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Verfahren zur Hrstellung acylierter Aminosäuren.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
neuer acylierter Aminosäuren der allgemein@n Formel
in der die einzelnen Symbole die nactfolgende Bedeutung besitzen:
R, steht für -CH3, und -C2H5; n ist eine ganze Zahl vcn 0 - 7 einschliesslich und
K steht fur H oder ein Radikal einer pharmaseutisch wertvollen anorganischen Das.
oder einer organischen Base tn Ammoniumform.
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Die neuen acylierten Aminosäuren gemass der Formel I und ihre Salze
sind wertvolle I-Strahlenkontrastmittel oder scha@-tengebende Subatanzen für X-Strahlenkontrastmittel.
Sie können verwendet werden fUr die Bronchialbaumdarstellung, für Kontrastaufnahmen
der Harnwege, zur Röntgendarstellung der Gefässe, zur Röntgendarstellung von Lymphgefässen,
fur die Salpingographie, für die Sichtbarmachung des Gallengangs usw.
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Die neuen acylierten Aminosäuren der Formel I werden hergestellt
durch Reaktion einer Vrbindung der Formel:
in der R Hydroxy oder ein Radikal darstellt, das unter Bilden Hydrolysebedingungen
u@@andelbar ist in eine Hydroxygruppe, beispielsweise ein niederes Alkoxy Bit einen
Säurehalogenid der Formel: HalOC - R1 - (° - R2)n - O - R3 (III) und wahlweiser
Umwendlung des Badikals w des erhaltenen Kondensationsprodukts in die Hydroxylgruppe.
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Die Reaktion wird zweckmässig in einen inerten Lösungsmittel, wie
z.B. Benzol, Toluol, Iylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw., durchgeführt.
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Gemäss de Vrfahren ist es möglich, entwender 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure
mit einem Säurehalogenid der Formel III oder beispielsweise einen Ester der 3 Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure
Bit eine Säurehalogenid der Formel III nr Reaktion zu bringen und anschliessend
die Estergruppe in dz erhaltenen Kondensationsprodukt nu verseifen.
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Die Säurehalogenide der Formel III sind teilweise bekannt; soweit
sie unbekannt sind, ist das Verfahren u ihrer Herstellung in einzelnen in Experimentalteil
beschrieben.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue 1-Strahlenkontrastmittel,
die als schattengebende Substanz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel
X enthalten. Solche l-Strahlenkontrastmittel können als Emulsionon, Suspensionen,
Lösungen usw. verwendet werden. Sie können auch Substanzen enthalten, die die Viskosität
erhöhen, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Carbozymethylstärke usw.
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Der Einfachheit halber und zum besseren Verständnis sind die Polyalkoxyfettsluren
wie folgt benannt, beispielsweise mit 3,6,9-Trioxadecansäure-(1): 10 9 7 6 5 4 3
2 1 CH3 - 0 - CH2 - CH2 - 0 - CH2 - CH2 - 0 - CH2 - COOH Beispiel 1 8) 3,6-Dioxaheptansäure-(1)
Die obengenannte Säure wird hrgestellt nach Berichte 63, Seite 3117 (1950) durch
Reaktion von Äthylenglycolmonomethyläther mit Chloresigsäure in Gegenwart von Nat@@umäthoxyd.
Die durchachnittlichen Ausbeuten betragen 30 % des theoretischen Wertes. Die Säure
kocht untr 0,08 mm bei 88 bis 89° C. b) 3,6-Dioxaheptansäure (1) Chlorid Das @bengenannte
Chlorid wird analog dom Verfahren gemäss USA-Patentschrift 2 769 838 hergestellt@
55 g 3,6-Dioxaheptansäure-(1) irnd 170 ccm destilliertes Thionylchlorid in 170 ccm
absolutem Benzol werden 2,5 Stunden bei 50° C gerührt Anschliessend wird die Lösung
unter Vakuum bei nahezu 500 C einbeengt. Dem Rückstand werden zweimal 170 ccn absolutes
Toluol zugesetzt und das Canze wird nochmals unter Vakuum destilliert.
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Der Rückstand stellt das obengenannte Slurechlorid dar; dieses wird
nicht weiter gereinigt, sondorn unmittelbar zur weiteren Reaktion verwendet.
c)
2 ,4,6-Trijod-3-[(3' ,6'-dioxaheptano@1-1') -amino]benzoesäure 132 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure
werden in 2 2,5 1 absolutem Toluol rhitzt und es werden nahezu 150 ccm Toluol abdestilliert.
Der kochenden Lösung werden 58,6 g des nach Absatz b) erhaltenen Säurechlorids zugesetzt,
das letztere wird in 50 ccm Toluol gelöst. Das Ganze wird unter Rückfluss und RUhren
eine Stunde erhitzt. Nach etwa einer Stunde ist das Entweichen von Chlorwasserstoffsäure
beendet und das Endprodukt beginnt zu kristallisieren. Man lässt die Masse über
Nacht stehen und die niedergeschlagenen Teilchen werden dann durch Absaugen filtriert,
mit Äther gewaschen und bei 400 C unter Vakuum getrocknet. Es werden 109,3 g 2,4,6-Trijod-3-#(3',6'-dioxaheptanoyl-1')
0 -amino]benzoesäure, Sip. 193 bis 196o C, oshalten. Die neue Säure wird durch Fällung
mit Chlorwasserstoftsäure aus verdünnter Natriumhydroxydlösung gereinigt. Das reine
Produkt, eine farblose kristalline Substanz, schmilzt bei 196 bis 1980 C.
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Löslichkeiten: Die neue Säure ist tn kaltem Wasser unlöslich, wenig
löslich in heissem Wasser; zie ist wenig löslich in kaltem Äthanol und Aceton, aber
gut löslich in der Hitze; die neue Säure ist praktisch unlöslich in Äther, Petroläther
und Chloroform. 100 ccm Wasser von 200 C lösen nahezu 0,2 g der Verbindung; und
100 ccm einer wässrigen 10 %igen Triäthylenglycollösung lösen nahezu 0,6 g der VerbIndung.
d) Wenn man dem Verfahren von Beispiel 1 a), b) und c) folgt, kann 3,6-Dioxaoctansäure-(1)
(hergestelLt durch Reaktion von Äthylenglycolmonäthyläther mit Cjloressigsäure)
ungewandelt werden zu 3,6 Dioxaoctansäure-(1)-chlorid, das weiter Bit 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure
zur Reaktion gebracht wird, un au 2 ,4,6-Trijod-3-[(3' ' ,6' -dioxaoctanoyl-1')
-amino]-benzoesäure zu fUhren. In ähnlicher Weise kann 4,7-Dioxactansäure-(1) (hergestellt
durch Reaktion von Äthylenglycolmonomethyläther Bit
ß-Chlorpropionsäure)
umgewandelt werden in ihr entsprechendes Säurechlorid, das weiter mit 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure
sur Reaktion gebracht wird, um zu 2,4,6-Trijod-3-[(4',7'-dioxaoctanoyl-1')-amino]-benzoesäure
zu führen.
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Beispiel 2 a) 3,6,9-Trioxadecansäure-(1) Die obengenannte Säure wird
nach Brichte 63, Seite 5117 (1930) aus Diäthylenglycolmonomethyläther und Chloressigsäure
in Gegenwart von Natriumäthoxyd hergestellt. Die durchschnittlichen Ausbeuten liegen
bei 70 %. Die Saure kocht unter 0,08 @ bei 133 bis 1360 C. b) 3,6, 9-Trioxadecansäure
(1)-chlorid Das vorgenannte Säurechlorid wird analog dem Verfahren geräss USA-Patentschrift
2 769 838 hergestellt. Aus 80 g der freien Säure und 185 ccm Thionylchlorid werden
90 g Säurechlorid erhalten. c) 2,4,6-Trijod-3-(3',6',9'-trioxadecanoyl-1')-aminobenzossäure
154 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure werden bis zum Kochen mit 90 g des nach Absatz
b) erhaltenen Säurechlorids in 2,9 1 absolutem Toluol erhitst und wie in Beispiel
1 angegeben aufgearbeitet und Uhren su etwa 172 g roher 2,4,6-Trijod-3-(3',6',9'-trioxadecanoyl-1')-aminobenzoesäure,
Samp. 144 bis 1470 C. Nach der. erneuten Fällung aus verdünntre Natriumhydroxydlösung
mit Chlorwasserstoffsäure werden 150 g eines reineren Produkts erhalten. Die Umkristallisation
aus Methanol führt zu 130 g der reinen Säure, Smp. 148 bis 1500 C. Die neue Säure
löst sich sehr wenig in kaltem Wasser, etwas besser in heissem Wasser. Sie ist mässig
löslich in kaltem Xthaaol und kaltem. Aceton und gut löslich in der Hitze. 100 ccm
Wasser von 200 C lösen nahezu 1 g der Säure. 100 ccm einer wässrigen 10 eigen Triäthylenglycollösung
lösen etwa 1,7 g der Saure.
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Boispiel 3 a) 3,6,9,12-Tetraoxatridecansäure-(1 54,7 g Natrium werden
in 700 g Triäthylenglycolmonomethyläthr golöst. Dieser Lösuq werden in Portionen
über einen Zeitraum von 25 Minuten 113 g Chlorezsigaäure unter Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur von etwa 45° C sugesetzt. Hierbei steigt die Temperatur auf
mahezu 1000 C.
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Dann wird das Ganze zwei Stunden bei 95 bis 100° C gerührt, über Nacht
stchengelassen und der überschüssige Triäthylenglycolmonomethyläthr mit Dampf destilliert.
Der Rückstand wird untor Vakuum eingeengt, das Konzentrat mit 139 g 84 %iger Phosphorsäure
neutralisiert, dann mehrmals mit Äther geschüttelt und dann untor hohen Vakuum destilliert.
Rs werden 120 g dor Säuro, dio unter 0,05 mm bei 150 bis 152° C kocht, erhalten.
b) 3,6,9,12-Tetraoxatridecansäure-(1)-chlorid Das Säurechlorid wird in genau derselben
Weise hergestollt, wie dicss in den vorangehenden Beispielen beschrieben worden
ist. Aus 100 g der Slure und 185 ccm Thionylchlorid in 185 ccm absolute Benzol werden
110 g 3äurechlorid rhalten. c) 2,4,6-Trijod-3-(3',6',9',12'-tetraoxatridecanoyl-1')-aminobenzoesäure
154 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzossäure werden bis zum Koehen in 2,9 1 absoluten Toluol
untr Rühren erhitzt. Nahezu 250 cci Toluol werden abdestilliert. Dann werden 1l0
g des nach Absatz b) erhaltenen Säurechlorids in einer Lösung von 70 ccm absolutem
Toluol der kochenden Lösung zugesetzt. Der Zusatz geschieht in kleinen Portionen
innerhalb von 15 bis 30 Ninuten. Das Ganze wird erhitzt, bis das Entweichen von
HCl aufhört und die so erhalte@@ Lösung wird unter Vakuum eingeengt. Nach der erneuten
Fällung ans verdüanter Natriumhydroxydlösung mit HCl wird das Produkt zus Accton
unkristallisiert.
Man erhält 9X g 2,4,6-Trijod-3-(3',6',9',12'-tetraoxatridecanoyl-1'
) -aminobenzoesäure, Smp. 102 bis 104° C. Die neue Säure ist wenig löslich in kaltem
Wasser, sehr gut löslich in heissem Äthanol und Aceton; sit löst sich leicht in
kaltem Chloroform, ist aber unlöslich in Äther und Petrolither.
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100 ccm Wasser von 80° C lösen nahezu 1,5 g der Saure. 100 ccm einer
10 %igen Triäthylenglycollösung 15sen etwa 2,4 g der Säure.
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Beispiel 4 260 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure werden in 4,9 1
absolute Toluol erhitzt und etwa 450 ccm des Lösungsmittels abdestilliert. Der kochenden
Lösung wird Uber einen Zeitraum von 20 Minuten eine Lösung von ß-Methoxypropionsäurechlorid
(93,3 6) in 90 ccm absolutem Toluol zugssetzt. Anschliessend wird das Ganze 1,5
Stunden gekocht und dann 24 Stunden bei Rau@temperatur stehengelassen. Dann wird
die Toluollösung abgedampft und der schmirige Rflckstand itt Äther zerrieben.
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Dc Filtrieren unter Abzaugen tolgt eine Umkristallisation aus Methanol.
Auf diese Weise werden 85,5 g 2,4,6-Trijod-3-(ß-methoxypropionylmaino)-benzoesäure,
Samp. 232 bis 2340 C, erhalten.
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Beispiel 5 a) 473 g 1-Methoxypropanol-(2) werden lit kleinen Portionen
Natrium (insgesamt 76,3 g) unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Dabei steigt die
Temperatur auf 1400 C. Nach dem Stehenlassen, bis sich alle Teile des Natriums gelöst
haben, werden 157 g Chloressigsäure der Lösung zugesetzt, die anschliessend 2,5
Stunden bei 950 C Innentemperatur gerührt wird. Dann wird das überschüssige Methoxypropanol
unter Vakuum abdestilliert.
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Dem Rückstand werden dann 193 g 84 %ige Phosphorsäure zugesetzt, die
Mischung wird kurz auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und
dann
werden 400 ccm Äther zugesetzt. Die ätherische Lösung wird getrocknet, abgedampft
und der Rückstand unter Vakuum destilliert. Es werden 204 g entsprechend 83 % des
theoretischen Werts 4-Methyl-3,6-dioxaheptansäure-(1), Kp. unter 12 mm bei 134 bis
1370 C, erhalten. b) 70 g der nach Absatz a) erhaltenen Säure werden eine Stunde
bei 500 C Innentemperatur in 150 ccm absolutem Benzol gerührt und mit 150 ccm dsstilliertem
Thionylchlorid gemischt. Anschliessend wird das Ganze unter Vakuum fraktioniert
und man erhält auf diese Weise 72,4 g eines farblosen Öls, das 4-Methyl-3,6-dioxaheptansäurechlorid,
Kp. unter 4 mm bei 51 bis 53° C. c) 149 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure werden
in 2,9 1 absogutem Toluol erhitzt. Nach dem Abdestillieren von etwa 250 ccm des
Lösungsmittels wird tropfenweise eine Lösung von 72,3 g des nach Absatz b) erhaltenen
Säurechlorids in 70 ccm absolutem Toluol zugesetzt. Das Ganze wird 2 Stunden unter
RUhren und Rückfluss gehalten, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und
dann werden die niedergeschlagenen Kristalle unter Absaugen filtriert. Die erneute
Fällung aus verdünntem NaOH/HCl und die Uikristallisation aus verdünntem Dioxan
führt zu 120 g 2,4,6-Trijod-3-(4'-methyl-3',6'-dioxaheptanoylamino)-benzoesaure,
die bei 2370 C unter Zersetzung schmilzt. Diese Substanz ist leicht löslich in verdünnten
Alkalien und praktisch nicht löslich in verdünnten Säuren. d) Wenn lan dem Verfahren
nach Beispiel 5 a), b) und c) folgt, kann 5-Methyl-3,6-dioxaheptansäure- (1) (hergestellt
durch Reaktion von 2-Methoxypropanol (1) mit Chloressigsäure) umgewandelt werden
zum 5-Methyl-3,6-dioxaheptansäurechlorid, das dann mit 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure
zur Reaktion gebracht wird, um zu 2,4,6-Trijod-3-(5'-methyl-3',6'-dioxaheptanoylamino)-bensoesAure
zu fuhren0
Beispiel 6 a) 474 g Tetraäthylenglycolmonomethyläther
werden in Ubli cher Weise in 700 ccm absolutem Dioxan in Gegenwart von 123 g Natriummethylat
mit 108 g Chloressigsäure sur Reaktion ge bracht. Nach der Aufarbeitung, wie dies
in den vorangegangenen Beispielen beschrieben ist, werden 158 g 3,6,9,12,15-Pentaoxahexadecansäure-(l)
erhalten. Dis neue Säure kocht unter 0,OS mm bei 167 bis 1700 C. b) Aus 100 g der
nach Absatz a) erhaltenen Säure und 155 com destilliertem Thionylchlorid in 155
com, absolute Benzol wird in üblicher Weise das entsprechende Säurechlorid hergestellt.
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Die Ausbeute an Säurechlorid beträgt etwa 115 g c} 129 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure
werden in 2,4 1 absolutem Toluol bis zum Kochen erhitzt. Nach dem Abdestillieren
von 250 cci des Lösungsmittels wird eine Lösung von 115 g des nach Absatz b) erhaltenen
Säurechlorids in 70 ccm Toluol zugesetzt. Das Ganze wird eine Stunde unter Rühren
gekocht und dann 2 Tage bei 200 C stehengelassen. Die Toluollösung wird dann von
der halbfesten Substanz dekantiert und der KolbenrUckstand mit verdünntem Natriunhydroxyd
geschüttelt. Nach dem Filtrieren mit Kieselgur ("Calite") wird das Ganze angesäuert,
wobei sich eine farblose kristalline Masse niederschlägt. Diese wird getrocknet,
mit Äthylacetat aufgelöst und unter Absaugen filtriert. Es werden 118 g 2,4,6-Trijod-3-(3',6',9',12',15'-pentaoxahexadecanoylamino)-benzoesäure,
Smp.
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75 bis 78° C, erhalten. Die neue Säure ist leicht löslich in verdünnten
Alkalien und praktisch nicht löslich in verdüni» ten Säuren, Äthylacetat und Äther.
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Beispiel 7 a) 700 g Pentaäthylenglycolmonomethyläther werden in üblicher
Weise in Gegenwart von 150 g Natriummethylat in 3.000 ccm Dioxan
mit
131 g Chloressigsäure sur Reaktion gebracht. Die Aufarb@itung, nie sie in den vorgenannten
Beispielen beschrieben ist, führt zu 246 g eines praktisch farblosen Öls, das unter
0,07 mm bei 203 bis 2070 C kocht. Das farblose öl stellt 3,6,9,12,15,18-hexaoxanonadecansäure
dar.
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@) Das Erhitzen von 120 g der nach Absatz a) erhaltenen Säurein Ublfoher
Weise mit 160 ccm Thionylchlorid in 160 ccm absolutem Benzol und anschliessender
Aufarbeitung, wie in den vorangehenden Beispielen angegeben, führt zu 130 g des
entsprechenden Chlorids. c) 133 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure werden in 2,5
1 absolutem Toluol erhitzt und 250 cci des Lösungsmitteln abdestilliert. Anschliessend
werden 130 g des nach Absatz b) erhaltenen Säurechlorids zugesetzt und das Ganze
wird 2 Stunden unter Rühren bis zum Kochen erhitzt. Dann wird die Mischung 48 Stunden
stehengelassen; die Toluollösung wird von dem halbfesten Rückstand dekantiert und
der letstere in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst. Nach dem Filtrieren mit Kieselgur
("Celite") wird das Filtrat angesluert und der Niederschlag unter Absaugen filtriert.
Der letztere wird getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 50
g 2,4,6-TriJod-3-(3',6',9',12',15',18'-hexaoxanonadecanoylamino)-benzoesäure erhalten,
die bei 94 bis 960 C schmilzt. Die neue Säure ist leicht löslich in verdünnten Alkalien
und wenig löslich in verdünnten Säuren. d) Wenn man dem Verfahren des Beispiels
7 a), b) und c) folgt, kann man 2,4,6-Trijod-3-(3',6' ,9',12',15',18',21',24'-octoxapentacosanoylamino)-benzoesäure
herstellen, inden man mit dem entsprechenden Polyäthylenglycolmonomethyläther beginnt.
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Beispiel 8 I. 2,5 g 2,4,6-Trijod-3-[(3',6',9'-trioxadecanoyl-1')-amino]benzoesäure
werden in 300 cci heissem absolutem Toluol gelost. Die Lösung wird filtriert und
dem Filtrat werden 5 ccm Diäthylamin zugesetzt. Das Ganze wird über Nacht stehengelassen
und die niedergeschlagene Kristallmasse wird unter Absaugen filtriert, mit Toluol
und Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Es werden 2,6 g eines farblosen
Salzes, Diäthylammonium-2,4,6-trijod-3-(3',6',9'-trioxadecanoyl-1')-aminobenzoat,
erhalten, das bei 163 bis 1660 C schmilzt. Das neue Salz last sich leicht in Wasser,
mässig in kaltem Alkohol und gut in heissem Alkohol. Es werden andere Aminosalze
der 2,4,6-Trijod-3-[(3',6',9'-trioxadecanoyl-1')-amino]-benzoesäure in geeigneter
Weise unter Verwendung von z.B. sthyl in, Äthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Morpholinoäthanol,
Dimethylaminoacetamid, Piperidinoacetamid, Pyrrolidinoac etamid, Morpholinoacetamid
und Piperazin anstelle von Diäthylamin erhalten.
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II. 3,4, g 2,4,6-Trijod-3-(3',6',9'-trioxadecanoyl-1')-aminobenzoesäure
worden einer Lösung von 0,11 g Natrium in 10 cci absolute Äthanol zugesetzt. Das
Ganze wird 24 Stunden in Kühlschrank stehengelassen und die niedergeschlagenen Kristalle
werden unter Absaugen filtriert. Dem Waschen mit wenig eine kalten Äthanol und Äther
folgt ein Trocknen in Exsikkator.
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Dann werden 2,4 g des Natriumsalzes der 2,4,6-Trijod-3-(3',6'-9'-trioxadecanoyl-1')-aminobenzoesäure,
Smp. 145 bis 1470 C, erhalten. Dieses Salz ist leicht löslich in kaltem Wasser und
kaltem Äthanol, ziemlich leicht löslich in heissem Dioxan.
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Beispiel 9 154 g 2,4,6-Trijod-3-aminobenzoesäure werden in 2,9 1
absolute Toluol bis zum Kochen erhitzt. Nach dem Abdestillieren von 250 ccm des
Lösungsiittels wird eine Lösung von 48,7 g
Methoxyessigsäurechlorid
in 70 ccm Toluol zugesetzt. Das Ganze wird unter RUhren eine Stunde gekocht und
dann einen Tag bei 200 C stehengelassen. Die niedergeschlagenen Kristalle werden
hunter Absaugen filtriert. Die erneute Fällung aus verdünnter Natriumhydroxydlösung
mit Chlorwasserstoffsäure ergibt ein reines Produkt, 2,4,6-Trijod-3-(#-methoxyacetylamino)-benzoesäure,
Zers. 2500 C.
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Die Säuren gemäss dem Verfahren der Erfindung können in freier Form
oder in Salzform verwendet werden, was abhängig ist von der Art der An@endung. Zur
Salzbildung können die folgenden anorganischen pharmazeutisch wertvoflon Basen verwendet
werden: Alkali- und Erdalkalihydroxyde, wie NatriuShydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd
usw.; als pharmazeutisch wertvolle organische Basen können folgende Verbindungen
wendet werden: niedere Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin,
Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin und dergleichen; niedere Alkanol
x ine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und dergleichen; niedere Dialkylaminoalkanole,
wie Diäthylaminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Dipropylaminoäthanol und dergleichen;
Novpholinoäthanol; niedere Dialkylaminoacetamide, wie Diathylaminoacetamid, Dimethylaminoacetamid
und dergleichenw Piperidinoacetamid, Pyrrolidinoacetamid, Morpholinoacetamid, Piperazin
und N-niedere alkylsubstituierte Piperazine, wie N-Methylpiperazin, N,N'-Dimethylpiperazin
und dergleichen; Piperazinoäthanol, Piperazin-N,N'-diäthanol, Glucamin, N-Methylglucamin,
N-Äthylglucamin usw. So kann K in der Formel I ein unsubstltuiertes und mono- oder
disubstituiertes Aminosalz sein.