DE1493818A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-DerivatenInfo
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- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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Description
RAN 4008/47
g. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Amino-benzophenonen unter Verwendung von
4-Phenyl-chinazolinen, sowie die Umwandlung derartiger N-substituiert
er 2-Amino-benzopheneone in 5-i>henyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-one.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein
4-Phenyl-chinazolin der allgemeinen Formel
ORlGtNAL INSPECTED
909805/1002
worin R, und R„ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl
und R. Wasserstoffs niederes Alkyl» ζ »Β» Methyl» oder Aryl,
ZoBo Phenylp bedeuten,
mit einem Quatemisierungsmittel behandelt und die erhaltene
quaternäre Ammoniumverbindung hydrolysiert und erwünsentenfalls
das erhaltene N-substituierte 2~Amino=benzophenon in bekannter
Weise in ein 5-Phenyl~3H-li,4-benzodiazepin-2(lH)~on überfuhrt. In
einer bevorzugten Ausftihrungsfonn des Verfahrens verwendet κε.η ein
Ausgangsmaterial der vorstehenden Formel I? worin R, Vase τ, .ο toff
und R? Chlor bedeuten, in einer noch mehr bevorzugten Ausfuhrungsform
ist R1 Wasserstoff und Rp Chlor in 6-Stellung des Chinazolinringesc
Unter den Substituenten für R. ist Phenyl bevorzugt»
Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Quatemisierungsmittel kann man quartäre Ammoniumverbindungen der
allgemeinen Formel II erhalten
C R1
-1
worin R1, Rp und R. die oben angegebene Bedeutung haben,
R, niederes Alkyl oder niederes Aralkyl» A eine niedere
909805/1002
BAD
Alkylgruppe und X das Anion einer Säure "bedeuten und η für
eine ganze Zahl steht, die mit der Valenz des Anions X identisch ist.
Man kann irgendein geeignetes Quatemisierungsmittel im erfindungsgemässen
Verfahren verwenden. Vorzugsweise benützt man als Quatemisierungsmittel einen Ester einer anorganischen oder organischen
Säure (Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Toluolsulfonsäure
oder dgl»), der der Formel
^ , III
n-1
worin R-, A, X und η die vorstehend angegebene Bedeutung
haben,
entspricht. Beispiele für geeignete Quatemisierungsmittel sind
niedere Alkylsulfate» z.Bo Dimethylsulfat, niedere Alkylhalogenide,
z.B. Methyljodid, Aralkylhalogenide, z.B. Benzylchlorid, und ringsubstituierte
Derivate davon, sowie niedere Alkylsulfate, wie Trimethylsulfat,
und Arylschwefelsäureester, wieder Methylester der
Toluolsulfonsäure.
Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass X ein Anion darstellt,
wie z.B. J1", Cl1", Arylsulfonat1"", SO.2"" und PO. , d.h., wenn X
1- 1- 2—
J oder Arylsulfonat ist, dann ist η 1 und wenn X SCK ist, dann ist η gleich 2.
909805/1002
Das Quaternisierungsmittel kann als Medium dienen, in welchem
die Quateraisierung durchgeführt wird. Man kann jedoch die
Quaternisierung auch in Anwesenheit eines im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittels durchführen. Vertreter solcher Lösung_~
mittel sind niedere Alkenole, wie Aethanol, Toluol, Benzol, Dimethylformamid
, Tetrahydrofuran, Chloroform und Mischungen derselben,,
Obwohl die Temperatur, bei der man die erfindungsgemässe Reaktion durchführen kann, nicht kritisch ist, ist es bevorzugt
bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und 200 , vorzugsweise zvi
sehen etwa 80 und 130 zu arbeiten.
Die Verbindungen der Formel II können ohne oder nach Isolierung durch übliche Hydr oly sierungsmas snahmen zu N-substituiert en
2-Amino-benzophenonen hydrolysiert werden, welche der folgenden " Formel
IV
worin R1, R2 und R~ die vorstehend angegebene Bedeutimg
haben,
entsprechen. Zum Beispiel kann man die quartäre Ammoniumverbindung
BU einem 2-Amino-benzophenon in Anwesenheit eines üblichen hydroly
sier end en Mittels, wie z.B» Waeser, oder einem Alkalihydroxyd,
9 0 9 8 0 5 / 1 Π Π ο BAD
z.B. Hatriumhydroxyd„ Kaliumhydroxyd, oder einem Erdalkalihydroxyd,
wie Calciuinhydroxyd, oder Ammoniumhydroxyd hydrolysieren.
Die im erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen N-substituierten 2-Amino-benzophenone sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von therapeutisch wertvollen 5-Phenyl~3H-ls,4-benzodiazepin-2(lH)-onen,
in welche sie in bekannter Weise übergeführt
werden können. Zum Beispiel kann man ein N-substituiertes 2-Aminobenzophenon entsprechend der Formel IV ohne oder nach Reinigung mit einem a-Halogen-niederen-Alkanoy!halogenid unter Bildung eines N-substituierten 2-(a-Halogen-niederen-Alkanoylamino) -benzophenons umsetzen und dieses mit Ammoniak in das gewünschte Benzodiazepine (IH)-on überführen. Ausserdem kann man eine Verbindung der Formel IV direkt mit einer α-Aminosäure oder einem Ester davon in das gewünschte Benzodiazepin-2(lH)-on überführen.
werden können. Zum Beispiel kann man ein N-substituiertes 2-Aminobenzophenon entsprechend der Formel IV ohne oder nach Reinigung mit einem a-Halogen-niederen-Alkanoy!halogenid unter Bildung eines N-substituierten 2-(a-Halogen-niederen-Alkanoylamino) -benzophenons umsetzen und dieses mit Ammoniak in das gewünschte Benzodiazepine (IH)-on überführen. Ausserdem kann man eine Verbindung der Formel IV direkt mit einer α-Aminosäure oder einem Ester davon in das gewünschte Benzodiazepin-2(lH)-on überführen.
Der Ausdruck "Halogen1* (oder "Halogenid") umfasst alle vier
Etatlogenatome, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod. Der Ausdruck "niederes
Alkyl1* bedeutet geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen
nit max. 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl,
laopropyl, Butyl, Ieobutyl, tert.Butyl u.dgl. Der Ausdruck
••Aralkyl" bedeutet z.B. eine Phenylalkylgruppe, wie Benzyl, p-Chlorbenzyl, o-Alkylbenzyl u.dgl.
••Aralkyl" bedeutet z.B. eine Phenylalkylgruppe, wie Benzyl, p-Chlorbenzyl, o-Alkylbenzyl u.dgl.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsge-
BSase Verfahren; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Eine Lösung von 6 g (0,019 Mole) 6-Chlor-2,4-diphenylchinazolin
und 50 ml Dimethylsulfat in 100 ml Toluol wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt» Der Hauptteil des Toluols wird sodann·
im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 400 ml Aether versetzt. Ss scheidet sich ein braunes OeI ab, von dem die Lösungsmittel abdekantiert
werden. Das erhaltene braune OeI wird zu einer Mischung von 75 ml Aethanol und 50 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Die erhaltene
Mischung wird 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Aethanol im Vakuum, extrahiert die wässerige Phase mit Aether
und dampft den Aether ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aethanol und Wasser umkristallisiert und liefert 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon
vom Schmelzpunkt 94 bis 97 .
benzophenon in 100 ml Aether wird mit 5,5 ml (0,06 Mole) Brom- *
acetylbromid vermischt. Die Mischung lässt man 5 Minuten stehen f
und wäscht sie darauf mit 100 ml Wasser. Nach Abtrennen wird der |
kleineren Anteilen wiederholt, bis die gelbe Aminfarbe praktisch I
■A verschwunden ist und weiterer Zusatz des Acylierungsmittels kein· *· merkbare Farbänderung erzeugt. Insgesamt werden 0,16 Mole Brom- ■"
acetylbromid verwendet. Die Aetherschicht wird getrocknet und im -'
Vakuum eingeengt. Das erhaltene OeI wird mit Wasser (um nichtumgesetztes Bromacetylbromid zu zerstören) und Hexan behandelt.
909805/1002 BA°
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit Hexan bis zur Farblosigkeit gewaschen. Das erhaltebe
2-(2-Brom-N-methyl-acetamido)--5"-chlor-benzophenon wird aus einer
Mischung von Aether und Petroläther kristallisiert und liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 95 bis 96 ■
Bine Lösung von 5»0 g 2-(2-Brom-N-methyl-acetamido)-5-chlorbenzophenon
in 22,5 ml Methanol wird zu 52»5 ml einer 15#igen
methanolischen Ammoniaklösung (Gew./Vol.) zugesetzt. Diese Mischung
lässt man 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 75 ml
Methanol und Iäs3t für weitere 2 1/4 Stunden stehen. Die Mischung
wird sodann mit etwa 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiertο Die organische Schicht wird
ammoniakfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung
wird sodann im Vakuum zu einem OeI eingeengt. Der Rückstand wird aus 25 ml Aether umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
vom Schmelzpunkt 125 bis 126° (farblose Blättchen) erhält.
Zu 3,168 kg 6-ChIOr^, 4-diphenyl-chinazolin setzt man 10,0Littr
Dimethylsulfat zu. Die Reakt icmsmischung wird unter Rühren auf 120° erhitzt. Man hält die Temperatur unter Rühren während 24 Stunden
auf 120°. Sodann entfernt man das Dimethylsulfat im Vakuum und
läset das gebildete 6-Chlor-l-methyl-2,4-diphenyl-ohinazolinium-
909805/1002
methylsulfat abkühlen. Die quartäre Ammoniumverbindung wird sodann
sorgfältig zu 8,0 Liter Aethanol unter Rückfluss zugesetzt. Zur erhaltenen siedenden Lösung setzt man sorgfältig eine Mischung von
2,0 Liter 50 #ige Natronlauge (Gew./VoI) und 2,0 Liter Wasser zu.
Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden unter Rückfluss gerührt und sodann der Alkohol durch die Destillation entfernt. Das zurückbleibende
5-Chlor-2-methylamino-benzophenon wird zu 5»0 Liter Wasser und 7,0 Liter Toluol unter Rühren zugesetzt. Die wässerige Phase
W wird abgetrennt und verworfen. Zur Toluolphase setzt man 2,0 Liter
Wasser und 1,28 kg Natriumbicarbonat zu. Die Reaktionsmischung setzt man im Verlaufe von etwa 30 Minuten sorgfältig unter Rühren
mit 1,0 Liter Bromacetylbromid um. Die Temperatur wird dabei unter 60 gehalten. Nach vollständigem Zusatz des Bromacetylbromids wird
die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rühren auf 60° erwärmt. Die Reaktionsmischung wird sodann mit warmem Wasser (50 ) gewaschen.
Die Toluollösung wird azeotrop im Vakuum getrocknet, bis ein Volumen
von 4»0 Liter erreicht ist. Die Lösung wird unter Rühren wäh-
> ο
rend 1 Stunde auf 0 abgekühlt und die gebildeten Kristalle sodann durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle werden gewaschen und im
Vakuum bei 50 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene
Produkt, 2-(2-Brom-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon schmilzt
bei 93 bis 94 · Es kann in der vorstehend angegebenen Weise in ein Benzodiazepin übergeführt werden.
BAD OR!Q!NAL
90980 5/1002
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten und
deren Umwandlungsprodukte, dadurch gekennzeichnet 9 dass nan ein
4-Phenyl-chinazolin der Formel
worin R1 und Rp Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl und
R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, mit einem Quaternisierungsmittel umsetzt und die erhaltene quartäre
Ammoniumverbindung hydrolysiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
man ein Quaternisierungsmittel der allgemeinen Formel
An-lXS3
worin R, niederes Alkyl oder niederes Aralkyl* A niederes
Alkyl und X das Anion einer Säure bedeuten und η IUr eine
ganze Zahl steht, die mit der Valenz des Anions identisch
ist, BAD ORIGINAL
909805/ 1 002
verwendet.
verwendet.
ίο -
3» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
man 6-Chlor-2,4-diphenyl-chinazolin mit Dimethylsulfat umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert, um 2-Methylaminobenzophenon
zu erhalten.
BAD
90 ■ 12
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