DE1493165A1 - 1-Hydroxyoestradiol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1-Hydroxyoestradiol-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1493165A1 DE1493165A1 DE19651493165 DE1493165A DE1493165A1 DE 1493165 A1 DE1493165 A1 DE 1493165A1 DE 19651493165 DE19651493165 DE 19651493165 DE 1493165 A DE1493165 A DE 1493165A DE 1493165 A1 DE1493165 A1 DE 1493165A1
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Description
l~H.Ydrox.yö3tradiol~Derivat'e und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-östradiol-Derivaten der allgemeinen Formel
C sC-
in der R-, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-,
einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein
Wasserstoffatom darstellen kann, falls Rp ein Wasserstoffatom
oder einen Säurerest bezeichnet; R2 steht für ein Wasserstoffatom,
einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen
Säurerest und R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest.
909826/1379
Unterlagen (Art. 7 ä 1 Abs. 2 Nr. 1 Salz 3 des Änderunflsges. v.
Ö.JKERING- AG . ' P. 853 / 17. Mai 1965
erfihdungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß mn in an sich bekannter Weise aus 1-Hydroxyöstron durch
Grigrreröierung oder Umsetzung mit AlkalimetaUalkinyliden eine
Verbindung der allgemeinen Formel
OH
OH
her —stellt und je nach der Bedeutung, die R1 und R« im Endprodukt
haben sollen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
d) in I- und 3-Stellung selektiv acyliert öder
b) in 1- und 3-Stellung selektiv verätheri o.ler
C) in 1-, 3- und 17-Stellu.'i^ Dcyliert oder
d, iyi i-, 3- und 17-Stellung ver&thert
und gewünschtenfalls anschlaeßencl üie nach a) oder b) erhaltenen
Verbindungen in 17-Stellung acyliGrt oder veräöheri, die nacn c)
erhaltenen Verbindungen m 1- und ^-Stellung partiell veraeift.
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U93165
Außerdem betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
in der IU1 R2 und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die neuen Verbindungen haben eine hervorragende Wirkung als
Ovulationshemmer. So übertrifft beispielsweise das l-Hydroxy-17a-
äthinylöstradiol-l,3-diacetat das als besonders wirksamer Ovulation
hemmer bekannte 17a-Äthinylöstradiol und dessen 3-Methyläther um da
3- bis lo-fache. Die Ovulationshemmung wurde an normalen Rattenweibchen von etwa 15o g Gewicht nach peroraler Applikation geprüft. In der nachfolgenden Tabelle wird als WD50 diejenige Dosis
angegeben, bei der 5o Ί» d*er Tiere nicht ovulierten.
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U93165
- 4 -TABELLE
WDr
' perorale Applikation
l-Hydroxy-m-äthinyl-östradiol-
1,3-diaoetat Io - 3o γ
17a-Äthinyl-östradiol loo γ
17a-Xthinyl-ö8tradiol-3-methyläther loo γ
Die erf indungsgemäflen Verbindungen aind außerdem peroral und
Bubkutam la Allen-Doiey-Teet stark wirksan·
Die neuen Verbindungen werden naoh an eich bekannten Verfahren
hergestellt. Eine Übersicht über die Reäktionsfolge gibt das
beigefügte Reaktionsschema.
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\ ■ - 5 - P.853/17. 5. 196$
Die selektive Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise
mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in 1- und 3-Stellung dienen Verbindungen wie Diazomethan und
Dialkylsulfate. Zur Veresterung der 17ß-Hydroxygruppe in.den
erhaltenen 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern werden beispielsweise
die Einwirkung entsprechender Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren wie p-Toluoleulfonsäure oder die Einwirkung von Pyridin/
'Säureanhydrid in der Wärme angewendet. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung
unmittelbar in das Triacylat zu überfuhren.
Aus den Triacylaten werden durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-ÖH-Gruppe freigesetzt. Die Verätherung der 17-0H-Gruppe
in den erfindungsgemäßen 1,3-Diäthern wird vorzugsweise mit Alky!halogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Diese
Methode ermöglicht es, alle drei OH-Oruppen der Trihydroxy-Verbindung
in einem Arbeitsgang zu veräthern.
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P.0^3/17. 5. 1965 .
H93R165
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ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
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SOHERINa AO P. 853 / 17. Mai I965
Im obigen Reaktionsschema bedeuten Ac und Ac* gleiche oder
verschiedene physiologisoh unbedenkliche Säurereste; R bezeichnet einen Alkyl-, einen Aralkyl- oder einen gesättigten
sauerstoffheterocyclischen Rest, R' einen Alkyl- oder Aralkyl-
Als physiologisch unbedenkliche Säurereste kommen alle die in
der Steroidohemie gebräuchlichen Säurereste infrage. Bevor-
EUgt geeignete Acylreste sind die Säurereste aliphatischer
Carbonsäuren mit insbesondere 1-11 Kohlenetoffatomen im Säurerest,
wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure u. ä. Selbstverständlich können diese
Säurereste auch in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise
genannt seien Phenylessigsäure, Gyclopentylpropionsäure, Halogen-Essigsäure, Aminoessigsäure öder Oxypropionsäure.
-7a-
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Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen öetratriol- /
Derivate mit den in der galenisehen Pharmazie Üblichen
Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach
an sich bekannten Methoden zu ,den üblichen Arzneimittelformen
verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder
Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder
Rizinueöllöeungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein
Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benvylbenzoat odtr Benzyl-'
alkohol enthalten können. Sie Konzentration des Wirketaffes
in den so formulierten Arzneimitteln ist natürlich auch ab-
, hängig von der Applikationcform; se enthalten Tabletten etwa
20 γ und ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 50 γ Wirksubstanz.
Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungegemäflen Verbindungen sind Krankheitserscheinungen» bei denen
eine Behandlung mit östrogen, gegebenenfalls in Kombination
sit gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispieltweise genannt seien das Klimakterium und dessen Fölgeerkrankungen,
Mammakarsinom nach der Menopause, Proetatakariinom, periphere
Durchblutungsstörungen, Amenorrhoe; in Kombination Bit beispielsweise Höre this teronace tat sind die erfindungegemäßen
Verbindungen auch zur Ruhigstellung des Ovars geeignet.
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P.855/17. 5. 1965
U93165
■Beispiel 1
a) Aus 30 g Magnesiumspänen und 91»4 ml Äthylbromid stellt man in
400 ml Tetrahydrofuran eine Grignardlösung her, aus der man
durch 1-2 stündiges Einleiten von Acetylen die Acetylenmagnesiumbromidverbindung
erhält. Zu der Suspension tropft man eine Lösung von 7 g 1-Hydroxyöstron in 150 ml Tetrahydrofuran
und rührt diese Mischung 20 Stunden bei 70° C unter Argon. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter,
wäßriger Ammonchloridlösung zersetzt, die organische Phase
abgetrennt und die wäßrige Phase einige Male mit Äther extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand
wird über Silikagel chromatographiert und l-Hydroxy-17aäthinylöstradiol
mit Benzol/Essigester (97 : 3) eluiert. Das
Rohprodukt wird in Essigester gelöst, über Kohle filtriert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
Man erhält 2 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol mit dem Schmelzpunkt
189/190 - 191° C.
UV: Z201 = 58.400
UV: Z201 = 58.400
-ε286 ■ 2·160
b) 2 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol werden in 5 ml Pyridin
und 5 ml Acetanhydrid unter Kühlung gelöst. Diese Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen
und danach in die 10-fache Menge Eiswasser gegeben. Der ausfal
lende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen,
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QAB
getrocknet und aus Isopropyläther und Methylenohlorid umkristallisiert.
Man erhält 2 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l,3-diacetat
mit einem Schmelzpunkt von 197/198 - 199° C. UV: ε2ο7 se 18.960
εο/-/- = 412
εο/-/- = 412
c) 2,5 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-l,3-diacetat werden in
3ο ml Acetanhydrid gelöst und unter Kühlung und Rühren mit
If9 g p-Toluolsulfonsäure in 18 ml Acetanhydrid allmählich
versetzt. Nach 5-stündiger Reaktionsdauer wird in Eiswasser
gefällt und das ausgeschiedene Triacetat nach i-stündigem
Iur3hrühren abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet.
M»jl erhält 2,6 g l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-ttiacetat
vorn Schmelzpunkt 2o3/2o4 - 2o5° O (Methylenchlarid, Hexan).
d) Ein Gemisch von 3 g l-Hydroxy-lTa-äthinyl-östradiol-l^-diacetat ."
in 15 »Ι Pyridin und Io ml Acetanhydrid wird Io Stunden im ι
Ölbad <15o° C Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt. Nach
J^bfcühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegeben,
1 Stunde gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,8 g 1-Hydroxy-17a-äthinyl-östradiol-*-triaoetat
erhalten. UV: EOnrj = 18.500
e266 - 41°
3 g l-Hydroxy-17a-äthinylÖ8tradiol werden, wie im Beiöp.ei Ic)
oder 1 d) bepqhrieben, acetyliert zum l-Hydroxy-17a-äthiriylöstradioltriacetat. 90982 6/1379^ ORIGINAL
; ΤΠΓΐ F- _ β 1ft
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Btfpiel 3
a) Zu einer Lösung von 2. g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol in
15o ml Äther wird eine ätherische Diasomethanlösung gegeben
bis die gelbe Farbe von Diazomethan bestehen bleibt. Bann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und es hinterbleibt
l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l,3-dimethyläther, welohes im
Vakuum bei 128/129 - 13o° C schmilzt.
b) 1 g l-Hydroxy-^ct-äthinyl-östradiol wird in loo ml wäßriger
Kalilauge»die 2 Mol-Äquivalent KOH enthalten, gelöst und unter
Kühlung mit 2 Mol-Äquivalent Dimethylsulfat versetzt. Fach
einer Stunde wird der ausgefallene Dimethylather mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-Hydroxy-17o-äthinylöetradiol-l,3-dimethyläther.
UV: ε2ο5 = 38.200
ε284 = 2·θ6°
ο) 1 g l-Hydroxy-170-äthinylöstradiol-l,3-dimethyläther wird
analog Beispiel 1 o) oder 1 d) verestert zu l-Hydroxy-17aäthinylöetradiol-l,3-dimethyläther-17ß-acetat vom Schmelzpunkt 161/163 - 164° D (Hexan).
UVi ε2ο5 = 38.100, ε28+ ■ 2.o5o
- 11 -909826/137 9
- **"" P.853/17. 5. 1965
eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 1,8 g
l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-l,3-dimethyläther in 50 ml
Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden durchgerührt. Anschließend wird 1 g Methyljodid
in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und noch 3 Stunden gerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure bis zum Neutralpunkt
neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand l-Hydroxy-17a-äthinylÖ8tradiol-l, 3,17ß-trimethyläthe'r.
UV: εΟΛΚ = 38.300
ε285 = 2·04"0
550 mg l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol werden, wie im Beispiel 4
beschrieben, unter Verwendung von 0,134 g Natrium und 1 g Methyljodid
veräthert zum l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-trimethyläther.
UV: e2O5 = 38.300
eOQK S= 2.040
eOQK S= 2.040
♦ Beispiel 6
2 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l.SflTß-triacetat werden in
100 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1 g Kaliumcarbonat
in 10 ml dest.Waseer. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch
schwach angesäuert, unter Rühren in Eiswasser gegeben, nach einiger
Zeit der Niederschlag abgesaugt und neutral gewaschen. Man erhält
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- «ie· - P.853/17. 5. 1965
Ai
1,2 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-^ß-acetat.
UV: ε206 = 38.500
ε287 = 2.150
ε287 = 2.150
mg
Zu 550'Lithiumspänen in 200 ml Äther abs. gibt man 5,7 g Methyljodid in 100 ml abs. Äther. Nach kurzem Erhitzen wird auf 0° C abgekühlt und unter Stickstoffgas 20 g trans-Dichloräthylen in 50 ml abs. Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird beseitigt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung von Lithiumchlor-acetylen werden 1,45 g 1-Hydroxyöstron, gelöst in 300 ml abs. Toluol, innerhalb 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt und danach auf -60° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur zersetzt man die Reaktionsmischung mit 2,5 g Ammoniumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird ausgeäthert, getrocknet über Natriumsulfat und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält l-Hydroxy-17a-chloräthinyl östradiol als öl.
UV: ε2ο6 = 38.300
Zu 550'Lithiumspänen in 200 ml Äther abs. gibt man 5,7 g Methyljodid in 100 ml abs. Äther. Nach kurzem Erhitzen wird auf 0° C abgekühlt und unter Stickstoffgas 20 g trans-Dichloräthylen in 50 ml abs. Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird beseitigt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung von Lithiumchlor-acetylen werden 1,45 g 1-Hydroxyöstron, gelöst in 300 ml abs. Toluol, innerhalb 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt und danach auf -60° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur zersetzt man die Reaktionsmischung mit 2,5 g Ammoniumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird ausgeäthert, getrocknet über Natriumsulfat und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält l-Hydroxy-17a-chloräthinyl östradiol als öl.
UV: ε2ο6 = 38.300
ε285 = 2·200
In etwa 300 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60° C nach
Zugabe einer Spur Perrinitrat 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 24,6 g
l,4-Dichlorbutin-(2) zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe gibt man 5 g 1-Hydroxyöstron, in abs. Tetrahydrofuran gelöst, zu und läßt
2 Stunden unter Rühren bei -40° C reagieren. Mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung wird die Reaktionsmischung zersetzt,
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das Ammoniak durch Stehenlassen verdampft und die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält l-Hydroxy-17a*-butadiinylöstradiol als öl.
m: ε2ο6 = | 38. | 3oo |
ε285 = | 2. | 2oo |
Beispiel 9 |
1,2 g l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-lTß-acetat werden, wie im
Beispiel 3 a) beschrieben, mit einer ätherischen Diazomethanlösung veräthert. Man erhält l-Hydroxy-lToc-äthinylöstradiol-l^-dimethyläther-17ß-acetat
vom Schmelzpunkt I6I/I63 - 164° G (Hexan).
™* ε2ο5 | = | 38. | loo |
ε284 | = | 2. | o5o |
Beispiel | Io |
1,8 g l-Hydroxy-lTa-chloräthinyl-östradiol werden, wie im
Beispiel 1 b) beschrieben, acetyliert zu l-Hydroxy-17a-chloräthinyl-östradiol-l,3-diacetat
vom Schmelzpunkt 225 -227° C (Hexan/Aceton).
W' ε2ο6 | — | 22 | .600 |
ε266 | 4oo | ||
Beispiel | 11 |
1 g l-Hydroxy-17a-butadiiny!-östradiol wird, wie im Beispiel 1 b)
beschrieben, acetyliert zu l-Hydroxy-^a-butadiinyl-östradiol-l^-
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diacetat vom Schmelzpunkt 184° C (Hexan/Aceton).
Wl ε2ο6 = | 19.200 |
ε253 = | 494 |
ε286 = | 171 |
ε3ο5 = | 155 |
ε264 = | 449 |
Beispiel 12 |
Die Lösungen von I,o6 g l-Hydroxy-^a-äthinyl-östradiol-l^-
diaoetat in 7o ml Benzol und von Io mg p-Toluolsulfonsäure
in 2o ml Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen eingedampft, abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran versetzt. Biese
Mischung wird 1 Stunde bei Baumtemperatur gerührt, anschließend mit eiskalter Hatriumbicarbonatlösung geschüttelt und mit Wasser
neutral gewaschen. Nach Trocknen, Beseitigen des Lösungemittels und Umkristallisieren aus Hexan erhält man l-Hydroxy-17a-äthinyl-Östradiol-17ß-tetrahydropyranyläther-l,3-diacetat
vom Schmelzpunkt 134 - 135° C
UVi ε2ο7 β 16.800
UVi ε2ο7 β 16.800
ε266 - 394
2 g l-Hydroxy-17a-äthinylö8tradiol-17ß-aoetat (hergestellt nach
Beispiel 6) werden in 7ο ml absolutem Benzol gelöst. Eine zweite
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Lösung wird durch Auflösen von 2o mg p-Toluolsulfonsäure
in 3o ml Benzol hergestellt. Beide Lösungen werden jeweils durch Einengen auf 2/3 ihres Volumens azeotrop getrocknet und
nach Abkühlen auf Raumtemperatur vereinigt. Man rührt 36 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 8 Stunden bei 5o C, kühlt
ab, gibt danach 1 ml Pyridin hinzu, verdünnt mit Äther und wäscht die Lösung mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen
wird der Rückstand durch Chromatographie über Kleselgel gereinigt.
Man erhält 1,5 g l-Hydroxy-^oc-äthinylöstradiol-^ßacetat-l^-ditetrahydropyranyläther
als nicht kristallisierbares öl.
42o ml l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-aoetaf-l,3-ditetrahydropyranyläther
werden in Io ml Methanol mit 2 ml In-KOH (wäßrig) unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen wird mit Eisessig genau neutralisiert, eingeengt und in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene öl nimmt man
in Äther auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
über Kieselgel gereinigt; man erhält 3oo mg l-Hydroxy-17aäthinylöstradiol-l,3-di-tetrahydropyranyläther
als nicht kristallisierbares öl.
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Analog Beispiel 4 werden o,8 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther
veräthert. Man erhält nach chromatographischer Trennung (Kieselgel) o,5 g l-Hydroxy-17aäthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther-17ß-methyläther
als nicht kristallisierbares öl.
o,9 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-l, 3-di-tetrahydropyranyläther-17ß-methyläther
werden mit 1 g Oxalsäure und 1 ml Wasser in 5oo ml Methanol 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird
abgekühlt, in eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegeben und das ausgefallene Öl mit Essigester extrahiert. Die organische
Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Man erhält o,5 g
l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-methyläther als Rohprodukt. Es wird analog Beispiel 1 b) verestert zu l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-methyläther-l,3-diacetat,
welches als Öl anfällt.
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Claims (1)
- Patentanspruch e1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyöstradiol-Derivaten der allgemeinen Formelin der R-, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocycliechen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bezeichnet, in der Rp für ein Wasserstoffatom, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen gesättigten sauerstoff— heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise aus 1-Hydroxyöstron durch Grignard!erung oder Umsetzung mit Alkalimetallalkinyliden eine Verbindung der allgemeinen Formel 0HOH909826/1379SCHERING AG P. 853 / 17. Mai 1965Λ? U93165hergestellt und je nach Bedeutung, die R1 und Rp im Endprodukt haben sollen, gegebenenfalls in an sieh bekannter Weisea) in 1- und 3-Stellung selektiv acyliert oderb) in 1- und 3-Stellung selektiv veräthert oderc) in 1-, 3- und 17-Stellung acyliert oderd) in 1-, 3- und 17-Stellung veräthertund gewünschtenfalle anschließend die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in 17-Stellung acyliert oder veräthert, die nach c) erhaltenen Verbindungen in 1- und 3-Stellung partiell verseift.2.) Verbindungen der allgemeinen formelOR,in der R1 einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen gesättigten sauerstoffheterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bezeichnet, in der Rg für ein Wasserstoffatom, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen Aralkyl-, einen sauerstoffheterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurereet und R, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht.909826/1379
SCHERING AG -■»r- P. 853 / 17 . Mai 1965 P 14 93 165 .8 3.) l-Hydroxy-^oc-ätiiinylöstradiol. 149 3165 4.) l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-l^-diacetat.5.) l-Hydroxy-17a-äthinylö8tradiol--t:riacetat.6.) l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-l^-dimethyläther.7.) l-Hydroxy-^a-atMnylostradiol-l^-dimethylather-^fl-acetat,8.) l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-triinethyläther.9.) l-Hydroxy-äthinylö8tradiol-17ß-acetat.Io.) l-Hydroxy-^a-chloräthinylöstradiol.11.) l-Hydroxy-17a-butadiinylöstradiol.12.) l.-Hydroxy-17a-chlorätMnylöatradiol-l,3-diacetat.13.) l-Hydroxy-17a-butadiinylöetradiol~l,3-d±acetat.14.) l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-tetrahydropyranyläther-1,3-diacetat.- 4 -909826/1379SCHERING AG " P. 853 / 17. Mai 1965- -r-9-i15.) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 2.16.) Verwendung von Wirkstoffen gemäß Anspruch 2 zur Behandlung gynäkologischer Beschwerden.9098 2 6/1379
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |