DE1493818A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten - Google Patents

Description

RAN 4008/47

g. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Amino-benzophenonen unter Verwendung von 4-Phenyl-chinazolinen, sowie die Umwandlung derartiger N-substituiert er 2-Amino-benzopheneone in 5-i^>henyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-one.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 4-Phenyl-chinazolin der allgemeinen Formel

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ORlGtNAL INSPECTED

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worin R, und R„ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl und R. Wasserstoffs niederes Alkyl» ζ »Β» Methyl» oder Aryl, ZoBo Phenylp bedeuten,

mit einem Quatemisierungsmittel behandelt und die erhaltene quaternäre Ammoniumverbindung hydrolysiert und erwünsentenfalls das erhaltene N-substituierte 2~Amino=benzophenon in bekannter Weise in ein 5-Phenyl~3H-l_i,4-benzodiazepin-2(lH)~on überfuhrt. In einer bevorzugten Ausftihrungsfonn des Verfahrens verwendet κε.η ein Ausgangsmaterial der vorstehenden Formel I? worin R, Vase τ, .ο toff und R_? Chlor bedeuten, in einer noch mehr bevorzugten Ausfuhrungsform ist R₁ Wasserstoff und Rp Chlor in 6-Stellung des Chinazolinringesc Unter den Substituenten für R. ist Phenyl bevorzugt»

Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Quatemisierungsmittel kann man quartäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel II erhalten

C R₁

-1

worin R₁, Rp und R. die oben angegebene Bedeutung haben, R, niederes Alkyl oder niederes Aralkyl» A eine niedere

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BAD

Alkylgruppe und X das Anion einer Säure "bedeuten und η für eine ganze Zahl steht, die mit der Valenz des Anions X identisch ist.

Man kann irgendein geeignetes Quatemisierungsmittel im erfindungsgemässen Verfahren verwenden. Vorzugsweise benützt man als Quatemisierungsmittel einen Ester einer anorganischen oder organischen Säure (Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Toluolsulfonsäure oder dgl»), der der Formel

^ , III

n-1

worin R-, A, X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

entspricht. Beispiele für geeignete Quatemisierungsmittel sind niedere Alkylsulfate» z.Bo Dimethylsulfat, niedere Alkylhalogenide, z.B. Methyljodid, Aralkylhalogenide, z.B. Benzylchlorid, und ringsubstituierte Derivate davon, sowie niedere Alkylsulfate, wie Trimethylsulfat, und Arylschwefelsäureester, wieder Methylester der Toluolsulfonsäure.

Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass X ein Anion darstellt,

wie z.B. J¹", Cl¹", Arylsulfonat¹"", SO.²"" und PO. , d.h., wenn X

1- 1- 2—

J oder Arylsulfonat ist, dann ist η 1 und wenn X SCK ist, dann ist η gleich 2.

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Das Quaternisierungsmittel kann als Medium dienen, in welchem die Quateraisierung durchgeführt wird. Man kann jedoch die Quaternisierung auch in Anwesenheit eines im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittels durchführen. Vertreter solcher Lösung_~ mittel sind niedere Alkenole, wie Aethanol, Toluol, Benzol, Dimethylformamid , Tetrahydrofuran, Chloroform und Mischungen derselben,, Obwohl die Temperatur, bei der man die erfindungsgemässe Reaktion durchführen kann, nicht kritisch ist, ist es bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und 200 , vorzugsweise zvi sehen etwa 80 und 130 zu arbeiten.

Die Verbindungen der Formel II können ohne oder nach Isolierung durch übliche Hydr oly sierungsmas snahmen zu N-substituiert en 2-Amino-benzophenonen hydrolysiert werden, welche der folgenden " Formel

IV

worin R₁, R₂ und R~ die vorstehend angegebene Bedeutimg

haben,

entsprechen. Zum Beispiel kann man die quartäre Ammoniumverbindung BU einem 2-Amino-benzophenon in Anwesenheit eines üblichen hydroly sier end en Mittels, wie z.B» Waeser, oder einem Alkalihydroxyd,

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z.B. Hatriumhydroxyd„ Kaliumhydroxyd, oder einem Erdalkalihydroxyd, wie Calciuinhydroxyd, oder Ammoniumhydroxyd hydrolysieren.

Die im erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen N-substituierten 2-Amino-benzophenone sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 5-Phenyl~3H-ls,4-benzodiazepin-2(lH)-onen, in welche sie in bekannter Weise übergeführt
werden können. Zum Beispiel kann man ein N-substituiertes 2-Aminobenzophenon entsprechend der Formel IV ohne oder nach Reinigung mit einem a-Halogen-niederen-Alkanoy!halogenid unter Bildung eines N-substituierten 2-(a-Halogen-niederen-Alkanoylamino) -benzophenons umsetzen und dieses mit Ammoniak in das gewünschte Benzodiazepine (IH)-on überführen. Ausserdem kann man eine Verbindung der Formel IV direkt mit einer α-Aminosäure oder einem Ester davon in das gewünschte Benzodiazepin-2(lH)-on überführen.

Der Ausdruck "Halogen¹* (oder "Halogenid") umfasst alle vier Etatlogenatome, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod. Der Ausdruck "niederes Alkyl¹* bedeutet geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen nit max. 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, laopropyl, Butyl, Ieobutyl, tert.Butyl u.dgl. Der Ausdruck
••Aralkyl" bedeutet z.B. eine Phenylalkylgruppe, wie Benzyl, p-Chlorbenzyl, o-Alkylbenzyl u.dgl.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsge-

BSase Verfahren; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

BAD ORIGINAL Beispiel 1

Eine Lösung von 6 g (0,019 Mole) 6-Chlor-2,4-diphenylchinazolin und 50 ml Dimethylsulfat in 100 ml Toluol wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt» Der Hauptteil des Toluols wird sodann· im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 400 ml Aether versetzt. Ss scheidet sich ein braunes OeI ab, von dem die Lösungsmittel abdekantiert werden. Das erhaltene braune OeI wird zu einer Mischung von 75 ml Aethanol und 50 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Aethanol im Vakuum, extrahiert die wässerige Phase mit Aether und dampft den Aether ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aethanol und Wasser umkristallisiert und liefert 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon vom Schmelzpunkt 94 bis 97 .

Eine Lösung von 24,5 g (0,1 Mole) 5~0hlor-2-methylamino-

benzophenon in 100 ml Aether wird mit 5,5 ml (0,06 Mole) Brom- *

acetylbromid vermischt. Die Mischung lässt man 5 Minuten stehen f

und wäscht sie darauf mit 100 ml Wasser. Nach Abtrennen wird der |

Vorgang mit 2,2 ml (0,025 Mole) Bromacetylbromid und hierauf mit *

kleineren Anteilen wiederholt, bis die gelbe Aminfarbe praktisch I

■A verschwunden ist und weiterer Zusatz des Acylierungsmittels kein· *· merkbare Farbänderung erzeugt. Insgesamt werden 0,16 Mole Brom- ■" acetylbromid verwendet. Die Aetherschicht wird getrocknet und im -' Vakuum eingeengt. Das erhaltene OeI wird mit Wasser (um nichtumgesetztes Bromacetylbromid zu zerstören) und Hexan behandelt.

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Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit Hexan bis zur Farblosigkeit gewaschen. Das erhaltebe 2-(2-Brom-N-methyl-acetamido)--5"-chlor-benzophenon wird aus einer Mischung von Aether und Petroläther kristallisiert und liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 95 bis 96 ■

Bine Lösung von 5»0 g 2-(2-Brom-N-methyl-acetamido)-5-chlorbenzophenon in 22,5 ml Methanol wird zu 52»5 ml einer 15#igen methanolischen Ammoniaklösung (Gew./Vol.) zugesetzt. Diese Mischung lässt man 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 75 ml Methanol und Iäs3t für weitere 2 1/4 Stunden stehen. Die Mischung wird sodann mit etwa 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiertο Die organische Schicht wird ammoniakfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird sodann im Vakuum zu einem OeI eingeengt. Der Rückstand wird aus 25 ml Aether umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on vom Schmelzpunkt 125 bis 126° (farblose Blättchen) erhält.

Beispiel 2

Zu 3,168 kg 6-ChIOr^, 4-diphenyl-chinazolin setzt man 10,0Littr Dimethylsulfat zu. Die Reakt icmsmischung wird unter Rühren auf 120° erhitzt. Man hält die Temperatur unter Rühren während 24 Stunden auf 120°. Sodann entfernt man das Dimethylsulfat im Vakuum und läset das gebildete 6-Chlor-l-methyl-2,4-diphenyl-ohinazolinium-

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methylsulfat abkühlen. Die quartäre Ammoniumverbindung wird sodann sorgfältig zu 8,0 Liter Aethanol unter Rückfluss zugesetzt. Zur erhaltenen siedenden Lösung setzt man sorgfältig eine Mischung von 2,0 Liter 50 #ige Natronlauge (Gew./VoI) und 2,0 Liter Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden unter Rückfluss gerührt und sodann der Alkohol durch die Destillation entfernt. Das zurückbleibende 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon wird zu 5»0 Liter Wasser und 7,0 Liter Toluol unter Rühren zugesetzt. Die wässerige Phase W wird abgetrennt und verworfen. Zur Toluolphase setzt man 2,0 Liter Wasser und 1,28 kg Natriumbicarbonat zu. Die Reaktionsmischung setzt man im Verlaufe von etwa 30 Minuten sorgfältig unter Rühren mit 1,0 Liter Bromacetylbromid um. Die Temperatur wird dabei unter 60 gehalten. Nach vollständigem Zusatz des Bromacetylbromids wird die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rühren auf 60° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit warmem Wasser (50 ) gewaschen. Die Toluollösung wird azeotrop im Vakuum getrocknet, bis ein Volumen von 4»0 Liter erreicht ist. Die Lösung wird unter Rühren wäh-

> ο

rend 1 Stunde auf 0 abgekühlt und die gebildeten Kristalle sodann durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle werden gewaschen und im Vakuum bei 50 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene Produkt, 2-(2-Brom-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon schmilzt bei 93 bis 94 · Es kann in der vorstehend angegebenen Weise in ein Benzodiazepin übergeführt werden.

BAD OR!Q!NAL

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten und deren Umwandlungsprodukte, dadurch gekennzeichnet ₉ dass nan ein 4-Phenyl-chinazolin der Formel

worin R₁ und Rp Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl und R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, mit einem Quaternisierungsmittel umsetzt und die erhaltene quartäre Ammoniumverbindung hydrolysiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Quaternisierungsmittel der allgemeinen Formel

^An-l^XS3

worin R, niederes Alkyl oder niederes Aralkyl* A niederes Alkyl und X das Anion einer Säure bedeuten und η IUr eine ganze Zahl steht, die mit der Valenz des Anions identisch

ist, BAD ORIGINAL

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verwendet.

ίο -

3» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2,4-diphenyl-chinazolin mit Dimethylsulfat umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert, um 2-Methylaminobenzophenon zu erhalten.

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