DE1493210C3 - - Google Patents

Description

worin R eine Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlen- ίο Stoffatomen und χ die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und deren Säureadditionssalze.wherein R is an alkyl group with 6 to 16 carbon atoms and χ denotes the number 1 or 2, and their acid addition salts.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se

a) zur Herstellung der Bis-Biguanide entweder Hexamethylen-bis-(3-cyanoguanidin) der Formel a) for the preparation of the bis-biguanides either hexamethylene-bis- (3-cyanoguanidine) of the formula

HDHD

NCNC -NH-NH NH
Ii
—c— NH
Ii
—C— -NH-NH NHNH ICH,),,I,),, NCNC NHNH i;i;
- c—- c- -NH-NH

oder das entsprechende Amidino-O-alkylisoharnstoff-Derivat mit einem Amin der Formelor the corresponding amidino-O-alkylisourea derivative with an amine of the formula

R-NH₂ R-NH ₂

worin R eine Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Form des Säureadditionssalzes oder ein Hexamethylendiamin der Formelwherein R is an alkyl group having 6 to 16 carbon atoms, in the form of the acid addition salt or a hexamethylenediamine of the formula

H₁N-(CH₁^-NH₁ H ₁ N- (CH ₁ ^ -NH ₁

(IV)(IV)

NHNH

|j| j

NH -RNH -R

in Form eines Säureadditionssalzes mit einem 3-Cyano-guanidin der allgemeinen Formelin the form of an acid addition salt with a 3-cyano-guanidine of the general formula

NH
Ü
R —NH- C-NH-CNNH
Ü
R -NH-C-NH-CN

IV)IV)

worin R eine Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder mit dem entsprechenden Amidino-O-alkylisoharnstofl'-Derivat, bzw.wherein R represents an alkyl group having 6 to 16 carbon atoms, or with the corresponding Amidino-O-alkylisoureal'-derivative, or.

b) zur Herstellung der Bis-Guanidine Hexamethylendiamin der Formelb) for the preparation of the bis-guanidines, hexamethylenediamine the formula

H₂N-(CH₂)₆-NH₂ H ₂ N- (CH ₂ ) ₆ -NH ₂

(IV)(IV)

in Form seines Hydrohalogenidsäureadditionssalzes mit einem Alkyl-S-alkylisothiuroniumhalogenid der allgemeinen Formelin the form of its hydrohalide acid addition salt with an alkyl-S-alkylisothiuronium halide the general formula

S-A Ik.vl
R-NH-C=-= NH ■ HXSA Ik.vl
R-NH-C = - = NH · HX

(Vl)(Vl)

worin R eine Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ihr Säureadditionssalz überführt.wherein R denotes an alkyl group having 6 to 16 carbon atoms, reacts and, if desired a free base obtained is converted into its acid addition salt.

Die Erfindung betrifft neue Bis-Biguanide und Bis-Guanidine, die besonders wertvoll als Pflanzenfungizide und Bakterizide sind.The invention relates to new bis-biguanides and bis-guanidines, which are particularly valuable as plant fungicides and are bactericidal.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in Form ihrer freien Base durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:The compounds prepared according to the invention are given in the form of their free base by the following Structural formula reproduced:

R NHR NH

NIINII

C NlC Nl

NH
MI CNH
MI C

Nil RNile R

worin R eine Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen und χ 1 oder 2 bedeutet.wherein R is an alkyl group having 6 to 16 carbon atoms and χ is 1 or 2.

Der Rest R kann gerad- oder verzweigtkettig sein. Beispiele hierfür sind n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecy^n-Dodecyl.n-Tetradecyl. n-Hexadceyl, 2-Äthyl-l-hexyl, 2-Heptyl, 2-Octyl und 1,1,3,3-TeUameihylbutyl.The radical R can be straight-chain or branched. Examples are n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecy ^ n-Dodecyl, n-Tetradecyl. n-hexadceyl, 2-ethyl-1-hexyl, 2-heptyl, 2-octyl and 1,1,3,3-teUamethylbutyl.

Wenn χ die Zahl 1 bedeutet, so handelt es sich um Hexamethylen-bis-(guanidine), steht χ für die Zahl 2, so liegen Bis-(Biguanide) vor.If χ is the number 1, it is hexamethylene-bis (guanidine), χ represents the number 2, as are bis (biguanides).

Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen, die sich mit einem oder zwei Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure unter Bildung der entsprechenden Mono- oder Disäureadditionssalze umsetzen lassen. Die Säureadditionssalze sind vollwertige Äquivalente der freien Basen, so daß unter die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl die freien Basen als auch ihre Säureadditionssalze fallen. Es ist darauf hinzuweisen, daß in wäßrigen Lösungen die Basenform und die wasserlösliche Säureadditionssalzform der erfindungsgemäßen Verbindungen ein übliches protoniertes Kation oder Ammoniumionen besitzen.The compounds of formula I are basic substances, which deal with one or two equivalents an organic or inorganic acid with the formation of the corresponding mono- or diacid addition salts have it implemented. The acid addition salts are full equivalents of the free bases, so that among the compounds according to the invention both the free bases and their acid addition salts fall. It should be pointed out that the base form and the water-soluble form in aqueous solutions Acid addition salt form of the compounds according to the invention, a customary protonated cation or Possess ammonium ions.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemein Formel I, bei denen χ = 2 ist, werden in. an sich bekannter Weise dadurch erhalten, daß manThe compounds of the general formula I according to the invention in which χ = 2 are obtained in a manner known per se by the fact that

Hexamethylen-bis(3-cyunoguanidin), das die Strukturformel Hexamethylene bis (3-cyunoguanidine), which has the structural formula

NHNH

IlIl

ΝΓ-NH C NHΝΓ-NH C NH

NH (CH, I₁, (111NH (CH, I ₁ , (111

Il ι 'Il ι '

NC-NH - C NHNC-NH - C NH

besitzt, mit ungefähr 2 Mol eines Alkyl- oder Dialkylamins der Strukturformelwith about 2 moles of an alkyl or dialkyl amine of the structural formula

R-NHoR-NHo

(III)(III)

in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes, beispielsweise des Hydrochloride, umsetzt; R besitzt die oben angegebene Bedeutung. Dieses Verfahren wird durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer entweder in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie beispielsweise 2-Äthoxyäthanol, 2-Methoxyäthanol oder o-Dichlorbenzol, oder als Schmelze ohne ein Verdünnungsmittel durchgeführt. Es wurde gefunden, daß es im allgemeinen bequem ist und zu zufriedenstellenden Ergebnissen führt, wenn man eine Mischung des Hexamethylen-bis-(3-cyanoguanidins) (Formel II) und des Hydrochlorids des Amins (Formel III) in einem Paraffin- oder Ölbad bei einer Temperatur von 125 bis 175°C schmilzt, und zwar so lange, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Das Reaktionsprodukt, das die Dihydrochloridform des Hexamethylen-bis-(5-höheralkylbiguanids) der Formel I (x = 2) darstellt, besitzt im allgemeinen eine geringe Löslichkeit in Wasser und wird leicht durch Zugabe von Wasser und Sammeln des Produkts auf einem Filter isoliert.in the form of a suitable acid addition salt, for example the hydrochloride; R has the meaning given above. This process is carried out by heating the reactants together either in the presence of an inert diluent, such as, for example, 2-ethoxyethanol, 2-methoxyethanol or o-dichlorobenzene, or as a melt without a diluent. It has been found that it is generally convenient and gives satisfactory results if a mixture of the hexamethylene bis (3-cyanoguanidine) (Formula II) and the hydrochloride of the amine (Formula III) is added in a paraffin or oil bath a temperature of 125 to 175 ° C melts until the reaction is complete. The reaction product, which is the dihydrochloride form of hexamethylene bis (5-higher alkyl biguanide) of formula I (x = 2), generally has poor solubility in water and is easily isolated by adding water and collecting the product on a filter.

Gewünschtenfalls wird das Bis-(Säureadditionssalz) durch Behandeln mit 2 Moläqujvalenten einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, in die entsprechende freie Base der Formel I umgewandelt. Diese freie Base kann als solche verwendet werden, sie kann aber auch in jedes gewünschte Säureadditionssalz überführt werden. Wahlweise kann das Säureadditionssalz durch Behandeln einer Lösung des ursprünglichen Bis-(Biguanid)-Säureadditionssalzes mit einem Ionenaustauscherharz nach bekannten Methoden in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.If desired, the bis (acid addition salt) by treating with 2 molar equivalents of a strong Base, such as sodium hydroxide, converted into the corresponding free base of formula I. This free base can be used as such, but it can also be converted into any desired acid addition salt be convicted. Optionally, the acid addition salt can be prepared by treating a solution of the original Bis (biguanide) acid addition salt with an ion exchange resin according to known methods be converted into another acid addition salt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Bis-(Biguanid)-Verbindungen besteht darin, daß man ein geeignetes Säureadditionssalz, beispielsweise das Dihydrochlorid, des Hexamethylendiamine der Strukturformel Another method of making the bis (biguanide) compounds consists in using a suitable acid addition salt, for example the dihydrochloride, of the hexamethylenediamine of the structural formula

H₂N- (CHs)₆- NH₂ (IV)H ₂ N- (CHs) ₆ - NH ₂ (IV)

mit ungefähr 2 Mol eines l-(Höheralkyl)-3-cyanoguanidins der allgemeinen Formelwith about 2 moles of an 1- (higher alkyl) -3-cyanoguanidine the general formula

geführt, oder es werden das Diamin in Form seiner freien Base, die Höheralkylcyanoguanidine und Pyridinhydrochlorid in Pyridinlösung erhitzt. Das Reaktionsprodukt, und zwar das Dihydrochlorid einer Base der Formel I, weist im allgemeinen eine geringe Löslichkeit in dem Lösungsmittel auf und wird in bequemer Weise durch herkömmliche Verfahren, wie beispielsweise Sammeln auf einem Filter, isoliert.or the diamine in the form of its free base, the higher alkyl cyanoguanidines and Pyridine hydrochloride heated in pyridine solution. The reaction product, namely the dihydrochloride a base of the formula I, generally has a low solubility in the solvent and is conveniently carried out by conventional methods such as collecting on a filter, isolated.

ίο Bei jedem der vorstehend beschriebenen Verfahren kann das Cyanoguanidin durch den entsprechenden Amidino-O-alkylharnstoff ersetzt werden, der aus der Cyanoguanidinverbindung durch Umsetzung der letzteren mit einem Alkanol in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff nach bekannten Verfahren hergestellt wird.ίο In any of the procedures described above the cyanoguanidine can be replaced by the corresponding amidino-O-alkylurea, which is derived from the Cyanoguanidine compound by reacting the latter with an alkanol in the presence of dry Hydrogen chloride is produced by known processes.

Die Hexamethylen-bis-(3-cyanoguanidine) (Formel II) und die höheren Allylamine (Formel III), die bei dem ersten der vorstehend beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der neuen Verbindungen verwendet werden, und das Hexamethylendiamin (Formel IV), das bei dem zweiten Herstellungsverfahren eingesetzt wird, sind alle woh'bekannte Verbindungen, die leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise werden die Hexamethylen-bis-(3-cyanoguanidine) (Formel II) in bequemer Weise durch Umsetzung von Hexamethylendiamin (Formel IV) in Form seines Dihydrochlorids mit 2 Mol Natriumdicyanamid in siedendem Butanol hergestellt.The hexamethylene bis (3-cyanoguanidines) (formula II) and the higher allylamines (formula III), those in the first of the processes described above as starting materials for the preparation of the new compounds are used, and the hexamethylenediamine (formula IV), which in the second Manufacturing process is used, are all well-known compounds that are easily known after Process can be produced. For example, the hexamethylene bis (3-cyanoguanidines) (Formula II) in a convenient manner by reacting hexamethylenediamine (Formula IV) in Form of its dihydrochloride made with 2 moles of sodium dicyanamide in boiling butanol.

Die l-Höheralkyl-3-cyanoguanidine der Formel V sind ebenfalls bekannte Verbindungen und werden durch Umsetzung von ungefähr äquimolaren Mengen eines geeigneten höheren Alkylamins (Formel III) in Form seines Säureadditionssalzes, beispielsweise in Form seines Hydrochlorids, und eines Alkalidicyanamids, beispielsweise Natriumdicyanamid oder Kaliumdicyanamid, gemäß folgender Reaktionsgleichung erhalten:The l-higher alkyl-3-cyanoguanidines of the formula V are also known compounds and are made by reacting approximately equimolar amounts of a suitable higher alkylamine (formula III) in the form of its acid addition salt, for example in Form of its hydrochloride, and an alkali metal dicyanamide, for example sodium dicyanamide or Potassium dicyanamide, according to the following reaction equation receive:

R --NH, ■ HCl 1- NaN(CNl,R --NH, ■ HCl 1- NaN (CNl,

NHNH

> R NH-C -NH- CN> R NH-C -NH- CN

Beispielsweise werden das Hydrochlorid des höheren Alkylamins (Formel III) (oder wahlweise äquivalente Mengen des höheren Alkylamins und Chlorwasserstoff, in Form von Salzsäure) und Natriumdicyanamid in Wasser erhitzt, wobei das erhaltene Produkt, welches aus der Lösung ausfällt, durch Filtration isoliert wird.
Die Verbindungen der Formel I, in denen χ = 1 ist, und zwar Hexamethylen-bis-(3-höheralkylguanidine) werden gewöhnlich nach einem Verfahren hergestellt, welches darin besteht, daß ein N-Höheralkyl-S-alkylisothiuroniumhalogenid mit der StrukturformelFor example, the hydrochloride of the higher alkylamine (formula III) (or, optionally, equivalent amounts of the higher alkylamine and hydrogen chloride, in the form of hydrochloric acid) and sodium dicyanamide are heated in water, the product obtained, which precipitates from the solution, being isolated by filtration.
The compounds of formula I in which χ = 1, namely hexamethylene-bis- (3-higher alkylguanidines), are usually prepared by a process which consists in using an N-higher alkyl-S-alkylisothiuronium halide having the structural formula

NHNH

IiIi

j!j!

R NH C NIl-CNR NH C NIl-CN

(Vi(Vi

S-Alk\ 1
R Nil -C----- NIl ■ HX (VIiS-Alk \ 1
R Nil -C ----- NIl ■ HX (VIi

umsetzt, worin R die oben angegebenen Bedeutungenconverts, wherein R has the meanings given above

besitzt. Dieses Verfahren wird in bequemer Weise 6;, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, und X Halogen darstellt, mit Hexamethylendiaminowns. This process is conveniently carried out in 6; wherein R has the meanings given above by co-heating the reactants, and X represents halogen, with hexamethylenediamine

der Formel IV, umgesetzt wird. Das Verfahren wird durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmerof formula IV, is implemented. The process is carried out by co-heating the reactants

vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Nitrobenzol, durch-preferably in the presence of an inert diluent, such as nitrobenzene, through-

entweder in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie beispielsweise eines niedrigen Alkanols, ζ. B. Äthanol, Isopropylalkohol oder Isoamylalkohol, oder in der Schmelze in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels durchgeführt. A!'-gemein hat es sich als zweckmäßig erwiesen, eine Mischung des Hexamethylendiamine und eines N-Höheralkyl-S-äthylisothiuroniumhalogenids in Isoamylalkohol so lange unter Rückfluß zu kochen, bis die Umsetzvng beendet ist. Das Reaktionsprodukt, welches das Dihydrohalo^f nid eines Hexamethylen-bis-(3-höheralkylguanidins) der Formel I (x = 1) darstellt, kann aus der Isoamylalkohollösung durch Zugabe von Äther ausgefällt und leicht isoliert werden.either in the presence of an inert diluent such as a lower alkanol, ζ. B. ethanol, isopropyl alcohol or isoamyl alcohol, or carried out in the melt in the absence of a diluent. A! '- in general, it has proven to be expedient to reflux a mixture of hexamethylenediamine and an N-higher alkyl-S-ethylisothiuronium halide in isoamyl alcohol until the reaction has ended. The reaction product, which is the dihydrohalo ^ f nide of a hexamethylene bis (3-higher alkylguanidine) of the formula I (x = 1), can be precipitated from the isoamyl alcohol solution by adding ether and can easily be isolated.

Gewünschtenfalls wird das in Salzform vorliegende Dihydrohalogenid in die entsprechende freie Base der Formel I durch Behandlung mit 2 Mol einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, umgewandelt. Die freie Base kann als solche verwendet oder in jedes beliebige andere gewünschte Säureadditionssalz überführt werden. Wahlweise kann das Dihydrohalogenidsalz durch Behandlung nach bekannten Verfahren mit einem geeigneten lonenaustauscherharz in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.If desired, the dihydrohalide present in salt form is converted into the corresponding free base of Formula I converted by treatment with 2 moles of a strong base such as sodium hydroxide. The free base can be used as such or in any other desired acid addition salt be convicted. Alternatively, the dihydrohalide salt can be treated by known methods be converted into another acid addition salt with a suitable ion exchange resin.

Die N-Höheralkyl-S-alkylisothiuroniumhalogenide, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind an sich bekannte Verbindungen, die leicht nach bereits beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise werden die N-Höheralkyl-S-äthylisothiuroniumjodide in bequemer V/eise durch Umsetzung von Äthyljodid mit den entsprechenden N-Höheralkylthioharnstoffen hergestellt, wobei letztere wiederum durch Erhitzen der Thiocyanatsalze von Aminen der vorstehend angegebenen Formel III nach ebenfalls bekannten Verfahren erhalten werden. Wahlweise werden die Thioharnstoffe durch Umsetzung von Ammoniak mit dem entsprechenden höheren Alkylisothiocyanat gewonnen. Die höheren Alkylisothiocyanate werden ihrerseits wiederum nach bekannten Verfahren aus den höheren Alkylaminen und Thiophosgen hergestellt.The N-higher alkyl-S-alkylisothiuronium halides, which are used as starting materials for the preparation of the new compounds according to the invention, are known compounds which are easily prepared by the processes already described be able. For example, the N-higher alkyl-S-ethylisothiuronium iodides prepared in a convenient way by reacting ethyl iodide with the corresponding N-higher alkylthioureas, the latter again by heating the thiocyanate salts of amines of formula III given above can also be obtained by known processes. Optionally, the thioureas are reacted obtained from ammonia with the corresponding higher alkyl isothiocyanate. The higher ones In turn, alkyl isothiocyanates are made from the higher alkylamines by known processes and thiophosgene.

Die erfindungsgemäßen Basen der Formel I sowie ihre Mono- und Disäureadditionssalze sind wertvolle antibakterielle und fungizide Mittel. Bei einer Prüfung durch Standard-Reihenverdünnungsverfahren haben diese Verbindungen eine bakterizide, bakteriostatische, fungizide und fungistatische Aktivität in vitro gezeigt. Darüber hinaus weisen einige dieser Verhindüngen eine Aktivität gegen Viren, wie beispielsweise infiuenzaviren, auf, während andere gegen Würmer, insbesondere gegen Strongyloides ratti, wirksam sind.The bases of the formula I according to the invention and their mono- and diacid addition salts are valuable antibacterial and fungicidal agents. When tested by standard serial dilution methods, have these compounds exhibit bactericidal, bacteriostatic, fungicidal and fungistatic activity in vitro shown. In addition, some of these prevent fertilizers an activity against viruses, such as infiuenza viruses, while others against worms, are particularly effective against Strongyloides ratti.

Die neuen Basen der Formel I und ihre Mono-The new bases of the formula I and their mono-

und Disäureadditionssalze sind als desinfizierendeand diacid addition salts are used as disinfectants

ίο und hygienische Mittel zur Anwendung auf lebende und nichtlebende Oberflächen geeignet, wobei sie in üblicher Weise durch Auftupfen, Aufsprühen, Eintauchen oder Spülen aufgetragen werden. Je nach dem beabsichtigten Verwendungszweck werden die Verbindungen in wäßriger Lösung, wie beispielsweise in Wasser oder in wäßrigen Reinigungslösungen, oder in Form von Lösungen in organischen Lösungsmitteln verwendet. Einige der Verbindungen haben sich als besonders nützlich zur antibakteriellen und fungiziden Ausrüstung von Baumwollbekleidungsstücken erwiesen. ίο and hygienic means for application to living and non-living surfaces are suitable, in the usual way by dabbing, spraying, dipping or rinsing can be applied. Depending on the intended use, the compounds in aqueous solution, such as in water or in aqueous cleaning solutions, or in Used in the form of solutions in organic solvents. Some of the connections have proven to be proved particularly useful for the antibacterial and fungicidal finishing of cotton garments.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise l,l'-Hexamethyleu-bis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid]-dihydrochlorid, haben sich nach Standardtestverfahren als wertvolle Pflanzenfungizide und -bakterizide erwiesen. Beispielsweise sind sie gegen Pflanzenkrankheiten wirksam, wie späte Trockenfäule (Phytophthora infestans) und bakterielle Flecken (Xantomonas vesicatoria) auf Tomaten (Lycopersicon esculenitum), Bohnenrost (Uromyces phaseoli typica) auf gefleckten Feldbohnen (Phaseolus vulgaris), Feuerbrand (Erwinia amylovera) auf Äpfeln (Malus sylvestria) sowie Tabakrotlauf (Pseudomonas tabaci) auf Tabak (Nicotinia tabacum).The compounds according to the invention, for example l, l'-hexamethyleu-bis- [5- (2-ethylhexyl) biguanide] dihydrochloride, have proven to be valuable plant fungicides and bactericides according to standard test procedures proven. For example, they are against plant diseases effective as late blight (Phytophthora infestans) and bacterial stains (Xantomonas vesicatoria) on tomatoes (Lycopersicon esculenitum), bean rust (Uromyces phaseoli typica) on spotted field beans (Phaseolus vulgaris), fire blight (Erwinia amylovera) on apples (Malus sylvestria) and tobacco red runner (Pseudomonas tabaci) on tobacco (Nicotinia tabacum).

Die hervorragende antibakterielle und fungizide Aktivität der neuen Bis-(Biguanid)-Verbindungen war im Hinblick; auf die relativ geringe Aktivität, die die bekannten N iederalkyl-bis-(biguanid)-Verbindungen besitzen, überraschend. Die folgende Tabelle zeigt die große bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Wirkung der höheren Alkylverbindungen, die eine Hexamethylengruppe besitzen, im Vergleich zu den Aktivitäten der entsprechenden niederen Alkylverbindungen, die durch die n-Butyl-Verbindung vertreten sind:The excellent antibacterial and fungicidal activity of the new bis (biguanide) compounds was with regard to; on the relatively low activity of the known lower alkyl bis (biguanide) compounds own, surprising. The table below shows the major bacteriostatic, bactericidal, fungistatic and fungicidal effects of the higher alkyl compounds having a hexamethylene group in comparison on the activities of the corresponding lower alkyl compounds caused by the n-butyl compound are represented:

2 n-Hexyl2 n-hexyl

2 n-Heptyl2 n-heptyl

2 n-Oclvl2 n-oval

NH
I!NH
I! , (ClK),,, (ClK) ,, M. typhi M. typhi 111111 Cl. uelcliiiCl. uelcliii MHMH NHRNHR - in p.p.m.- in p.p.m. M. AlbicansM. Albicans -NII-NII C-NHC-NH Antibakteriell Aktivität in viii οAntibacterial activity in viii ο 1.0
2.51.0
2.5 2.5
2.52.5
2.5 NH-CNH-C As. nigerAs. Niger 1.0
1.01.0
1.0 Uuklcriostulisch ,Uuklcriostulic, 0.5
2.50.5
2.5 5.0
5.05.0
5.0 100
100100
100 1.0
10.01.0
10.0 ' ^n p. p.
Bakieri/κΙ ' ^ n pp
Bakieri / κΙ 2.5
2.52.5
2.5 5.0
5.05.0
5.0 l'unui/iclc Aktivität in vitrol'unui / iclc activity in vitro 100
HK)100
HK) 10
1010
10 Slaph.
aureusSlaph.
aureus Ps. aeru-
ginosii.Ps. Aeru-
ginosii. l'uiii;istatiscll'uiii; istatiscl 100
1000100
1000 0.25
1.00.25
1.0 10
2510
25th lungi/idlungi / id 0.50
0.500.50
0.50 5.0
10.05.0
10.0 T. nienla-
grophylcsT. nienla-
grophylcs 0.75
"VS0.75
"VS 25
5025th
50 1.0
101.0
10 1.0
1.01.0
1.0 1.0
1.01.0
1.0

Tabelle (Fortsetzung)Table (continued)

Aniiruklincl
KiklcnuMuti*Aniiruklincl
KiklcnuMuti * k \kii\ ii.ii in
ch k \ kii \ ii.ii in
ch MIlOMIlO IN. iicru-
tiinosaIN. iicru-
tiinosa I-'iniui/idc Akin Hal m mit.
I tmuistalisi'hI-'iniui / idc Akin Hal m with.
I tmuistalisi'h M. AlhicanM. Alhican Baktcn/tdBaktcn / td 7.5
io7.5
ok ^: in ρ ρ in
i iint'i/ul ^: in ρ ρ in
i iint'i / ul IO
10IO
10 Slaph
aureiisSlaph
aureiis I- H phiI- H phi Cl. »ck'hiiCl. “Ck'hii >!()()>! () () T. nicnla- Av ηιμι,τ
üropliMesT. nicnla- Av ηιμι, τ
üropliMes 0.50
2.50.50
2.5 1.0
S1.0
S. 2.5
2.52.5
2.5 -- 10 " 100
10 K)O10 "100
10 K) O 2.52.5 5050 IOIO 25
5025th
50 5050 5050 1010 75
K)O75
K) O 0.75
50.75
5 5
55
5 2.5
2.52.5
2.5 >IOO> IOO 100100 2.5
7.52.5
7.5 5
K)5
K) 7.5
7.57.5
7.5 100100 2.52.5 SS. SS. 100 >K)0100> K) 0 2525th 7.57.5 55 100100

2-Äthvlhexvl2-Äthvlhexvl

Hex vlHex from left

Od vlOd vl

DecvlDecvl

n-Butvl*n-Butvl *

Ί Siand der Technik (Journal of lhe Chemical Societv ly.Sft. S A422 hi* 44251.Ί Siand der Technik (Journal of lhe Chemical Societv ly.Sft. S A422 hi * 44251.

So sind beispielsweise die n-Hexylverbindungen gegen Staph. aureus als bakteriostatische Mittel lOmal aktiver und als bakterizide Mittel 25mal wirsamer als die η-Butyl-Verbindung.For example, the n-hexyl compounds are against Staph. aureus as a bacteriostatic agent 10 times more active and 25 times more effective as a bactericidal agent than the η-butyl compound.

Die angegebenen chemischen Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen stützen sich auf ihre Herstellungsverfahren und werden durch Infrarot- und Elementaranalysen bestätigt.The specified chemical structures of the invention Connections rely on their manufacturing process and are made by infrared and elemental analyzes confirmed.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1
l,6-Bis-[5-Hexyl-l-biguanido]-hexanexample 1
1,6-bis [5-hexyl-1-biguanido] hexane

Eine Mischung von 25 g (0,1 Mol) l,6-Bis-[3-Cyanol-guanidino]-hexan und 27,6 g (0,2 Moi) n-Hexyiaminhydrochlorid wurden unter Rühren in einem Paraffinbad mit einer Temperatur von 150 bis 155°C 4 Stunden lang erhitzt. Die sich zuerst bildende klare Schmelze verfestigt sich zum Teil nach ungefähr 3 Stunden. Nach dem Kühlen wurde die Mischung zerstoßen und in 25 ml siedendem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen wurde eine weiße pastenartige Masse, die aus unreinem l,6-Bis-[5-Hexyl-l-biguanidoj-hexan in Form seines Dihydrochloridsalzes bestand, erhalten. Wiederholte Umkristallisation aus Äthanol/Essigester lieferte reines l,6-Bis-[5-Hexyl-l-biguanido]-hexandihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 193,7 bis 196,1°C (korrigiert).A mixture of 25 g (0.1 mol) 1,6-bis- [3-cyanol-guanidino] -hexane and 27.6 g (0.2 mol) of n-hexyiamine hydrochloride were stirred in a Paraffin bath heated to a temperature of 150 to 155 ° C for 4 hours. The clear one that forms first Melt partially solidifies after about 3 hours. After cooling, the mixture became crushed and dissolved in 25 ml of boiling water. The aqueous solution was treated with activated charcoal and filtered. On cooling, a white paste-like mass consisting of impure 1,6-bis [5-hexyl-1-biguanidoj-hexane existed in the form of its dihydrochloride salt. Repeated recrystallization from Ethanol / ethyl acetate provided pure 1,6-bis [5-hexyl-1-biguanido] hexane dihydrochloride with a melting point of 193.7 to 196.1 ° C (corrected).

Beispiel 2
l,6-Bis-[5-(n-Heptyl)-l-biguanido]-hexanExample 2
1,6-bis [5- (n-heptyl) -l-biguanido] hexane

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 25 g (0,1 Mol) l,6-Bis-[3-Cyai!o-l-guanidino]-hexan mit 30,4 g (0,2 Mol) n-Heptylaminhydrochlorid umgesetzt Nach der Umkristallisation aus siedendem Wasser hat das derart hergestellte reine l,6-Bis-[5-(n-Heptyl)-l-biguanido]-hexan in Form seines Dihydrochlörids einen Schmelzpunkt von 187,6 bis 191,6°C (korrigiert).According to the procedure described in Example 1, 25 g (0.1 mol) of 1,6-bis [3-cyai! O-l-guanidino] hexane are obtained reacted with 30.4 g (0.2 mol) of n-heptylamine hydrochloride. After recrystallization The pure l, 6-bis- [5- (n-heptyl) -l-biguanido] -hexane produced in this way has boiling water in the form of its Dihydrochloride has a melting point of 187.6 to 191.6 ° C (corrected).

Beispiel 3
l,6-Bis-[5-(n-Octyl)-l-biguanido]-hexanExample 3
1,6-bis [5- (n-octyl) -l-biguanido] hexane

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 22,2 g (0,09 Mol) l,6-Bis-[3-Cyano-l-guanidino]-hexan mit 29,4 g (0,18 Mol) n-Octylaminhydrochlorid umgesetzt. Nach der Umkristallisation aus siedendem Wasser besitzt das reine l,6-Bis-[5-(n-Octyl)-l-biguanido]-hexan in Form seines Dihydrochlörids einen Schmelzpunkt von 180,6 bis 185,4°C (korrigiert).Following the procedure described in Example 1, 22.2 g (0.09 mol) of 1,6-bis [3-cyano-l-guanidino] hexane are obtained with 29.4 g (0.18 mol) of n-octylamine hydrochloride implemented. After recrystallization from boiling water, the pure 1,6-bis [5- (n-octyl) -l-biguanido] -hexane possesses in the form of its dihydrochloride has a melting point of 180.6 to 185.4 ° C (corrected).

Beispiel 4
l,6-Bis-[5-(2-äthylhexyl)-l-biguanido]-hexanExample 4
1,6-bis [5- (2-ethylhexyl) -l-biguanido] -hexane

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden 16 g (0,06 Mol) l,6-Bis-[3-Cyano-l-guanidino]-hex:an mit 20 g (0,12 Mol) 2-Äthylhexylaminhydrochlorid umgesetzt. Nach der Umkristallisation aus Methanol/Äther besitzt das auf diese Weise hergestellte reine l,6-Bis-[5-(2-äthylhexyl)-l-biguanido]-hexan in Form seines Dihydrochloridsalzes einen Schmelzpunkt von 220,6 bis 223,4° C (korrigiert). Durch eine 0,5 %ige Lösung von Ι,Γ-Hexamelhylenbis - [5 - (2 - äthylhexyl) - biguanid] - dihydrochlorid in Äthylalkohol wurden Baumwollbekleidungsstücke gezogen und anschließend durch eine Reihe von Aus-SS quetschwalzen gefühlt; nach dieser Behandlung waren in den Bekleidungsstücken bis zu 70% Lösung, bezogen auf das Gewicht der trockenen Bekleidungsstücke, aufgesogen. Die nassen Bekleidungsstücke wurden anschließend in einem Ofen bei einer Temperatur von 70° C (160⁰F) so lange erwärmt. h>g sia trocken waren. Die derart behandelten Bekleidungsstücke wurden dann nach dem von Paul A. M a j ο r s im »American Dyestuff Reporter«, 48, Nr. 3, S. 91 bis 93 (1959) beschriebenen Verfahren geprüft; es stellte sich dabei heraus, daß sie einen antibakteriell wirkenden Überzug besaßen, der sowohl gegen Waschen als auch gegen Bieichen in hohem Maße resistent war und noch nach 20 Waschungen in einemAccording to the procedure described in Example 1, 16 g (0.06 mol) 1,6-bis- [3-cyano-l-guanidino] -hex: an are reacted with 20 g (0.12 mol) 2-ethylhexylamine hydrochloride. After recrystallization from methanol / ether, the pure 1,6-bis [5- (2-ethylhexyl) -l-biguanido] hexane produced in this way has a melting point of 220.6 to 223.4 ° in the form of its dihydrochloride salt C (corrected). Cotton garments were pulled through a 0.5% solution of Ι, Γ-hexamelhylenebis - [5 - (2 - ethylhexyl) - biguanide] - dihydrochloride in ethyl alcohol and then felt through a series of Aus-SS squeezers; After this treatment, up to 70% solution, based on the weight of the dry items of clothing, was absorbed into the items of clothing. The wet garments were then heated in an oven at a temperature of 70 ° C (160 ⁰ F) as long. h> g sia were dry. The garments treated in this way were then tested according to the method described by Paul A. M ajο rs in "American Dyestuff Reporter", 48, No. 3, pp. 91 to 93 (1959); it was found that they had an antibacterial coating which was highly resistant to washing as well as to bleaching, and even after 20 washes in one

609 649/8609 649/8

Wasser, das ein handelsübliches anionisches Waschmittel enthielt, eine starke antibakterielle Aktivität gegen Staphylococcus aureus besaß.Water containing a commercially available anionic detergent had strong antibacterial activity against Staphylococcus aureus.

Zusätzlich zu der hervorragenden antibakteriellen und fungiziden Aktivität, die aus der vorstehenden ' Tabelle hervorgeht, erwies sich das Ι,Γ-Hexamethtylenbis - [5 - (2 - äthylhexyl) - biguanid] bei fünftägiger oraler Verabreichung in Form des Hydrochloridsalzes in Dosen von 50 mg/kg pro Tag zur Bekämpfung von Strongyloids-ratti-Infektionen in Ratten als sehr wirksam. In addition to the excellent antibacterial and fungicidal activity resulting from the above 'Table shows, the Ι, Γ-Hexamethtylenbis turned out to be - [5 - (2 - äthylhexyl) - biguanid] when administered orally for five days in the form of the hydrochloride salt in Doses of 50 mg / kg per day for controlling Strongyloids ratti infections in rats were found to be very effective.

Beispiel 5Example 5

l.o-Bis-tS-Dodecyl-l-biguanidoj-hexanl.o-bis-tS-dodecyl-l-biguanidoj-hexane

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden 20,3 g (0,081 Mol) l,6-Bis-[3-Cyanol-guanidino]-hexan mit 35,6 g (0,16 Mol) n-Dodecylaminhydrochlorid umgesetzt. Nach der Umkristallisation aus Methanol/Äther und Wasser wies das auf diese Weise hergestellte reine l,6-Bis-[5-Dodecyll-biguanido]-hexan in Form seines Dihydrochloridsalzes einen Schmelzpunkt von 189,8 bis 191,8°C (korrigiert) auf.According to the procedure described in Example 1 20.3 g (0.081 mol) of 1,6-bis [3-cyanol-guanidino] -hexane with 35.6 g (0.16 mol) of n-dodecylamine hydrochloride implemented. This showed after recrystallization from methanol / ether and water Pure 1,6-bis- [5-dodecyl-biguanido] -hexane produced in this way in the form of its dihydrochloride salt a melting point of 189.8 to 191.8 ° C (corrected).

Beispiel 6Example 6

l,6-Bis-[5-Decyl-l-biguanido]-hexan1,6-bis [5-decyl-1-biguanido] hexane

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 24,2 g (0,097 Mol) l,6-Bis-[3-Cyano-l-guanidino]-hexan mit 30 g (0,155 Mol) Decylaminhydrochiorid umgesetzt. Nach der Umkristallisation aus Methanol/Äther und aus Äthanol hatte das auf diese Weise hergestellte reine l,6-Bis-[5-Decyl-l-biguanido]-hexan in Form seines Dihydrochloridsalzes einen Schmelzpunkt von 180,0 bis 183,0⁰C (korrigiert).According to the method described in Example 1, 24.2 g (0.097 mol) of 1,6-bis [3-cyano-l-guanidino] hexane were reacted with 30 g (0.155 mol) of decylamine hydrochloride. After recrystallization from methanol / ether and from ethanol had produced in this way pure l, 6-bis [5-decyl-l-biguanido] hexane in the form of its dihydrochloride salt has a melting point of 180.0 to 183.0 ⁰ C (corrected).

Beispiel 7
l,6-Bis-[5-Nonyl-l-biguanido]-hexanExample 7
1,6-bis [5-nonyl-1-biguanido] hexane

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden 20,2 g (0,08 Mol) l,6-Bis-[3-Cyano-l-guanidino]-hexan mit 29 g (0,16 Mol) r.-Nonylaminhydrochlorid umgesetzt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol wies das auf diese Weise hergestellte reine l,6-Bis-[5-Nonyl-l-biguanido]-hexan in Form seines Dihydrochloridsalzes einen Schmelzpunkt von 184,0 bis 186,0° C (korrigiert) auf.Following the procedure described in Example 1, 20.2 g (0.08 mol) of 1,6-bis [3-cyano-l-guanidino] hexane were obtained reacted with 29 g (0.16 mol) of r.-nonylamine hydrochloride. After recrystallization from Ethanol had the pure 1,6-bis [5-nonyl-1-biguanido] hexane produced in this way in the form of its Dihydrochloride salt has a melting point of 184.0 to 186.0 ° C (corrected).

Beispiel 8Example 8

l,6-Bis-[3-HexyI-l-guanido]-hexan1,6-bis- [3-hexyl-l-guanido] -hexane

Einer Suspension von 12 g Hexylthioharnstoff in 20 ml absolutem Alkohol wurden tropfenweise und unter Rühren 13 g Athyljodid zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 8 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der aus S-Äthyl-N-hexylisothiuroniumjodid bestehende Rückstand in 20 ml Isoamylalkohol gelöst. Dieser Lösung wurden 4,4 g Hexamethylendiamin zugegeben und die erhaltene Lösung 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und hinterließ einen öligen Rückstand, der aus rohem l,6-Bis-[3-Hexyl-l-guanidino]-hexan in Form seines Dihydrojodidsalzes bestand. Das rohe Dihydrojodid wurde in 150 ml Äthanol gelöst und durch eine Säule laufengelassen, die ein handelsübliches Chloridionen-Austauscherharz enthielt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Eluat entfernt und der Rückstand, der aus l,6-Bis-[3-Hexyll-guanidino]-hexan in Form seines Hydrochlorids bestand, aus Äthanol/Chloroform umkristallisiert.A suspension of 12 g of hexylthiourea in 20 ml of absolute alcohol were added dropwise and 13 g of ethyl iodide were added with stirring. After the addition was completed, the mixture became 8 hours refluxed for a long time. The solvent was removed under reduced pressure and the The residue consisting of S-ethyl-N-hexylisothiuronium iodide was dissolved in 20 ml of isoamyl alcohol. This 4.4 g of hexamethylenediamine were added to the solution and the resulting solution was refluxed for 3 hours held. The solvent was removed under reduced pressure and left an oily one Residue consisting of crude 1,6-bis [3-hexyl-l-guanidino] hexane in the form of its dihydroiodide salt. The crude dihydroiodide was dissolved in 150 ml of ethanol and passed through a column, which contained a commercially available chloride ion exchange resin. The solvent became from the eluate removed and the residue, which consists of 1,6-bis- [3-hexyl-guanidino] -hexane in the form of its hydrochloride consisted, recrystallized from ethanol / chloroform.

Dieses Salz hatte einen Schmelzpunkt bei 161 bis 164°C.This salt had a melting point of 161 to 164 ° C.

Beispiel 9Example 9

l,6-Bis-[3-Octyl-l-guanidino]-hexan1,6-bis [3-octyl-l-guanidino] hexane

Nach der im Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-Octyl-S-äthylisothiuroniumjodid (hergestellt aus N-Octylthioharnstoff und Athyljodid) mit Hexamethylendiamin in Äthanol umgesetzt. Das erhaltene l,6-Bis-[3-Octyl-l-guanidino]-hexan in Form des Hy-According to the procedure described in Example 8, N-octyl-S-ethylisothiuronium iodide (was prepared from N-octylthiourea and ethyl iodide) with hexamethylenediamine implemented in ethanol. The l, 6-bis [3-octyl-l-guanidino] hexane obtained in the form of the hy-

drochloridsalzes wurde — in Äthanol gelöst — durch eine Säule geschickt, die ein Chloridionenaustauscherharz enthielt. Das erhaltene l,6-Bis-[3-Octyl-l-guanidino]-hexan in Form des Hydrochloridsalzes hatte nach der Umkristallisation aus Äthanol/Essigester einen Schmelzpunkt von 173 bis 176° C.drochloridsalzes was - dissolved in ethanol - sent through a column containing a chloride ion exchange resin contained. The 1,6-bis [3-octyl-l-guanidino] hexane obtained had in the form of the hydrochloride salt after recrystallization from ethanol / ethyl acetate a melting point of 173 to 176 ° C.

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Beispiel 10
!,o-Bis-P-Decyl-l-guanidinoJ-hexanExample 10
!, o-Bis-P-decyl-1-guanidinoJ-hexane

Nach der im Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-Decyl-S-äthylisoihiuroniumjodid (hergestellt aus N-Decylthioharnstofif und Athyljodid) mit Hexamethylendiamin in Äthanol umgesetzt. Das erhaltene l,6-Bis-[3-Decyl-l-guanidino]-hexan in Form des Hydrojodidsalzes wurde durch Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das als Hydrochlorid erhaltene 1,6-Bis-[3-Decyl-l-guanidino]-hexan hatte nach der Umkristallisation aus Äthanol/Essigester einen Schmelzpunkt von 184 bis 186° C.According to the procedure described in Example 10, N-decyl-S-ethylisoihiuronium iodide (was prepared from N-decylthiourea and ethyl iodide) reacted with hexamethylenediamine in ethanol. The received 1,6-Bis- [3-decyl-l-guanidino] -hexane in the form of the hydroiodide salt was obtained by treatment with converted into the hydrochloride salt using an ion exchange resin. The 1,6-bis- [3-decyl-l-guanidino] hexane obtained as the hydrochloride had a melting point of 184 to 186 ° C after recrystallization from ethanol / ethyl acetate.

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Claims (1)

Patentansprüche: 1. Bis-Guanidinc bzw. Bis-Biiiuunide dei allgemeinen l-'i>rmclClaims: 1. Bis-Guanidinc or Bis-Biiiuunide dei general l-'i> rmcl R-NHR-NH NH
C-NHNH
C-NH -(Li- (Li