DE1543546A1

DE1543546A1 - Verfahren zur Herstellung von Cholinsalzen

Info

Publication number: DE1543546A1
Application number: DE1966E0031905
Authority: DE
Inventors: Georges Nagy
Original assignee: Kuhlmann SA
Current assignee: Kuhlmann SA
Priority date: 1966-04-26
Filing date: 1966-06-22
Publication date: 1972-03-16
Also published as: US3522296A; NL132338C; FR89987E; BE682940A; NL6608599A; DE1543546B2

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD 15435 A DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 20. Juni 1966 Ke/hs

Etablissementa Kuhlmann S»A_O

25« Boulevard de l'Amiral Bruii. Pari« (Frankreich)

Verfahren zur Herstellung von Oholinsalzen

Die vorliegende Erfindung besieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung von Cholinsalzen organischer Säuren aus Cholinohlorid, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von reinen Cholinsalzen, die als pharmazeutisches Produkt verwendbar sind, aus technischem Cholinchlorid·

Bekanntlich gewinnt man Cholinohlorid durch Zugabe von Ithy1enoxyd zu chlorwasserstoffsaurem Trimethylamin nach folgender Gleichung:

(+) I₃HHCl + CH₂ - CH₂

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Bei der industriellen Herstellung ist das verwendete Triaethylamin im allgemeinen nioht gan« rein und enthält meist geringe Mengen Di- und Monomethylamin· Diese Verunreinigungen reagieren mit Ithylenoxyd unter Bildung von Dimethy1-f-hydroxyäthylamin und Methyl-di-ß-hydroxyäthylamin. Außerdem ist "

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die Oxyäthylierung niemals ganz vollständig, so daß das Endprodukt immer flüchtige Spuren von Amin in Form ihrer Chlorhydrate enthält.

Es ist auch allgemein bekannt, daß man die organischen Cholinsalze durch Neutralisation der Cholinbase oder ihres Carbonates durch die entsprechende organische Säure erhält. Grundsätzlich erhält man Cholin, in*dem man Äthylenoxyd auf eine konzentrierte Lösung Trimethylamin einwirken läßt und den Überschuß durch Destillation entfernt. Das Cholinkarbonat seinerseits erhält man durch Oxyäthylierung in Gegenwart von COg. In der Praxis werden diese Verfahren für die Gewinnung reinen Cholinsalzes für pharmazeutische Zwecke wegen der Schwierigkeit der späteren Reinigung wenig angewendet.

Es wäre somit ein Verfahren wünschenswert, das die Herstellung organischer Salze aus Cholinchlorid gestattet. Diese Umstellung erfordert allerdings die Herstellung der Cholinbase als Zwischenprodukt. So wird nach einem bekannten Verfahren Cholinchlorid mit alkoholischem Kaliurnkarbonat behandelt, dann das Kaliumchlorid abfiltriert und die alkoholische Cholinlösung mit der korrespondierenden organischen Säure behandelt.

Diese Umwandlung des Cholinchlorids in die Cholinbase hat man bereits aus der Chloridlösung mittels eines/snionenaustauschOB in der Hydroxydform durchgeführt, jedoch ist diese Umwandlung nur in sehr verdünnten Lösungen quantitativ, da Cholin ein quartäres Ammoniumhydroxyd, als eine starke Base, ist. Bei massigen Konzentrationen, die allein mit der späteren Kon-

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zentrierung vereinbar sind, stellt man gleich zu Beginn der Filtration durch das Harz einen Fluß von Cl-Ionen fest, hervorgerufen durch die regenerierende Wirkung des Cholins auf das Harz. Dieses Verfahren hat bisher die Herstellung von reinem chloridfreiem Cholin nur bei wiederholter Verwendung des Harzes erlaubt, was für die industrielle Herstellung sehr kostspielig ist.

Gemäß der Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung von Cholinsalzen organischer Säuren darin, zunächst eine Lösung von Cholin oder CholiofKarbonat herzustellen, die eine geringe Menge von Cholinchlorid enthält, indem man entweder das Chlorid von Rohcholin durch einen stark basischen Anionenaustauscher oder ein in der Bicarbonatform vorliegendes schwach basisches HaI¹Z gibt, danach das Cholin auf einem in der Wasserstofform vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscher bindet und, nachdem man dieses Harz bis zum Verschwinden des Chloridions gewaschen hat, das Cholin durch die entsprechende Säure gewinnt.

Für die Umwandlung von Cholinchlorid in Cholin verwendet man einen stark basischen Anionenaustauscher vom Typ quartärer Ammoniumverbindungen im Hydroxydcyclus. Hierzu kann man ein Harz verwenden, das im Handel unter der Bezeichnung DOWEX 1 und DOWEX 2 bekannt ist und von der Firma Dow Chemical Corporation hergestellt wird, oder Harze der Serie Amberlite Ira 4oo, Ira 4oi, Ira 4θ2 oder Ira 410, die von Rohm und Haas hergestellt werden. Die Cholinchloridlösung kann mehr oder weniger verdünnt sein, jedoch ist zu beachten, daß der Gehalt an ausfl!essendem Chlorid mit seiner Alkalinität zunimmt: die Chloridausscheidung ist also umso größer je höher die Konzentration von zufliessendem Cholinchlorid ist.

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Um diesen Chloridschwund zu reduzieren ist es ratsam, verdünnte Lösungen zu verwenden, umso mehr, als die Konzentrierung mittels Verdampfen in diesem Stadium des Verfahrens der Erfindung fortfällt. Praktisch verwendet 'man 0,1 bis 0,5 normale Cholinchloridlösungen. Anschließend gibt man das so erhaltene Cholin auf einen schwach sauren Kationenaustauscher im Wasserstoff cyclus. Die Cholinbase wird auf dem Harz festgehalten, während das als Verunreinigung darin enthaltene Chloridion in Form von Cholinchlorid die Säule durchläuft und ausgeschieden wird, da ein schwach saurer Kationenaustauscher nicht in der Lage ist, die Salze einer starken Säure zu trennen. Dieser Vorgang hat den Verlust einer gewissen Menge Cholin zur Folge, der dem zufassenden Chloridgehalt entspricht. Dieser Verlust ist jedoch bei den verwendeten Verdünnungen gering; er beträgt zum Beispiel bei einer Ausgangscholinchloridlösung von 0,3 N insgesamt

Der Durchgang durch einen schwach sauren Kationenaustauscher hat überdies noch den Vorteil der Reinigung des Cholins, da die Verunreinigungen durch flüchtige Amine wie Mono-Di- und Triinethylamin sowie durch die durch Oxyäthylierung der beiden erstgenannten entstandenen festen Amine ausgeschieden werden. Alle d^'ese Amine sind verglichen mit Cholin schwache Basen. Indem man einen Überschuß der Lösung über den Kationenaustauscher laufen läßt, werden die ursprünglich festgehaltenen Amine nach und nach von Cholin ersetzt, für das das Harz eine höhere Affinität besitzt, und die Amine werden ausgeschieden.

Zweckmäßig ist es, zwei schwach saure Kationenaustauscher in Serien zu schalten, ^ierbei läßt man überschüssiges Cholin über die erste Säule laufen; das Durchfliessende wird dann zurückgeführt und wenn es unter dem Einfluß von Cholin oder den Amin-verunreini-

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alkalisch wird über die zweite Säule laufen gelassen. Man wäscht hierzu mit Wasser, wobei das in der ersten Kolonne befindliche Cholin entfernt und in der zweiten Kolonne festgehalten wird. Dann setzt man die erste Säule außer Betrieb, wäscht bis zum Verschwinden des Chlorids und eluiert. Gleichzeitig läßt man überschüssige Cholinlösung über die zweite Säule laufen, die am Ausfluß mit der ersten verbunden ist, die ihrerseits vorher mittels Wasserstoff regeneriert wurde.

Nach einer bestimmten Zahl von Durchgängen haufen sich die Aminverunreinigungen im Ausfluß, der dann entfernt wird.

Als schwachsauren Kationenaustauscher verwendet man vorzugsweise Harze von Aryl- oder Methacrylsäure mit Divinylbenzol, wie z.B. die im Handel unter der Bezeichnung "Amberlite IRC-5Oⁿ und "Amberlite IRC-84" erhältlichen und von der Firma Rohm und. Haas hergestellten Harze, oder auch "Imac z5" von der Firma Imacti oder "Alasslon CC" von der Firma Dia-Prosim. Die Änderung des Volumens, die durch den übergang von der Wasserstoff- zur Cholin-Form entsteht, ist sehr bedeutend(bei der Sättigung etwa + 11C#»), so daß man zweckmäßig den Austauscher aufsteigend beschickt. Nachdem man den Kationenaustauscher mit Cholin gesättigt hat, wäscht man absteigend (per descendum) bis zum Verschwinden aller Chloridspuren im Ausfluß und eluiert.

Im allgemeinen eluiert man mit der Lösung der organischen Säure, deren Salz man erhalten will» Schwachsaure Harze haben eine solch ausgesprochene Affinität für hydrogenes Ion, daß jedes absorbierte Kation durch eine verdünnte Säurelösung mit einem fast lOO^-igen Ergebnis desorbiert wird. In verdünnter Lösung kann man das Cholin quantitativ eluieren bevor der Ausfluß sauer wird.

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Bei der Herstellung der sauren Salze, wie zum Beispiel dem Cholinbitartrat, dem Citrat und Glutamat von Monocholin, genügt es, die äquimolekulare Menge von Säure über das Cholin gesättigte Harz laufen zu lassen; der Ausfluß wird zwar zunehmend saurer, aber die Gesamtheit des Eluates entspricht der Zusammensetzung des sauren Salzes. In diesem Fall kann man mit ziemlich konzentrierten Säurelösungen arbeiten, die bis zu 1- oder 1,5 molar sein können.

Bei Säuren, die in freiem Zustand unbeständig sind, wie Pantothensäure oder Säuren, die teilweise als Lacton in ihren wässrigen Lösungen vorliegen, wie die Glukon- oder Blukoheptonsäuren, wird die Elution zweckmäßigerweise mit einer Lösung eines Erdalkalisalzes vorgenommen, insbesondere mit dem Caloiumsalz der organischen Säure. Die schwach sauren Kationenaustauscher haben eine ausgesprochene Selektivität für mehrwertige Katione, insbesondere für zweiwertige Katione, deren Karbonat wenig löslich ist. Im Falle dieser Selektivität wird Calcium erst in dem Augenblick ausgeschieden, in dem fast das ganze Cholin eluiert ist. Der Teil des durch das ausgeschiedene Calcium verunreinigtenEluats wird dann gesondert aufgefangen und nochmals durchlaufen gelassen.

Für die Umwandlung dts Cholinchlorids in das Cholinbicarbonat verwendet man einen schwach basischen Anionenauitauscher auf Polyaminbasisi, Hierfür kann man ira Handel befindliche Harze auf der Ba*is von mit Divinylbenzol versetztem Polystyrol verwenden, wie sie unter der Bezeichnung "DOWEX 3" von der Dow Chemical Corporation oder unter der Bezeichnung "Amberlite IR-45" oder "lra-93" von der Firma Rohm & Haas hergestellt werden. Bevorzugt verwendet man jedoch Harze auf Polyacrylatbasis, versetzt mit Divinylbenzol, die ausschließlich funktionnelle tertiäre Amingruppen enthalten wie solche, die unter der Bezeichnung "Amberlite IRA-68"

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bekaniit sind, und von Rohm & Haas in den Hände] gebracht werden. Der Selektivitätskoeffizient dieses Harzes in Bezug auf die Kupplung des ChloridbicarbonatJcns ist sehr hoch, so dai3 er besonders geeignet ist, für die Umwandlung von Gholinchlorid in Cholinbicarbonat. Die tatsächliche Austauschkapazität 3 st sehr hooh, während der Chlorionenschwund praktisch unbedeutend ist.

Die Umwandlung des schwach,basischen Anionenaustauschers in d5e Bicarbonat-Form geschieht durch Einwirkung einer Kohlensäurelösung auf das aminfreie Harz, am besten bei einem Druck von 1 bin 10 Bar.

Für das Durchlaufen durch das Harz verwendet man eine Cholinchloridlösung, die 0,05 bis 2 -normal ist, vorzugsweise 0,2- und 0,H- normal. Als schwach sauren Kationenaustauscher verwendet man ein Copolymerisat aus Acrylsäure oder Methacrylsäure und Divinylbenzcl, wie das unter der Bezeichnung "Amberlite IRC.50" und"lRC-84" bekannte und ---on Rohm & Haas hergestellte Harz, oder das im Handel erhältliche Harz "iniac *$" von der Firma Imacti oder "Alassion CC" der Firma Dia-Prosim.

Das Cholin wird auf dem Harz bei Verwendung einer Bicarbonatlösung von Cholin unter Bildung von Kohlensäure festgehalten. Der Durchgang durch die Harzsäule muß unter leichtem Druck erfolgen, um die Löslichkeit des Kohlendioxyds im Wasser zu erhöhen. Es ist jedoch zweckmäßig, mit einem Flüssigkeitsbett zu arbeiten,indem man den Kationenaustauscher und die gesamte Lösung von Cholinbicarbonat, die man als Ausfluß aus dem Anionenaustauscher erhalten hat, in einem auf seinem Boden mit einer Vorrichtung zur Gasverteilung versehenen Reaktor in Kon-

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takt "bringt und das Entweichen der Kohlensäure durch Einleiten von komprimierter Luft beschleunigt.

Die Abspaltung des Cholinbicarbonats.durch die Wasserstoffform des KatIonenaustauschers ist eine langsame Reaktion und deshalb muß der Kontakt lange genug sein, etwa 1 bis 6 Stunden Je nach den Verfahrensbedingungen, um die Austauschkapazität des Harzes voll auszunutzen. Man arbeitet bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls massigen Temperaturen von 20-50°C, um die Geschwindigkeit des Ionenweehsels und gleichzeitig die des entweichenden Kohlendioxyds zu erhöhen. Man kann dabei Cholinkarbonat im Über- oder Unterschuß verwenden, in Abhängigkeit von der tatsächlichen Austauschkapazität des Kationenaustauschers. Im ersten Fall wird die wässrige Phase im Kreislauf geführt, im zweiten Fall verworfen.

Wenn das Cholinchlorid Amin-Verunreinigungen enthält, nämlich flüchtige Amine wie Mono-Di- oder Trimethyl-Amin und feste Amine wie Dimethyl-ß-hydroxyäthylamin und Methyl-di-(ß-hydroyäthyl)amin, verwendet man überschüssiges Cholinbicarbonat. Diese Variante des Verfahrens der Erfindung erlaubt, die Amin-Verunreinigungen aus den im Verhältnis zum Cholin schwachen Basen auszuscheiden. Wenn man eine im Verhältnis zur Austauschkapazität des Harzes überschüssige Lösung nimmt, werden die ursprünglich festgehaltenen Amine nach und nach durch Cholin ersetzt, für das das Harz eine höhere Affinität hat, und bleiben in Lösung. Nach mehreren Verfahrensschritten reichern sich die Amin-Verunreinigungen in der im Kreislauf geführten Lösung an, die verworfen wird.

Die Cholinbicarbonatlösung enthält außerdem eine geringe Menge von Cholinchlorid, die umso größer ist, Je größer die Konzentration an Cholinchlorid bei der Umwandlung in Bicarbonat gewesen ist und je mehr man die Austauschkapazität des Anionharzes gründlich

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ausgenutzt hat. Die Carbonsäuregruppen des Harzes sind nicht in der Lage das Gholinchlorid, das ein stark saures Salz ist, zu spalten und folglich verbleibt das Cholinchlorid in der wässrigen Lösung, also verloren für die Anlagerung am Harz.

Wenn man den Kationenaustauscher mit Cholin gesättigt hat, wäscht man bis zum Versehwinden aller Chloridspuren und eluiert in der vorher beschriebenen Weise. Die erhaltenen Cholinsalze sind rein und entsprechen den pharmazeutischen Normen.

Durch die nachstehenden Beispiele wird das Verfahren der Erfindung erläutert:

Beispiel 1

über eine 1 Liter-Säule Amberlite IRA 4oo, das man zuvor in die Hydroxydform umgewandelt hat, läßt man 3 Liter einer 0,25 normalen Cholinchloridlösung laufen, die 1O4,5 g Cholinchlorid enthielt, und zwar in einer Menge von 1,2 Liter pro Stunde. Die ersten j50Q ^ml des Ausflusses werden verworfen. Nach dem Durchgang der Lösung wird das Harz mit 500 ml Wasser gewaschen; man gewinnt im ganzen 3*2 Liter Cholinlösung, die 0,718 Äquivalent OH und 0,022 Äquivalent Chlorid enthält.

Dann läßt man die so erhaltene Lösung im Wasserstoffcyclus von unten nach oben durch eine 250 ml Säule Amberlite IRC 50 in einer Menge von 1 Liter pro Stunde laufen. Der Ausfluß ist neutral und enthält nur eine geringe Menge Cholinchlorid (ungef. 0.007 normal an Chlorid): er wird verworfen. Am Ende des Auslaugens wird der Ausfluß eindeutig alkalisch durch die Cholinausscheidungj dieser Teil wird aufgefangen und im Kreislauf geführt oder man IXSt ihn direkt Über eine zweite Säule gehen, die

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mit der ersten/Serie geschaltet ist. Wenn das unreine äusgangsprodukt Amine enthält, sind es Amin-Verunreinigungen, die vom Cholin verdrängt, oben am Einfluß erscheinen. Nach mehrmaligem Rückführen wird der mit Amin angereicherte unreine Teil ausgeschieden.

Bei der Umwandlung der hydrogenen in die choline Form schwämmt das Amberlite IRC-50 beträchtlich auf und sein Volumen steigt von 250 ml auf 460 ml.

Das an Cholin gesättigte Harz wird dann bis zum Verschwinden der Chlorionen im Gegenstrom gewaschen. Diese Wäsche entfernt das Cholin aus der Flüssigkeit in den Zwischenräumen; der Ausfluß wird im Kreislauf oder direkt auf eine zweite Säule, wo das Cholin gebunden wird, geführt. Das gesättigte Amberlite IRC-50 hat 2,3 bis 2,4 Äquivalente Cholin pro Liter Harz gebunden in der Wasserstofform gemessen, d.h. 0,6 Äquivalente Cholin auf 250 ml.

Um Cholinbitartrat herzustellen, löst man 90 gr (= 0,6 mol) 1-Weinsäure in 600 ml Wasser und läßt die Lösung von oben nach unten über das Harz in einer Menge von 4oo ml je Stunde fließen, die ersten 200 ml Ausfluß werden verworfen; dann fängt man zunächst einen neutralen Ausfluß auf, der zunehmend sauer wird, und wäscht mit 200 ml Wasser. Man erhält 600 ml einer Lösung, die 152 gr. ( =0,6 mol) Cholinbitartrat enthält.

Beispiel 2

über eine Säule Amberlite IRC-50, gesättigt mit 0,6 Äquivalenten Cholin wie im Beispiel !,läßt man eine Lösung von 126 gr (= 0,6 nti) Citronensäuremonohydrat in 600 ml Wasser gelöst, laufen. Es wird wie im Beispiel 1 verfahren und 1600 ml einer Lösung ge-

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wonnen, die 177 gr (= 0,6 mol) Monocholineitrat (ph 4,2) enthält, das man konzentriert und trocknet.

Beispiel 3

Über eine Säule Amberlite IRC-50,wie in Beispiel 1 mit 0,6 Äquivalenten Cholin gesättigt, läßt man l44o ml einer Lösung laufen, die 190 gr (= 0,36 mol) Calciumglucoheptonat . 2 H₂O (Molekulargewicht 526,3) in einer Menge von 4oö ml je Stunde laufen und wäscht dann das Harz mit 4θΟ ml Wasser. Der Ausfluß wird in drei Fraktionen aufgefangen; die ersten 2oo ml bestehend aus Wasser, werden verworfen. Dann gewinnt man 1370 chloridfreie Cholinglucoheptonatlösung, dann 300 ml einer Lösung, die aus einer Mischung von Cholinglucoheptonat und Calciumglucoheptonat besteht.Dieser letzte Teil wird im Kreislauf geführt. Die'Lösung des Cholinglucoheptonats wird konzentriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält II6 gr wasserfreies Produkt.

Beispiel 4

Über eine 1 Liter-Säule Amberlite IRA-68, das zuvor in die Bicarbonatform umgewandelt wird, läßt man 2700 ml einer 0,25 normalen Cholinchloridlösung, die 94.»2 gr Cholinchlorid enthält, in einer Menge von 2 Liter je Stunde laufen. Die ersten 300 ml des Ausflusses werden verworfen. Nach dem Durchlauf der Lösung wäscht man das Harz mit 500 ml Wasser; man gewinnt insgesamt 2,9 Liter Lösung mit 0,67 mol Cholinbicarbonat und lOOnm Chlorid. Man überführt dann die so erhaltene Lösung in ein 5-Litergefäß mit einem Qlasfritte-Boden für die Dispersion komprimierter Luft und einer Füllung von I80 ml Amberlite Harz IRC-84 in der Wasserstoff-Form. Die Abscheidung von Kohlendioxyd beginnt sofort, und man hält 4 Stunden lang das Bett in flüssigem Zu-

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stand. Dann dekantiert man vom Harz, indem man die oben stehende Lösung bis zum oberen Niveau des Harzes abgießt und wäscht das Harz bis zum Verschwinden des Chlorids im Ausfluß. Die ausfliessende Lösung enthält Ο,ΟβΟ mol Cholinbicarbonat, das im Kreislauf geführt wird. Nach mehreren Durchgängen wird die durch Amine angereihert, unreine Lösung verworfen.

Bei der Umwandlung der Wasserstoff- in die Cholin-Form schwämmt Amberlite IRC-84 beträchtlich auf und sein Volumen steigt von l8o ml auf 4θ5 ml. Bei der Sättigung bindet es 0,6l mol Cholin, was einer Bindungskapazität von J>,k Gramm- Äquivalent Cholin pro Liter Harz, in der Wasserstoff-Form gemessen, entspricht.

Um Cholinbitartrat herzustellen, löst man 90 gr (= 0,6 mol) 1-Weinsäure in 600 ml Wasser und läßt 4θΟ ml der Lösung je Stunde über das Harz laufen und spült dann mit Wasser. Die ersten 200 ml werden verworfen; man erhält 600 ml einer Lösung, die 152 gr ( = 0,6 mol) Cholinbitartrat enthält.

Beispiel 5

Man führt die nach Beispiel 1 erhaltene Cholinbicarbonatlösung in 260 ml Amberlite IRC-50 ( Wasserstoff-Form) ein. Die Bindung des Cholins erfolgte gemäß Beispiel 1; man erhält eine Rest-Lösung, die 0,06 mol Cholinbicarbonat enthielt, was einer Bindung von 0,60 mol Cholin am Harz entspricht. Bei der Umwandlung erfährt Amberlite IRC-50 eine bedeutende Volumensteigerung von etwa 84$. Seine Austauschkapazität bei der Sättigung beträgt 2,3 Gramm-Äquivalent je Liter Harz, in

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der Wasserstoff-Form gemessen. Mach dem Waschen des Harzes läßt, man eine Lösung von 126 gr (= 0,6 mol) Citronensäuremonohydrat, gelöst in 600 ml Wasser durchlaufen.

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 gewinnt man 600 ml Lösung, die 177 gr (= 0,6) Monocholincitrat enthält, vom pH = 4,2, die konzentriert und getrocknet wird.

Beispiel 6

Auf eine 1-Liter-Säule Amberlite IRA-68, die zuvor in die Bicarbonat-Form umgewandelt wird, gibt man 4^00 ml einer 0,2 normalen Cholinchloridlösung, die 6o gr Cholinchlorid enthält, in einer Menge von 2 Litern Je Stunde und wäscht dann das Harz mit 500 ml Wasser. Man gewinnt insgesamt 4,5 Liter einer Lösung, die 0,85 mol Cholinbicarbonat und 0,004 Cholinchlorid enthält. Gibt man diese Lösung auf 500 ml Amberlite IRC-84 in der Wasserstoff-Form, so ist die Bindung nach 2 Stunden vollständig; die obenstehende Lösung enthält nur noch Spuren von Bicarbonat und das gesamte Cholinchlorid. Nach dem Waschen des Harzes gibt man die Lösung von 0,85 mol (=166,7 gr) Gluconsäure in 800 ml Wasser hinzu. Beim Verfahren gemäß Beispiel 1 gewinnt man 8oo inl einer Lösung, die 254 gr Cholingluconat enthält.

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Claims

Patentansprüche t

1.) Verfahren zur Herstellung von Cholinsalzen organischer Säuren aus Gholinchlorid unter Verwendung von Ionenaustauschern, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine Lösung der freien Cholinbase oder des Cholincarbonats, die nur geringe Mengen Cholinchlorid enthält, herstellt, indem man das Cholinchlorid über einen stark basischen Anionenaustauscher im Hydroxydcyclus oder über die Bicarbonatform eines schwach basischen Anionenaustauschers leitet, dann das Cholin an einem schwach sauren Kationenaustauscher in der Wasserstoff-Form bindet, diesen bis zur Chloritdionen-Freiheit des Ausflusses wäscht und das Cholinsalz durch Umsetzung mit der entsprechenden organischen Säure gewinnt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cholinsalz durch Umsetzung mit einem Erdalkalisalz der entsprechenden organischen Säure oder der organischen Säure selbst gewinnt.

;5.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Calciumsalz der organischen Säure verwendet.

k.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 0,05 bis 2 normale, insbesondere eine 0,1 bis 0,5 normale Cholinchlorid-Lösung verwendet.

5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man überschüssige Cholin- oder Cholincarbonat-Lösung verwendet.

6.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man •zwei in Serie geschaltete, den Kationenaustauscher enthaltende Säulen verwendet.

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