the implementation of D-arabonic acid and dl-ephedrine equivalents Use quantities of both components. The amount of D-arabonic acid can be reduced to 0.5 mol Reduce 1 mole of dl-ephedrine each time. In other words - it is possible to reduce the amount of arabonic acid to one Equivalent of d- or 1-ephedrine, of which the dl-ephedrine is composed, to decrease. However, if the amount of D-arabonic acid is reduced, the rate of precipitation drops from d-Ephedrine D-arabonate during the period of cleavage and crystallization compared to the rate in the case of using equivalent amounts of arabonic acid, decreases slightly.

Die so gewonnenen Produkte, das d-Ephedrin-D-arabönat und das l-Ephedrin-D-arabonat, lassen sich leicht mittels Mineralsäuren oder Alkali zu d- bzw. 1-Ephedrin zersetzen. Wenn man demzufolge d-Ephedrin-D-arabonat zu einer wäßrigen Alkalilösung, beispielsweise zu verdünnten Lösungen-von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd zugibt, dann zersetzt _ sich das D-Arabonat in Alkalisalze von D-Arabonsäure -■■ und d-Ephedrin, und das d-Ephedrin scheidet sich in . öliger Form ab. Wenn man dann unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, dann erhält man d-Ephedrin. Man kann auch den Extrakt in bekannter Art mit Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure behandeln und erhält dann das d-Ephedrin als Hydrochlorid oder Sulfat. Das Alkalisalz von D-Arabonsäure kann man aus der bei der Extraktion von d-Ephedrin anfallenden Mutter-' lauge in guter Ausbeute durch Eindampfen oder mittels sonstiger Methoden zurückgewinnen. Sie können wieder für die Spaltung von dl-Ephedrin eingesetzt werden. Wenn man mit verdünnter Salzsäure umsetzt, dann zersetzt sich das d-Ephedrin-D-arabonat . in D-Arabonsäure und d-Ephedrinhydrochlorid. Wenn dann das Wasser aus der Reaktionslösung abdestilliert wird, bildet sich aus D-Arabonsäure das D-Arabonsäurelacton, und es verbleibt ein Gemisch aus D-Arabonsäurelacton und d-Ephedrinhydrochlorid. Wenn man dann das D-Arabonsäurelacton mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, auswäscht, gewinnt man Ephedrinhydrochlorid in einer guten Ausbeute. Anschließend kann man das Aceton aus den Aceton-Waschlösungen äbdestillieren und D-Arabonsäurelacton in guter Ausbeute zurückgewinnen, und dieses zurückgewonnene Lacton läßt sich bei der Spaltung von dl-Ephedrin wiederverwenden, was einen bedeutenden Vorteil bei der Durchführung des Verfahrens in industriellem Maßstab darstellt. Von den zuvor beschriebenen Ausführungsarten des' erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Spaltung-mittels Alkali etwas komplizierter, so daß die Spaltung mittels Mineralsäuren die bevorzugte Ausführungsform, darstellt. Das dabei erhältliche d^LEphedrinhydrochlorid weist eine optische Drehung von [*]o -f.3-3,0 bis +36,0° (Wasser) auf, was in guter Übereinstimmung' mit den in der Literatur angegebenen Werten ist. Es ist optisch rein, so daß keine weitere Reinigung notwendig wird. ■■ .-. ' ■_..;':'■..... '■:■:.-.-■ . ./^■;.■■■ 'P:/-'^ The products obtained in this way, d-ephedrine-D-arabonate and l-ephedrine-D-arabonate, can easily be decomposed to d- or 1-ephedrine using mineral acids or alkali. Accordingly, if d-ephedrine D-arabonate is added to an aqueous alkali solution, for example to dilute solutions of sodium hydroxide or potassium hydroxide, then the D-arabonate decomposes into alkali salts of D-arabonic acid - and d-ephedrine, and that d-ephedrine separates into. oily form. If one then extracts using a water-immiscible solvent, for example benzene, and distills off the solvent from the extract, then d-ephedrine is obtained. The extract can also be treated in a known manner with acid, for example with dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid, and then the d-ephedrine is obtained as the hydrochloride or sulfate. The alkali salt of D-arabonic acid can be recovered in good yield from the mother liquor obtained during the extraction of d-ephedrine by evaporation or other methods. They can again be used for the cleavage of dl-ephedrine. If you react with dilute hydrochloric acid, then the d-ephedrine-D-arabonate decomposes. in D-arabonic acid and d-ephedrine hydrochloride. When the water is then distilled off from the reaction solution, the D-arabonic acid is formed into the D-arabonic acid lactone, and a mixture of D-arabonic acid lactone and d-ephedrine hydrochloride remains. If the D-arabonic acid lactone is then washed out with an organic solvent such as acetone, ephedrine hydrochloride is obtained in good yield. The acetone can then be distilled off from the acetone washing solutions and D-arabonic acid lactone can be recovered in good yield, and this recovered lactone can be reused in the cleavage of dl-ephedrine, which is a significant advantage when the process is carried out on an industrial scale. Of the embodiments of the process according to the invention described above, the cleavage by means of alkali is somewhat more complicated, so that the cleavage by means of mineral acids is the preferred embodiment. The d ^L ephedrine hydrochloride obtainable has an optical rotation of [*] o -f.3-3.0 to + 36.0 ° (water), which is in good agreement with the values given in the literature. It is optically pure so that no further cleaning is necessary . ■■ .-. '■ _ ..;': '■ .....' ■: ■:.-.- ■. ./^■;.■■■ 'P: / -' ^

Aus dem daneben in pastenförmiger Form gewonnenen l-Ephedrin-D-arabonat läßt sich mittels der gleichen Zersetzungsmethoden zu 1-Ephedrin aufarbeiten. Das ·. dabei hergestellte 1-Ephedrinhydrochlorid kann optisch reiner gewonnen werden als durch UmkristallisierenFrom the l-ephedrine-D-arabonate obtained next to it in paste form, the same can be used Work up decomposition methods to 1-ephedrine. The ·. 1-ephedrine hydrochloride produced in the process can be optically can be obtained purer than by recrystallization

aus Wasser oder Äthanol. Man erhält dabei 1-Ephedrinhydrochlorid,· das den internationalen pharmakologischen Bedingungen entspricht: Schmelzpunkt 217 bis 220°C; optische Drehung [x]_D —33,0 bis —36,0°. Auch dieses kann in sehr hoher Ausbeute gewonnen werden. . . · . ~ 'ν. ■',"■-■·.■■ ■'·■.·;■-..■■■"■ from water or ethanol. This gives 1-ephedrine hydrochloride which conforms to the international pharmacological conditions: melting point 217 to 220 ° C .; optical rotation [x] _D -33.0 to -36.0 °. This can also be obtained in a very high yield. . . ·. ~ 'ν. ■ ', "■ - ■ ·. ■■ ■' · ■. ·; ■ - .. ■■■" ■

Beispiel 1example 1

Es wurden 33 g (0,2 Mol) dl-Ephedrin und 33,2 g (0,2 Mol) D-Arabonsäure mit 160 ml Methanol vermischt. Dann wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, und danach ließ man das Gemisch in einer Eiskiste stehen. Die abgeschiedenen Kristalle von d-Ephedrin-D-arabonat wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. In einer Ausbeute von 29,9 g (90,6 Gewichtsprozent), wurde d-Ephedrin-D-arabonat mitThere were 33 g (0.2 mol) of dl-ephedrine and 33.2 g (0.2 mol) D-arabonic acid mixed with 160 ml of methanol. The mixture was then refluxed for 1 hour, and then the mixture was allowed to stand in an ice box. The deposited crystals of d-ephedrine-D-arabonate were filtered off and washed with methanol. In a yield of 29.9 g (90.6 percent by weight), was d-ephedrine D-arabonate with

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9 109 10

einem Schmelzpunkt von 152°C,-[a]o+17,2° ge- hitzt, anschließend wurde das Wasser im Vakuum ab-a melting point of 152 ° C, - [a] o + 17.2 °, then the water was removed in vacuo.

wonnen. Die Kristalle wurden zu 100 ml 10%iger destilliert. Der anfallende pastenförmige Rückstandwon. The crystals were distilled to 100 ml of 10%. The resulting paste-like residue

Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und nach Erhitzen (81g) wurde in 130 ml Methanol erhitzt und gelöst,Hydrochloric acid was added, and after heating (81g) was heated and dissolved in 130 ml of methanol,

wurde das Wasser im Vakuum abdestilliert. Zu dem und dann ließ man das Gemisch bei 5°C über Nachtthe water was distilled off in vacuo. To this and then the mixture was left at 5 ° C overnight

nach Abkühlung gebildeten festen Rückstand wurden . 5 stehen. Anschließend wurden die abgeschiedenen Kri-solid residue formed after cooling. 5 stand. Then the separated criminals were

100 ml Aceton zugefügt, und es wurde unter Rückfluß stalle des d-Ephedrin-D-arabonats abfiltriert und mit100 ml of acetone were added, and the d-ephedrine-D-arabonate was filtered off under reflux and washed with

gekocht. Dann wurde das in Aceton unlösliche d-Ephe- 50 ml kaltem Methanol gewaschen. In einer Ausbeutecooked. Then the acetone-insoluble d-ephe-50 ml of cold methanol was washed. In one yield

drinhydrochlorid abfiltriert und mit Aceton gewaschen. von 22 g (66,1 Gewichtsprozent) wurde d-Ephedrin-In the hydrochloride filtered off and washed with acetone. of 22 g (66.1 percent by weight) was d-ephedrine

Das so erhaltene d-Ephedrinhydrochlorid fiel in einer D-arabonat mit einem Schmelzpunkt von\.151,5°C,The d-ephedrine hydrochloride obtained in this way fell in a D-arabonate with a melting point of \ .151.5 ° C,

Ausbeute von 16,9 g (84 Gewichtsprozent, bezogen ίο [λ]/)+16*8° gewonnen/Daneben wurde -<ypn derYield of 16.9 g (84 percent by weight, based on ίο [λ] /) + 16 * 8 ° obtained / In addition - <ypn the

auf das eingesetzte dl-Ephedrin) mit einem Schmelz- . Mutterlauge das Methanol abdestilliert,-und. man ließon the inserted dl-ephedrine) with a melting. Mother liquor distilled off the methanol, -and. one let

punkt von 218°C [a]z>+34,6°, an. - nach Zugabe von 20 ml Isopropanol das Gemischpoint of 218 ° C [a] z> + 34.6 °. - after adding 20 ml of isopropanol, the mixture

Die Mutterlauge, von der die Kristalle des d-Ephe- stehen. Daraus wurden weitere 4,6 g (13,9 Gewichts-The mother liquor from which the crystals of d-Ephe- stand. This resulted in a further 4.6 g (13.9 weight

drin-D-arabonats abgetrennt worden waren, wurde mit prozent) an d-Ephedrin-D-arabonat mit einem Schmelz-in-D-arabonate had been separated, with percent) of d-ephedrine-D-arabonate with a melting

dem Waschwasser vermischt, und davon wurde das 15 punkt von 152⁰C gewonnen, was einer Gesamtaüs^mixed with the wash water, and from this the 15 point of 152 ⁰ C was obtained, which is a total amount

Methanol abdestilliert. Man erhielt 37,2 g eines pasten- beute von 80,0% entsprach: .,•■-ja.>:■■■■&' ■/■■ > ·ί .:,.t ;r rv. förmige'n Rückstandes (1-Ephedrin-D-arabonat). Dazu ·■...,■ ..;. ,■ ;,,■-·.'■■■..'' b ■■■ v>j,;· r----':'''>■■!■■[.-:-'.\ Methanol is distilled off. 37.2 g of a paste volume of 80.0% were obtained, corresponding to:., • ■ -yes. >: ■■■■ &'■ / ■■ > · ί.:,. T; r rv. shaped residue (1-ephedrine-D-arabonate). In addition · ■ ..., ■ ..;. , ■; ,, ■ - ·. '■■■ ..''b ■■■ v> j ,; · r ----': '''> ■■! ■■ [.-: -'. \

wurden 100 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure züge- -. . . " ^e} ^s P ^ie '■) ·⁴ [\ύ „ ν-100 ml of 10% hydrochloric acid were added. . . " ^e } ^s P ^ie '■) · ⁴ [\ ύ " ν-

geben, Und nach Erhitzen wurde Wasser im Vakuum . Zul60ml 97%igem, wasserhaltigem Äthanol wur-give, and after heating became water in vacuum. 60ml 97% aqueous ethanol was added

abdestilliert. Zu dem dabei erhaltenen Rückstand 20 den 16,5 g (0,1 Mol) dl-Ephedrin und 14,8 g (0,1 Mol)distilled off. To the residue obtained in this way, 16.5 g (0.1 mol) of dl-ephedrine and 14.8 g (0.1 mol)

wurden 800 ml Aceton zugegeben. Es wurde gekocht, D-Arabonsäurelacton hinzugefügt. Es.wurde .6.Stun-800 ml of acetone were added. It was boiled, D-arabonic acid lactone added. It was .6th hour

und dann wurden die in Aceton unlöslichen Feststoffe den lang unter Rückfluß behandeltjnunddann wurdeand then the solids insoluble in acetone were refluxed for long and then

abfiltriert und' aus Wasser umkristallisiert. In einer das beim Abkühlen ausgefallene di-Ephedrin;D-arabo- /* filtered off and 'recrystallized from water. In one of the di-ephedrine which precipitated on cooling; D-arabo- / *

Ausbeute von 15,8 g (79 Gewichtsprozent, bezogen nat abfiltriert. Man erhielt 13*8 g d-Ephedrin-D-ara- νYield of 15.8 g (79 percent by weight, based on nat filtered off. 13 * 8 g of d-ephedrine-D-ara-ν were obtained

auf das eingesetzte dl-Ephedrin) wurde dabei 1-Ephe- 25 bonat, entsprechend einer Ausbeute von 84%, miton the dl-ephedrine used) was 1-ephe- 25 bonate, corresponding to a yield of 84%

drinhydrochlorid gewonnen, das einen Schmelzpunkt einem Schmelzpunkt von 151°C, [<%]z> +17,2°. Dasobtained in hydrochloride, which has a melting point of 151 ° C, [<%] z> + 17.2 °. The

von 22O⁰C und eine optische Drehung [oc]d — 34,8° Filtrat wurde konzentriert und zur Trockene einge-of 22O ⁰ C and an optical rotation [oc] D - 34.8 ° filtrate was concentrated to dryness and einge-

hatte. - ■.:·■" dampft, und dabei wurden 20 g an pastenförmigenhad. - ■.: · ■ "steamed, and 20 g of pasty

Beisniel 2 1-Ephedrin-D-arabonat gewonnen. Die beiden SalzeExample 2 1-ephedrine D-arabonate obtained. The two salts

30 wurden wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt,-und30 were treated as described in Example 1, -and

33 g (0,2 Mol) dl-Ephedrin und 29,6 g (0,2 Mol) es wurden d- und 1-Ephedrinhydrochlorid erhalten. D-Arabonsäurelacton wurden zu 160 ml Wasser hinzu- . . . . . ' ·, -33 g (0.2 mol) of dl-ephedrine and 29.6 g (0.2 mol) of d- and 1-ephedrine hydrochloride were obtained. D-arabonic acid lactone were added to 160 ml of water. . . . . '·, -

gegeben. Es wurde 1 Stunde lang bei 85 bis 90⁰C er- B e 1 s ρ 1 e I 5 ' .given. It was for 1 hour at 85 to 90 ⁰ C er B e 1 s ρ 1 e I 5 '.

hitzt, und dann wurde Wasser im Vakuum abdestilliert. In 60 ml Wasser bzw. 100 ml Wasser wurden 42,8 gheated, and then water was distilled off in vacuo. In 60 ml of water or 100 ml of water, 42.8 g

Der dabei anfallende pastenförmige Rückstand wurde 35 (0,1 Mol) dl-Ephedrinsulfat bzw. 46,8 g (0,1 Mol)The resulting paste-like residue was 35 (0.1 mol) dl-ephedrine sulfate or 46.8 g (0.1 mol)

in 175 ml Methanol erhitzt und gelöst. Dann wurde Barium-D-arabonat erhitzt und gelöst. Die beidenheated and dissolved in 175 ml of methanol. Then barium D-arabonate was heated and dissolved. The two

über Nacht bei 5°C stehengelassen. Danach wurden Lösungen wurden miteinander gemischt. AnschließendLeft to stand at 5 ° C overnight. After that, solutions were mixed with each other. Subsequently

die abgeschiedenen . Kristalle des d-Ephedrin-D-Ara- wurde das ausgefallene Bariumsulfat abfiltriert und dasthe departed. Crystals of the d-ephedrine-D-ara- the precipitated barium sulfate was filtered off and the

boriats abfiltriert und mit 50 ml Methanol gewaschen. Wasser im Vakuum abdestilliert.\Dann wurden zu demborate filtered off and washed with 50 ml of methanol. Water was distilled off in vacuo. \ Then were added to the

Das so erhaltene d-Ephedrin-D-Arabonat fiel in^: einer 40 Rückstand 200 ml Äthanol zugegeben, und anschlie-The d-ephedrine-D-arabonate obtained in this way fell into ^: a 40 residue 200 ml of ethanol was added, and then

Ausbeute von 27 g (81,6 Gewichtsprozent) mit einem ßend wurde erhitzt. Danach ließ man das Gemisch beiYield of 27 g (81.6 percent by weight) with a ßend was heated. The mixture was then left in

Schmelzpunkt-von 152,5°C, [α]ο+17,9° an. Die 5°G über-Nacht stehen. Die dabei abgeschiedenenMelting point of 152.5 ° C, [α] ο + 17.9 °. Stand the 5 ° G overnight. The separated

. Mutterlauge und die Waschwässer wurden miteinander Kristalle des d-Ephedriri-D-aräbohats wurden abfil-. The mother liquor and the wash water were combined with one another. Crystals of d-Ephedriri-D-aräbohats were filtered off

gemischt, und davon wurde Methanol abdestilliert. triert und mit 50 ml gewaschen/ Es wurden 30,2 gmixed, and methanol was distilled off therefrom. trated and washed with 50 ml / there were 30.2 g

Dann ließ man das Gemisch nach Zugabe von 100 ml 45 d-Ephedrin-D-arabonat erhalten, was einer Ausbeute (^ Then, after adding 100 ml of 45 d-ephedrine D-arabonate, the mixture was left to give a yield (^

Isopropanol stehen. Dabei wurden weitere 4,1g von 91 % entspricht. Das Produkt hatte einen Schmelz-Isopropanol. A further 4.1 g of 91% were equivalent. The product had a melting

(12,4 Gewichtsprozent) an d-Ephedrin-D-Arabonat mit punkt voh"152°C und eine optische Drehung von'(12.4 percent by weight) of d-ephedrine-D-arabonate with point voh "152 ° C and an optical rotation of '

einem Schmelzpunkt von 150°C gewonnen, was einer [«] _D +17,0°. Daneben wurde das Filtrat konzentrierta melting point of 150 ° C, which is a [«] _D + 17.0 °. In addition, the filtrate was concentrated

gesamten Ausbeute von 94% entspricht. ' und zur Trockene eingedampft, und dabei wurden 38 gcorresponds to a total yield of 94%. 'and evaporated to dryness, giving 38 g

Nachdem man von'der nach Abscheidung des 50 pastenförmiges 1-Ephedrin-D - ärabonät gewonnen.After one von'der after the deposition of the 50 paste-like 1-ephedrine-D - arbonät obtained.

d-Ephedriri-D-arabonats verbleibenden Mutterlauge Beide Salze wurden wie im Beispiel 1 beschrieben be-d-Ephedriri-D-arabonats remaining mother liquor Both salts were as described in Example 1

das Lösungsmittel abdestilliert hatte, konnten 38 g handelt, und es .fielen d- "und J-Ephedrinhydrochlo-the solvent had distilled off, 38 g could act, and it .fielen d- "and J-ephedrine hydrochloride

eines pastenförmigen Rückstandes (1-Ephedrin-D-ara- rid an.; . ; ' Vof a paste-like residue (1-ephedrine-D-arid an .;.; 'V

' bonat). gewonnen werden. Das so gewonnene Salz . < BeisDieiö ''bonat). be won. The salt obtained in this way. < BeisDieiö '

wurde wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, und 55 ·■ - - '^:' . ;.,"·' ' ·' 'was treated as described in Example 1, and 55 · ■ - - ' ^: '. ;., "· '' · ''

man erhielt 17,0 g ah d-Ephedrin-Hydrochlorid; die 71,5 g (0,15 Mol) Calciumärabonatpentahydrat wür-17.0 g of d-ephedrine hydrochloride were obtained; the 71.5 g (0.15 mol) calcium carbonate pentahydrate would

Ausbeute betrug 84,6 %. und der Schmelzpunkt lag bei den in 100 ml Wasser gelöst, und dazu wurden 15,2 gThe yield was 84.6%. and the melting point was that dissolved in 100 ml of water, and added thereto 15.2 g

218°C, [oc]d +33,4°. Nach wie im Beispiel 1 beschrie- konzentrierte Schwefelsäure hinzugegeben. Es wurde bener Behandlung wurden 17,4 g an 1-Ephedrinhydro- ■ 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, und218 ° C, [oc] d + 33.4 °. As described in Example 1, concentrated sulfuric acid was added. It was next treatment 17.4 g of 1-ephedrine hydro- ■ stirred for 30 minutes at room temperature, and

chlorid gewonnen, was einer .Ausbeute von 86,3% ⁶° dann wurde das ausgefällte Calciumsulfat abfiltriert.chloride obtained, which yielded a yield of 86.3% ⁶ ° then the precipitated calcium sulfate was filtered off.

entspricht. Dieses Produkt hatte' einen Schmelzpunkt Anschließend wurden zu dem Filtrat 49,5 g (0,3 Mol)is equivalent to. This product had a melting point. 49.5 g (0.3 mol) were then added to the filtrate

von 219⁰C und eine optische' Drehung [m]d von dl-Ephedrin zugegeben. Nachdem man 1 Stunde langof 219 ^° C. and an optical rotation [m] d of dl-ephedrine was added. After one for 1 hour

—34,0°. . ., ■ . ' ■ '■ bei 50⁰C gerührt hatte, wurde das Wasser im Vakuum-34.0 °. . ., ■. '■' ■ had stirred at 50 ⁰ C, the water was in a vacuum

• Beispiel 3 abdestilliert. Anschließend wurde in 300 ml Äthanol• Example 3 distilled off. Then in 300 ml of ethanol

. 65 erhitzt und gelöst, und dann ließ man das Gemisch. 65 heated and dissolved, and then the mixture was left

Es wurden 33 g (0,2 Mol) dl-Ephedrin und 16,3 g 5,5 Stunden lang bei 1O⁰C stehen. Die abgeschiedenen (0,11 Mol) D-Arabonsäurelacton zu 16Ö ml Wasser ge- Kristalle wurden abfiltriert und mit 200 ml Äthanol gegeben. Dann wurde 1 Stunde lang bei 85 bis 90°C er-, waschen. Es wurden 43,3 g an d-Ephedrin-D-arabonatThere were 33 g (0.2 mol) are dl-ephedrine and 16.3 g of 5,5 hours at 1O ⁰ C. The precipitated (0.11 mol) D-arabonic acid lactone to 160 ml of water crystals were filtered off and added with 200 ml of ethanol. It was then washed at 85 to 90 ° C. for 1 hour. There were 43.3 g of d-ephedrine D-arabonate

gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 87%. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 149 bis 151°C, und die optische Drehung betrug [λ] d +17,3°. Das Salz wurde wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, und danach wurden 23,7 g d^Ephedrinhydrochlorid gewonnen, was einer Ausbeute von 79% entspricht. Der Schmelzpunkt dieses Produktes lag bei 217°C, und die optische Drehung betrug [<x]d +33,5°. .Daneben wurde die Mutterlauge, von der. das d-Ephedrin-D-arabonat abgetrennt worden war, wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, und es wurden 22,2 g (73,9 Gewichtsprozent) an 1-Ephedrinhydrochlorid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 218 C und eine optische Drehung von [<x] d —33,0° hatte.obtained, corresponding to a yield of 87%. The melting point of the product was 149 to 151 ° C and the optical rotation was [λ] d + 17.3 °. The salt was treated as described in Example 1, and then 23.7 gd ^ ephedrine hydrochloride were obtained, which corresponds to a yield of 79%. The melting point of this product was 217 ° C and the optical rotation was [<x] d + 33.5 °. In addition, the mother liquor from which. the d-ephedrine D-arabonate had been treated as described in Example 1, and 22.2 g (73.9 percent by weight) of 1-ephedrine hydrochloride were obtained, which had a melting point of 218 ° C. and an optical rotation of [ <x] d had -33.0 °.

Beispiel 7Example 7

Es wurden 60,5 g (0,3 Mol) Ephedrinhydrochlorid (Md —15,1°; optische Reinheit 45% als 1-Ephedrinhydrochlorid) mit Natriumhydroxyd zersetzt. Das so erhaltene Ephedrin wurde zu einer Lösung aus 47 g (0,315 Mol D-Arabonsäurelacton und 240 ml Wasser60.5 g (0.3 mol) of ephedrine hydrochloride (Md -15.1 °; optical purity 45% as 1-ephedrine hydrochloride) were decomposed with sodium hydroxide. The ephedrine thus obtained became a solution of 47 g (0.315 mol of D-arabonic acid lactone and 240 ml of water

zugegeben. Es wurde 1 Stunde lang auf 85 bis 90°C erhitzt, und dann wurde Wasser im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in einem Mischlösungsmittel, bestehend aus 50 ml Methanol und 100 ml Isopropanol, erhitzt und gelöst und dann in einem Eiskasten stehengelassen. Das abgeschiedene d-Ephedrin-D-arabon^t wurde abfiltriert und mit 100 ml Isopropanol gewaschen. Es wurden 25 g (91,5 Gewichtsprozent) an d-Ephedrin-D-arabonat mit einem Schmelzpunkt von 149,5°C und einer optischen Drehung von M ß+16,6° gewonnen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden gemischt, und im Vakuum wurden Methanol und Isopropanol abdestilliert. Anschließend wurden 150 ml 10%ige Chlorwasserstoff säure zugegeben. Es wurde erhitzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dann wurden 1000 ml Aceton zugegeben, und das Gemisch wurde gekocht. Es wurden 43 g (98 Gewichtsprozent) an rohem l-Ephedrinhydrochlorid als in Aceton unlösliche Kristalle mit einemadmitted. It was heated to 85 to 90 ° C for 1 hour and then water was distilled off in vacuo. The residue was in a mixed solvent, consisting of 50 ml methanol and 100 ml isopropanol, heated and dissolved and then left to stand in an ice chest. The secluded d-ephedrine-D-arabon ^ t was filtered off and washed with 100 ml of isopropanol. There were 25 g (91.5 percent by weight) of d-ephedrine D-arabonate with a melting point of 149.5 ° C and an optical rotation of M ß + 16.6 ° gained. The filtrate and wash waters were mixed and in vacuo Methanol and isopropanol distilled off. 150 ml of 10% strength hydrochloric acid were then added. It was heated and evaporated to dryness in vacuo. Then 1000 ml of acetone were added, and the mixture was boiled. There was 43 g (98 weight percent) of crude l-ephedrine hydrochloride than crystals insoluble in acetone with a

so Schmelzpunkt von 217° C und einer optischen Drehung Md —32,2° gewonnen, dessen optische Reinheit 96% betrug.thus obtained melting point of 217 ° C and an optical rotation Md -32.2 °, the optical purity of which was 96%.

Claims (1)

1 21 2 Patentanspruch· industrielle Zwecke nur dann interessant, wenn es sichClaim · industrial purposes only interesting if it is . ohne hohen Aufwand und in einfacher Weise be-. without great effort and in a simple way Verfahren zur Spaltung von dl-Ephedrin in schaffen oder herstellen läßt. Das synthetische Spaldessen optisch aktive Komponenten, dadurch tungsmittel (optisch aktive Säure) ist im allgemeinen gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit 5 eine racemische Form der Säure. Damit man es in die" von Wasser und bzw. oder niedrigmolekularen als Auflösungsmittel· brauchbare optisch aktive Säure aliphatischen Alkoholen dl-Ephedrin und n-Ara- umwandeln kann/ ist es notwendig, dieses Spaltungsbonsäure oder D-Arabonsäurelacton oder ein mittel zuvor in optische Antipoden zu spalten. Der da-Säureadditionsalz des dl-Ephedrins und ein Alkali- zu notwendige Vorgang ist so kompliziert, daß es oder erdalkalisalz der D-Arabonsäure umsetzt, das io schwierig ist, ihn im industriellen Maßstab durchzugebildete d-Ephedrin-b-arabonat ausfall^ und ab- - führen. Aus diesen Gründen werden vorwiegend scheidet und aus der beim Abtrennen des d-Ephe- optisch aktive natürlich vorkommende organische drin-D-arabonats verbleibenden Mutterlauge durch Säuren verwendet. . .Process for the cleavage of dl-ephedrine in creating or can be manufactured. The synthetic Spaldessen optically active components, thereby medium (optically active acid) is in general characterized in that in the presence of 5 a racemic form of the acid. So that you can get it into the " of water and / or low molecular weight optically active acid which can be used as a dissolving agent aliphatic alcohols dl-ephedrine and n-ara- can / it is necessary to convert this cleavage acid or D-arabonic acid lactone or a means of splitting into optical antipodes beforehand. The acid addition salt of dl-ephedrine and an alkali too necessary process is so complicated that it or alkaline earth salt of D-arabonic acid, which is difficult to form it through on an industrial scale d-ephedrine-b-arabonate failure ^ and out- - lead. These reasons are predominantly separates and from the naturally occurring organic which is optically active when the d-Ephe is separated off In-D-arabonate remaining mother liquor used by acids. . . Entfernung des Lösungsmittels das l-Ephedrin- Da es jedoch unmöglich ist, eine Voraussage darüberRemoval of the solvent the l-ephedrine- however, since it is impossible to predict it D-arabonat isoliert und anschließend das so. ge- 15 zu machen, welche Komponenten ein brauchbaresD-arabonate isolated and then so. ge 15 to make which components a usable wonnene d-Ephedrin-D-arabonat und l-Ephedrin- Spaltungsmittel für die zu behandelnden racemischenrecovered d-ephedrine D-arabonate and l-ephedrine splitting agents for the racemic to be treated n-arabonat mit Säure oder Alkali zersetzt. Gemische darstellen, ist es schwierig, solche Kompo-n-arabonate decomposed with acid or alkali. Represent mixtures, it is difficult to ·... · : nenten ausfindig zu machen, und gibt es bisher keine· ... ·: to find nents, and so far there are none ' industriell brauchbare Methode zur Spaltung' von'industrially viable method for splitting' of 20 dl-Ephedrin.20 dl ephedrine. ■ . .- Es sind in der Literatur bereits Versuche beschrieben,■. - Experiments have already been described in the literature Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung bei denen als Spaltungsmittel für die Spaltung von von dl-Ephedrin, bei dem in hoher Ausbeute die dl-Ephedrin unter anderem 1-Monomentholester von optisch aktiven Komponenten d-Ephedrin und 1-Ephe- Bernsteinsäure (USA.-Patentschrift 2 240 318), d- und drin, die für technische Zwecke sehr vorteilhaft sind, 25 1-Mandelsäure (Journal of the American Chemical. auf einfache Weise in guter Ausbeute erhalten werden Society, Bd. 51, S. 1908), d-oc-(4-Arsono-aniIin)-prokönnen. . pionamid (Bulletin de la Societe Chimique de France[4] Die Methode, racemische Gemische unter Verwen- Bd. 43, S. 1254 bis 1256) und d-Weinsäure in Vorschlag dung von geeigneten Verbindungen als Spaltungs- gebracht wurden. Von diesen Spaltungsmitteln wird mittel in die optisch aktiven Komponenten zu spalten, 30 der 1-Monomentholester von Bernsteinsäure durch ist als Vorgang der »Spaltung« bekannt. partielle Veresterung optisch aktiver Bernsteinsäure Bei bisherigen Versuchen zur Spaltung von dl-Ephe- mit natürlichem 1-Menthol, das optisch aktiv, jedoch drin, mit dem Ziel, l-Ephedrin unter Anwendung dieser chemisch neutral ist, gewonnen, so daß der Bernsteinbekannten Methode zu gewinnen, war es bisher jedoch säure optische Aktivität vermittelt wird, gleichzeitig unmöglich, ein Spaltungsmittel zu finden, mit dem sich 35 jedoch deren Acidität erhalten bleibt. Infolge des Voreine genügende Spaltung erreichen ließ. Demzufolge handenseins von Esterbindungen ist diese Substanz ist bisher kein technisch anwendbares Spaltverfahren bei der Behandlung nach der Spaltung chemisch inbekanntgeworden, stabil, und man kann sie auch nicht als Handelsprodukt Das d-Ephedrin wird als Mittel zur Spaltung des herstellen. Darüber hinaus ist die industrielle Benutzung racemischen Gemisches von optisch aktiven Säurever- 40 dieser Substanz, selbst wenn man sie synthetisch herbindungen in optisch aktive Antipoden verwendet, und stellen könnte, schwierig, weil die Bereitstellung des das l-Ephedrin wird vielfach bei ärztlicher Behandlung 1-Menthols aufwendig ist. Auch die d- und 1-Mandelals Anregungsmittel für das sympathische Nerven- säure sowie das d-«-(4-Arsonoanilin)-propionamid system, speziell als Heilmittel gegen Bronchialasthma sind synthetisch hergestellte Verbindungen, die zudem u. dgl. eingesetzt. Demzufolge besteht seit langem in 45 im Handel nicht erhältlich sind. Selbst wenn man sie der Industrie das Bestreben, dl-Ephedrin durch ein synthetisch herstellen würde, ist es notwendig, als erstes großtechnisch anwendbares Verfahren in seine optisch das racemische Gemisch zu spalten. Demzufolge sind aktiven Komponenten zu spalten. . auch diese Substanzen für die industrielle Spaltung von Die allgemeine Methode zur Spaltung der race- dl-Ephedrin nicht brauchbar. Im Gegensatz dazu ist mischen Base in deren optisch aktive d-Base und 50 die d-Weinsäure relativ preiswert und auf dem Markt 1-Base besteht darin, daß man die racemische Base mit erhältlich. ■ . geeigneten optisch aktiven Säuren (d- oder 1-Form) Über die Spaltung von dl-Ephedrin mittels Weinumsetzt, wobei sich ein Gemisch der Salze der d-Base- säure ist in Journal of the Pharmaceutical Society of Säure (d- oder 1-Form) und I-Base-Säure (d- oder Japan, Bd. 47, 1927, S. 109, (Literatur [I]), ein Ver-1-Form) bildet, und zwar ein Diastereomerengemisch, 55 fahren beschrieben, das darin besteht, daß man dl-Epheaus dem man durch wiederholte Kristallisation unter drin und d-Weinsäure in Methanol erhitzt und darin Ausnutzung der verschiedenen Löslichkeiten dieser auflöst und die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle Diastereomeren in geeigneten Lösungsmitteln und und die davon abgetrennte Mutterlauge wiederholter Reinigung der so erhaltenen Diastereomeren durch Spaltung und Kristallisation unterwirft und die so er-Umkristallisation oder auf andere Weise und an- 60 haltenen Kristalle mehrmals aus Methanol umkristallischließende Zersetzung die d- und 1-Base gewinnt. Es siert und nach Reinigung die'Kristalle zersetzt, wobei ist demzufolge für die Spaltung der racemischen Base man l-Ephedrin erhält, und daß man ferner die durch erwünscht, daß diese Diastereomeren sehr verschiedene Eindampfen und scharfes Abkühlen der bei der zuvor Eigenschaften, insbesondere sehr verschiedene Lö- erwähnten Kristallisation uhd Umkristallisation ansungs- und Kristallisations-Eigenschaften besitzen, und 65 fallenden Mutterlaugen daraus abgeschiedenen Kries gilt als äußerst wichtig, ein Spaltungsmittel zu finden, stalle reinigt und danach zu d-Ephedrin zersetzt. Man mit dem sich solche Diastereomeren gewinnen lassen. erhält dabei in jedem Fall etwa theoretische Ausbeuten. Darüber hinaus ist ein solches Spaltungsmittel für Bei dem zuvor beschriebenen Verfahren werden beiThe invention relates to a method for cleavage in which as a cleavage agent for the cleavage of of dl-ephedrine, in which the dl-ephedrine, among other things, 1-monomentholester of optically active components d-ephedrine and 1-ephe-succinic acid (US Pat. No. 2,240,318), d- and in it, which are very advantageous for technical purposes, 25 1-mandelic acid (Journal of the American Chemical. can be obtained in a simple manner in good yields Society, vol. 51, p. 1908), d-oc- (4-arsono-aniIine) -prok can. . pionamide (Bulletin de la Societe Chimique de France [4] The method, racemic mixtures using Vol. 43, pp. 1254 to 1256) and d-tartaric acid in proposal formation of suitable compounds as cleavage. From these cleavage agents will agent to split into the optically active components, 30 of the 1-monomentholester of succinic acid through is known as the process of "splitting". partial esterification of optically active succinic acid In previous attempts to split dl-ephe with natural 1-menthol, which is optically active, however in it, with the aim of l-ephedrine using this chemically neutral, won, so that the amber-known method to win, it was previously, however, acidic optical activity is mediated at the same time impossible to find a cleavage agent with which, however, its acidity is retained. As a result of the Voreine allowed sufficient cleavage to be achieved. Hence the presence of ester bonds is this substance So far, no technically applicable cleavage process in the treatment after the cleavage has been chemically unknown, stable, and it cannot be used as a commercial product. d-ephedrine is used as a means of splitting the produce In addition, industrial use racemic mixture of optically active acid compounds of this substance, even if they are synthesized used in optically active antipodes, and could make difficult because of the provision of the the l-ephedrine is often expensive with medical treatment 1-menthol. Also the d and 1 almond almonds Stimulant for sympathetic nervous acid and d - «- (4-arsonoaniline) -propionamide system, specifically as a remedy for bronchial asthma, are synthetically produced compounds that also and the like used. As a result, 45 has long been unavailable in stores. Even if you have them The industry's endeavor to manufacture dl-ephedrine by a synthetic means is necessary first industrially applicable process in its optically to split the racemic mixture. Hence are split active components. . also these substances for the industrial cleavage of The general method for splitting the racedl-ephedrine is not useful. In contrast is mix base in their optically active d-base and 50 d-tartaric acid relatively inexpensive and on the market 1-base consists in the fact that the racemic base is also available. ■. suitable optically active acids (d- or 1-form) via the cleavage of dl-ephedrine by means of wine, a mixture of the salts of d-base acid is in the Journal of the Pharmaceutical Society of Acid (d- or 1-form) and I-base acid (d- or Japan, Vol. 47, 1927, p. 109, (literature [I]), a Ver-1 form) forms, namely a mixture of diastereomers, 55 drive described, which consists in the fact that one dl-Epheaus which one heated by repeated crystallization under it and d-tartaric acid in methanol and therein utilization the different solubilities this dissolves and the crystals that precipitate on cooling Diastereomers in suitable solvents and and the mother liquor separated therefrom repeated Purification of the diastereomers thus obtained by cleavage and crystallization subjects and the so-he recrystallization or in another way and crystals recrystallized several times from methanol Decomposition the d- and 1-base wins. It siert and after cleaning the'Kralle decomposed, whereby is accordingly for the cleavage of the racemic base one obtains l-ephedrine, and that one also by It is desirable that these diastereomers are very different. Evaporation and sharp cooling from that of the previous one Properties, in particular very different types of crystallization mentioned and recrystallization and have crystallization properties, and 65 falling mother liquors precipitated therefrom is considered to be extremely important to find a cleavage agent that cleans and then decomposes to d-ephedrine. Man with which such diastereomers can be obtained. in each case receives approximately theoretical yields. In addition, such a cleavage agent is used in the procedure described above