DE1518117C - Process for the preparation of 3 methyl flavon 8 carboxylic acid - Google Patents

Description

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S-Methylflavon-e-carbonsäure ist eine wichtige Zwi- flavon werden durch Rühren darin suspendiert. Innerschenverbindung für die Herstellung verschiedener halb 7 Stunden wird dann ein Gemisch von 92 kg Verbindungen, insbesondere basischer Ester, wie bei- Kaliumpermanganat und 27,9 kg Magnesiumnitratspielsweise den in der USA.-Patentschrift 2 912 070 hexahydrat in einzelnen Anteilen zugesetzt, während und der kanadischen Patentschrift 635 965 beschrie- 5 die Temperatur der Reaktionsmischung in dem Bebenen Estern und die pharmakologisch interessante reich von 15 bis 18°C gehalten wird. Nach Beendigung Eigenschaften besitzen. Außerdem besitzt die 3-Methyl- der Zugabe wird die Masse mit 400 1 Wasser verdünnt, flavon-8-carbonsäure selbst krampfstillende Wirkung, 5 kg Filtrierhilfsmittel auf Kieselgurbasis (bekannt unter anderem auf die Coronargefäfie. unter der Handelsbezeichnung Celit) werden zuge-S-methylflavone-e-carboxylic acid is an important zwifavone which can be suspended in it by stirring. Inner connection then a mixture of 92 kg is required for the production of various half past seven hours Compounds, especially basic esters, such as potassium permanganate and 27.9 kg magnesium nitrate, for example in U.S. Pat. No. 2,912,070 hexahydrate was added in discrete proportions, while and Canadian Patent 635,965 described the temperature of the reaction mixture in the quarry Esters and the pharmacologically interesting rich from 15 to 18 ° C is kept. After completion Possess properties. In addition, the 3-methyl has the addition, the mass is diluted with 400 l of water, flavone-8-carboxylic acid itself antispasmodic effect, 5 kg filter aid based on kieselguhr (known among other things on the coronary cell. under the trade name Celit) are assigned

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von io setzt, und die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird 3-Methylflavon-8-carbonsäure bekannt, z. B. aus 2-Hy- unter kräftigem Rühren in eine gekühlte Lösung von droxy-3-carboxypropiophenon oder aus 3-Methyl- 2001. konzentrierter Salzsäure und 2001 Wasser ge-8-aminoflavon, die jedoch geringe Ausbeuten ergeben, gössen, wobei rohe 3-Methylflavon-8-carbonsäure ausso daß eine Herstellung in technischem Umfang nicht fällt. Das Produkt wird abzentrifugiert und mit Wasser möglich bzw. nicht wirtschaftlich war. 15 gewaschen. Der noch nasse Filterkuchen wird in 600 1There are several methods of making io sets, and the suspension is filtered. The filtrate will 3-methylflavone-8-carboxylic acid known, e.g. B. from 2-Hy- with vigorous stirring into a cooled solution of droxy-3-carboxypropiophenone or from 3-methyl- 2001. concentrated hydrochloric acid and 2001 water ge-8-aminoflavone, which, however, give low yields, poured, with crude 3-methylflavone-8-carboxylic acid also that a production on a technical scale does not fall. The product is centrifuged off and washed with water was possible or not economical. 15 washed. The filter cake is still wet in 600 l

Die Nachteile der bekannten Verfahren werden Wasser eingebracht, wonach langsam etwa 30 kg durch das erfindungsgemäße Verfahren beseitigt, und Natriumbicarbonat zugesetzt werden. Die rohe 3-Mees ist möglich, die 3-Methylflavon-8-carbonsäure in thylflavon-8-carbonsäure geht dabei in Lösung. Die einfacher Weise in guten Ausbeuten herzustellen. Lösung, die gegen Lackmus alkalisch ist, wird filtriert,The disadvantages of the known methods are introduced into water, after which slowly about 30 kg eliminated by the process of the invention, and sodium bicarbonate can be added. The raw 3-mees is possible, the 3-methylflavone-8-carboxylic acid in thylflavone-8-carboxylic acid goes into solution. the easy to produce in good yields. Solution that is alkaline to litmus is filtered,

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung 20 das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure (Γ: 1) ver-The inventive method for producing 20 the filtrate is treated with dilute hydrochloric acid (Γ: 1)

von S-Methylflavon-S-carbonsäure der Formel setzt, die ausgefallene S-Methylflavon-S-carbonsäureof S-methylflavone-S-carboxylic acid of the formula sets the precipitated S-methylflavone-S-carboxylic acid

„ wird abzentrifugiert und'mit Wasser gewaschen. Die"Is centrifuged off and washed with water. the

II 3-Methylfiavon-8-carbonsäure wird dann im VakuumII 3-Methylfiavon-8-carboxylic acid is then in vacuo

'' ' bei 50⁰C getrocknet, wobei etwa 18 kg eines weißen''' ^{dried at 50 0} C, with about 18 kg of a white

■ Q11 25 kremigen Produktes vom F. 215 bis 22O⁰C und einem ■ Q11 25 creamy product from F. 215 to 220 ⁰ C and a

I³ . - ^ azidimetrischen Titer von 97,5 % erhalten werden.I ³ . - ^ azidimetric titre of 97.5% can be obtained.

,—- <* "· Die getrocknete S-Methylflavon-S-carbonsäure wird, —- <* "· The dried S-methylflavone-S-carboxylic acid is

"/ O - -·' anschließend in 360 1 Methylalkohol unter Sieden ge "/ O - - · 'then ge in 360 1 methyl alcohol under boiling

löst, der Lösung werden 0,5 kg Filtrierhilfsmittel aufdissolves, the solution dissolves 0.5 kg of filter aid

COOH ₃₀ Kieselgurbasis (bekannt unter der HandelsbezeichnungCOOH ₃₀ kieselguhr base (known under the trade name

ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8-Alkenyl- Celit) zugesetzt, und die siedende Suspension wird 3-methylflavon, dessen Alkenylgruppe 2 oder 3 Kohlen- filtriert und dann auskristallisieren gelassen. Das ausstoffatome besitzt und in der sich die Doppelbindung kristallisierte Produkt wird abzentrifugiert und dann in der α- oder /S-Stellung befindet, in Suspension in im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei etwa 14kg einem Medium aus Pyridin und Wasser mit Kalium- 35 kristalline 3-Methylflavon-8-carbonsäure in der Form permanganat in Gegenwart von Magnesiumnitrat bei eines weißen Pulvers vom F. 227 bis 229°C erhalten einer Temperatur unter 20°C umsetzt. werden.is characterized in that an 8-alkenyl celite is added and the boiling suspension is 3-methylflavone, whose alkenyl group is 2 or 3 carbon filtered and then left to crystallize. The Ausstoffatome possesses and in which the double bond is crystallized product is centrifuged and then in the α- or / S-position, in suspension in vacuum dried at 50 ° C, with about 14kg a medium of pyridine and water with potassium 35 crystalline 3-methylflavone-8-carboxylic acid in the form permanganate obtained in the presence of magnesium nitrate in a white powder with a temperature of 227 to 229 ° C at a temperature below 20 ° C. will.

Es ist zwar bekannt, eine olefinische Gruppe durch Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 8-Allyl-It is known that an olefinic group can be formed by the 8-allyl-

Oxydation in eine Carboxylgruppe umzuwandeln und 3-methylflavon ist wie folgt erhalten worden: insbesondere Alkenylbenzole, die eine Alkylgruppe im 4° In ein Reaktionsgefäß werden 100 kg Natriumben-Ring enthalten, mit Kaliumpermanganat zu den ent- zoat eingebracht und langsam 40 kg 3-Allyl-2-hydroxysprechenden Alkylbenzolcarbonsäuren zu oxydieren, propiophenon hinzugegeben. Dann werden 88kg wozu auch schon Kaliumpermanganat als Oxyda- Benzoylchlorid eingesaugt. Das Reaktionsgemisch tionsmittel verwendet worden ist (H ο u b e η— wird nun 8 Stunden auf 185 bis 190⁰C erhitzt und dann W e y 1, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. VIII, 45 abkühlen gelassen. Anschließend werden 125 1 Wasser 4. Auflage [1951], S. 388 bis 390 und 394; Wagner— und 1701 Aceton zugesetzt und die Masse wird durch Z ο ο k , »Synthetic Organic Chemistry« [1953], S. 420/ Kochen am Rückfluß unter Rühren in Lösung ge-421, und »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 5 [1940], bracht. Die Lösung wird dann gekühlt und langsam in -S. 296). Jedoch handelt es sich im vorliegenden Fall eine Mischung von 14001 Wasser, 225 kg 30°/₀ige um eine Oxydation einer Alkenylgruppe an einem 50 Natronlauge und 300 kg Eis gegossen, wobei das rohe heterocyclischen Ringsystem, bei dem andere Bin- 8-Allyl-3-methylflavon ausfällt. Die Suspension wird dungsverhältnisse vorliegen, und außerdem wird unter zentrifugiert und der feste Anteil mit Wasser gewaschen speziellen anderen Bedingungen gearbeitet wie bei den und getrocknet. Das rohe Produkt wird in 2001 bekannten Verfahren. Insbesondere konnte im Hin- Ligroin gelöst und dann die Lösung gekühlt. Das hierblick auf E 1 d e r f i e 1 d , »Heterocyclic Compounds«, 55 bei auskristallisierte 8-Allyl-3-methylflavpn wird ab-Bd. 2 [1951], S. 261, Absatz 2, auch eine Ringspaltung zentrifugiert und getrocknet. Es werden 42 kg der bzw. ein Angriff der' Methylgruppe erwartet werden. Verbindung als gelbes kristallines Produkt vom F. 87To convert oxidation into a carboxyl group and 3-methylflavone has been obtained as follows: in particular alkenylbenzenes, which contain an alkyl group in the 4 °. 100 kg of sodium benzene ring are contained in a reaction vessel, with potassium permanganate added to the entzoate and slowly 40 kg of 3-allyl To oxidize -2-hydroxy-corresponding alkylbenzenecarboxylic acids, propiophenone was added. Then 88kg of which potassium permanganate is sucked in as oxyda-benzoyl chloride. The reaction mixture has been used (H o ube η— is now ^{heated to 185 to 190 0} C for 8 hours and then W ey 1, "Methods of Organic Chemistry", Vol. VIII, 45. Then 125 1 of water 4 Edition [1951], pp. 388 to 390 and 394; Wagner and 1701 acetone are added and the mass is dissolved in solution by Z o o k, "Synthetic Organic Chemistry" [1953], p. 420 / refluxing with stirring ge-421, and "Journal of Organic Chemistry", Vol. 5 [1940]. The solution is then cooled and slowly transferred to P. 296). However, it is in the present case a mixture of water 14001, 225 kg of 30 ° / ₀ sodium poured to an oxidation of an alkenyl group to a 50 sodium hydroxide solution and 300 kg of ice to give the crude heterocyclic ring system in which other bond 8-allyl 3-methylflavone precipitates. The suspension will be present, and it will also be centrifuged and the solid portion washed with water under special conditions other than and dried. The raw product is known in 2001. In particular, ligroin could be dissolved in the back and then the solution cooled. The look here at E 1 derfie 1 d, "Heterocyclic Compounds", 55 with 8-allyl-3-methylflavpn which has crystallized out is from Vol. 2 [1951], p. 261, paragraph 2, also centrifuged a ring cleavage and dried. 42 kg or one attack by the 'methyl group are expected. Compound as a yellow crystalline product of F. 87

Bei dem erfindungsgemäCen Verfahren liegen somit bis 89° C erhalten, andere Verhältnisse als bei den bekannten Reaktionen _ . .■ , .In the process according to the invention, up to 89 ° C are thus obtained, other conditions than in the known reactions _. . ■,.

vor, so daß, auch der Reaktionsverlauf nicht ohne 60 Bei spiebefore, so that, even the course of the reaction not spie without 60 case

weiteres voraussehbar war. ...... In ein Reaktionsgefäß werden 2001 Wasser und 1501further was foreseeable. ...... 2001 water and 1501

Als Ausgangsmaterial eignet sich beispielsweise das Pyridin eingebracht, und 27,6 kg 8-(l-Propenyl)-3-me-As a starting material, for example, the pyridine is introduced, and 27.6 kg of 8- (l-propenyl) -3-me-

8-AHyI-3-methylflavon und das 8-(l-Propenyl)-3-me- thylflavon (F. 122 bis 124°C) werden durch Rühren8-AHyI-3-methylflavone and the 8- (l-propenyl) -3-methylflavone (melting point 122 to 124 ° C.) are obtained by stirring

thylflavon. darin suspendiert. Innerhalb 7 Stunden wird dann einthylflavone. suspended in it. Then within 7 hours a

BeisDiell ^6s Gemisch ^von 42 kg Kaliumpermanganat und 30 kgBeisDiell ^6s mixture ^of 42 kg potassium permanganate and 30 kg

^P Magnesiumnitrat-hexahydrat in einzelnen Anteilen zu- ^P Add magnesium nitrate hexahydrate in individual proportions

In ein Reaktionsgefäß werden 165 1 Wasser und gesetzt, während die Temperatur in dem Bereich von 110 1 Pyridin eingebracht, und 30 kg 8-AIlyl-3-methyl- 15 bis 18° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zu-In a reaction vessel are put 165 l of water and while the temperature is in the range of 110 l of pyridine introduced, and 30 kg of 8-Allyl-3-methyl-15 to 18 ° C is kept. After completion of the

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gäbe wird die Masse mit 4001 Wasser verdünnt, 5 kg Filtrierhilfsmittel auf Kieselgurbasis (bekannt unter der Handelsbezeichnung Celit) werden zugesetzt, und die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird unter kräftigem Rühren in eine gekühlte Lösung von 2001 konzentrierter Salzsäure und 2001 Wasser gegossen, wobei rohe 3-Methylflavon-8-carbonsäure ausfällt. Das Produkt wird abzentrifugiert und mit Wasser gewaschen. Der noch nasse Filterkuchen wird in 6001 Wasser eingebracht, wonach langsam etwa 30 kg Natriumbicarbonat zugesetzt werden. Die rohe 3-Methylflavon-8-carbonsäure geht dabei in Lösung. Die Lösung, die gegen Lackmus alkalisch ist, wird filtriert, das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure (1:1) versetzt, die hierbei ausgefallene S-Methylflavon-S-carbonsäure wird abzentrifugiert und mit Wasser gewaschen. Die 3-Methylfiavon-8-carbonsäure wird dann im Vakuum bei 50⁰C getrocknet, wobei etwa 17 kg eines weißen kremigen Produktes vom F; 215 bis 22O⁰C und einem azidimetrischen Titer von 97,5% erhalten werden. "If there were, the mass is diluted with 400 liters of water, 5 kg of filter aid based on kieselguhr (known under the trade name Celite) are added, and the suspension is filtered. The filtrate is poured into a cooled solution of 2001 concentrated hydrochloric acid and 2001 water with vigorous stirring, crude 3-methylflavone-8-carboxylic acid precipitating out. The product is centrifuged off and washed with water. The filter cake, which is still wet, is placed in 600 liters of water, after which about 30 kg of sodium bicarbonate are slowly added. The crude 3-methylflavone-8-carboxylic acid goes into solution. The solution, which is alkaline to litmus, is filtered, the filtrate is mixed with dilute hydrochloric acid (1: 1), the precipitated S-methylflavone-S-carboxylic acid is centrifuged off and washed with water. The 3-Methylfiavon-8-carboxylic acid is then ^{dried in vacuo at 50 0} C, with about 17 kg of a white creamy product from F; 215 to 22O ⁰ C and a azidimetrischen titers are obtained of 97.5%. "

Die getrocknete S-Methylflavon-S-carbonsäure wird anschließend in 3401 Methylalkohol unter Sieden gelöst, der Lösung werden 0,5 kg Filtrierhilfsmittel auf Kieselgurbasis (bekannt unter der Handelsbezeichnung Celit) zugesetzt, und die siedende Suspension wird filtriert und dann auskriställisieren gelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abzentrifugiert und dann im Vakuum bei 50° C getrocknet, wobei etwa 13 kg kristalline 3-Methylflavon-8-carbonsäure in der Form eines weißen Pulvers vom F. 227 bis 229° C erhalten werden.The dried S-methylflavone-S-carboxylic acid is then dissolved in 3401 methyl alcohol while boiling, 0.5 kg of filter aid based on kieselguhr (known under the trade name Celite) is added and the boiling suspension is filtered and then left to crystallize. That crystallized out Product is centrifuged off and then dried in vacuo at 50 ° C, with about 13 kg crystalline 3-methylflavone-8-carboxylic acid in the form of a white powder with a melting point of 227 to 229 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-(l-Propenyl)-3-methylflavon ist in analoger Weise wie im Beispiel 1 angegeben, jedoch ausgehend von 3-(l-Propenyl)-2-hydroxy-propiophenon, das seinerseits z. B. durch Isomerisierung des entsprechenden 3-Allylderivats nach einer üblichen in »Organic Reactions«, Bd. 2 (1944), S. 27, beschriebenen Methode als gelbes Produkt vom F. 84 bis 86⁰C hergestellt werden kann, erhalten worden.The 8- (l-propenyl) -3-methylflavone used as starting material is indicated in a manner analogous to that in Example 1, but starting from 3- (l-propenyl) -2-hydroxy-propiophenone, which in turn z. B. by isomerization of the corresponding 3-allyl derivative according to a conventional method described in "Organic Reactions", Vol. 2 (1944), p. 27, as a yellow product with a melting point of ^{84 to 86 ° C.}

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 3-Methylflavon-8-carbonsäure der FormelProcess for the preparation of 3-methylflavone-8-carboxylic acid the formula dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8-Alkenyl-3-methylflavon, dessen Alkenylgruppe 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt und in der sich die Doppelbindung in der α- oder /3-Stellung befindet, in Suspension in einem Medium aus Pyridin und Wasser mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Magnesiumnitrat bei einer Temperatur unter 20°C umsetzt.characterized in that an 8-alkenyl-3-methylflavone, its alkenyl group Has 2 or 3 carbon atoms and in which the double bond is in the α- or / 3-position located in suspension in a medium of pyridine and water with potassium permanganate in Reacts the presence of magnesium nitrate at a temperature below 20 ° C.