DE1493105C3 - Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsäuregamma-lacton aus dessen Lösung - Google Patents

Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsäuregamma-lacton aus dessen Lösung

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DE1493105C3 DE1493105A DE1493105A DE1493105C3 DE 1493105 C3 DE1493105 C3 DE 1493105C3 DE 1493105 A DE1493105 A DE 1493105A DE 1493105 A DE1493105 A DE 1493105A DE 1493105 C3 DE1493105 C3 DE 1493105C3
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-l 7/?-hydroxy-4,6-androstadien-l 7«-yl)-propionsäure-y-lacton aus dessen Lösung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Steroid in einem den Reaktionsteilnehmern gegenüber inerten Medium, das ein nichtpolares organisches Lösungsmittel und/oder ein Alkanol, Alkylalkanoat, Alkanon oder Alkannitril als polares organisches Lösungsmittel enthält, unter Bildung eines schwach löslichen Phenol-Steroid-Molekülkomplexes mit Hydrochinon, Resorcin, Brenzkatechin oder 2-Naphthol in Berührung bringt. Der im erfindungsgemäßen Verfahren gebildete Phenol-Steroid-Molekülkomplex besteht aus - (3 - Oxo - Ylβ - hydroxy - 4,6 - androstadien - 17α - yl) propionsäure-y-lacton und einem Phenol der allgemeinen Formel
.OH
1OH
oder 2-Naphthol im Molverhältnis 1:1.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Entfernung von 3-(3-Oxo-17/9-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-y-lacton aus einer verschiedene Verunreinigungen enthaltenden Lösung desselben verwendet.
3-OxO-Zl16-steroide werden zweckmäßigerweise nach einer Vielzahl von Verfahren unter Verwendung des entsprechenden 3/?-Hydroxy-zJs-steroids erhalten. Ein Verfahren besteht darin, daß man ein 3/?-Hydroxyz15-steroid mit Brom in Gegenwart eines Wasserstoffbromidakzeptors und eines anorganischen Bromsalzes umsetzt, um das entsprechende 3-Oxo-Δ 4;e-steroid zu erhalten:-Bei einem weiteren Verfahren, wird ein 3-Hydroxy-zl5-steroid bromiert, um die entsprechende 3-Hydroxy-5,6-dibromverbindung
ίο zu erhalten, die zu dem entsprechenden 3-Oxo-5,6-dibromderivat oxydiert wird; anschließend wird dieses Derivat zu dem entsprechenden 3-Oxozl4e-steroid dehydrobromiert. Das nach diesen Verfahren hergestellte rohe 3-Oxo-zl4>e-steroid kann nach verschiedenen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Zum Beispiel kann das Reaktionsgemisch, das das 3-Oxo-/J4>e-steroid und Verunreinigungen enthält, direkt chromatographiert werden. Gleicherweise kann das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen und daraus kristallisiert oder wahlweise chromatographiert werden.
Weitere Umkristallisationen sind oft zur Reinigung der auf diese Weise erhaltenen Produkte erforderlieh.
Bei der Herstellung von 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-y-lacton aus dem entsprechenden 3/?-Hydroxy-zl5-steroid enthält das rohe 3-Oxo-zl4'e-steroidprodukt auch eine beachtliche Menge an Verunreinigungen, beispielsweise das als Ausgangsmaterial verwendete 3/?-Hydroxyzl5-steroid sowie Teeroxydationsprodukte. Die Löslichkeits- und chromatographischen Adsorptionswerte dieser Verunreinigungen gleichen oft den Löslichkeits- und Adsorptionswerten des 3-Oxo- Δ 4>e-steroidprodukts, wodurch beachtliche Reinigungsprobleme entstehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt einen geeigneten Weg zur selektiven Entfernung des 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yI)-propionsäure- y-lactons aus einer Lösung des rohen Produkts durch Bildung von wenig löslichen Komplexen des 3-OxozJ4>e-steroids mit bestimmten Phenolen. Dieses Verfahren kann sowohl für die Isolierung als auch für die Reinigung der Verbindung angewandt werden.
Die Menge der verwendeten phenolischen Verbindung beträgt zweckmäßigerweise 1 Mol pro Mol 3 - (3 - Oxo -Πβ- hydroxy - 4,6 - androstadien -17« - yl) propionsäure-y-Iacton. Wegen der geringen Löslichkeit des erhaltenen Komplexes ist Hydrochinon besonders gut zur Entfernung des Steroids aus der Lösung geeignet.
Typische nichtpolare Lösungsmittel, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren allein oder in Beimischung zu anderen Lösungsmitteln verwendet werden können, um das Reaktionsmedium zu bilden, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan, Heptan und Cyclohexan, Äther,
z. B. Dioxan, sowie polyholgenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichloräthan. Wegen der minimalen Löslichkeit der phenolischen Verbindung in derartigen Lösungsmitteln ist die Verwendung eines polaren Lösungsmittels in Beimischung zu dem nichtpolaren Lösungsmittel erwünscht, um den Kontakt der phenolischen Verbindung mit dem Steroid zu verbessern.
3 4
Zu den polaren organischen Lösungsmitteln, die bei getrocknet, wobei man einen Komplex aus 3-(3-Oxo-
diesem Verfahren verwendet werden können, gehören: 17/S-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-
Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol und 2-Propanol, y-lacton und Hydrochinon in einem Molverhältnis
Alkylalkanoate, beispielsweise Äthylacetat, A lkanone, von 1:1 mit einem Schmelzpunkt von etwa 179 bis
z.B. 2-Propanon und Alkannitrile, beispielsweise 5 1820C erhielt. Der Komplex besaß eine Reinheit
Acetonitril. Wegen der erhöhten Löslichkeit des von 94%.
Komplexes in polaren Lösungsmitteln ist es zweck- Ein Gemisch von 18,1 Teilen des nach dem vormäßig, derartige Lösungsmittel in Mischung mit stehenden Verfahren erhaltenen rohen Komplexes einem nichtpolaren Lösungsmittel, vorteilhafterweise und 250 Teilen Methylenchlorid wurde mit einer einem mischbaren, nichtpolaren Lösungsmittel, zur io 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung extrahiert. Verringerung der Löslichkeit des erhaltenen Korn- Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und dann mit plexes zu verwenden. Eine besonders geeignete Korn- Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridbination für diesen Zweck ist ein Gemisch von Benzol extrakte wurden kombiniert, nacheinander mit einer und Äthylacetat; die phenolische Verbindung und 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung und Wasser das 3-Oxo-^l4>*-steroid sind löslich, und der Komplex 15 gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das ist in einem derartigen Gemisch hochgradig unlös- Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat eingelich. dampft, so daß man 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-andro-
Das Volumen des zu verwendenden Reaktions- stadien-17<x-yl)-propionsäure-y-lacton erhielt, das aus
mediums ist zweckmäßigerweise die zum Lösen des einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd und Wasser
Ausgangsstoffes erforderliche Mindestmenge, ge- 20 im Verhältnis 8:3 umkristallisiert wurde, wobei man
eigneterweise bei erhöhter Temperatur. das Produkt in 99 %iger Reinheit mit einem Schmelz-
Nachdem das Steroid mit der phenolischen Ver- punkt von 161 bis 162°C erhielt,
bindung in Kontakt gebracht wurde, kann der Komplex durch Kühlen des Reaktionsgemische auskristallisiert werden. Die Kristallisation kann durch 25 B e i s ρ i e 1 2
Verdampfen des Lösungsmittels nach Zugabe der
phenolischen Verbindung oder aber dadurch be- Einer Lösung von 60 Teilen rohem 3-(3-Oxoschleunigt werden, daß man den die Lösung ent- 17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäurehaltenden Komplex, beispielsweise mit dem ent- y-lacton in 160 Teilen Methanol, die bis zur Rücksprechenden Komplex oder mit einer geeigneten 30 flußtemperatur erhitzt wurde, wurden 29 Teile Hydrophenolischen Verbindung impft. chinon zugesetzt. Ist die Lösung vollständig, wurden
Nachdem sich der schwach lösliche Komplex 100 Teile Wasser zugesetzt. Die erhaltene Lösung niedergeschlagen hat, kann er leicht durch Filtrieren wurde während etwa 30 Minuten unter Rückfluß mit isoliert werden. Der isolierte Komplex kann dann 2,5 Teilen Holzkohle erhitzt. Die erhaltene Lösung nach einer Anzahl von Verfahren zersetzt werden, 35 wurde in warmem Zustand filtriert und das Filtrat so daß man das gereinigte 3-Oxo-zl4'e-steroid und mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser in das Phenol erhält. Ein bevorzugtes Verfahren besteht einem Volumenverhältnis von 2:1 gewaschen. Das darin, daß man eine Lösung des Komplexes in Chloro- Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt, anform oder ein mit Wasser nicht mischbares Lösungs- schließend auf 3°C gekühlt und bei dieser Temperatur mittel mit einer wäßrigen anorganischen Base, wie 40 etwa 16 Stunden stehengelassen. Der erhaltene Niederbeispielsweise verdünntem Natriumsulfit, extrahiert. schlag wurde mehrere Male mit einem kalten Gemisch Bei einem anderen Verfahren wird ein Gemisch des aus Methanol und Wasser in einem Volumenverhältnis Komplexes in einem mit Wasser nicht mischbaren von 2:1 gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid und Wasser, den Komplex aus 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androerhitzt. In beiden Fällen kann die freigesetzte pheno- 45 stadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton und Hydrolische Verbindung in die wäßrige Schicht extrahiert chinon in einem Molverhältnis von 1:1.
werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Bei diesen Beispielen werden die B e i s ρ i e 1 3
Temperaturen in 0C und die Stoff mengen in Gewichts- 50
teilen angegeben, falls dies nicht anders angezeigt Eine Lösung von 12 Teilen rohem 3-(3-Oxo-17/?-hy-
wird. Die Reinheit der Verbindung wird durch UV- droxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton
Spektren bestimmt. in etwa 35 Teilen Toluol wurde bei Rückflußtemperatur mit einer Lösung von 5 Teilen Hydrochinon in 55 20 Teilen Wasser umgesetzt. Das Gemisch wurde dann
B e i s ρ i e 1 1 auf 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur etwa
16 Stunden stehengelassen. Der erhaltene Nieder-
20 Teile eines rohen Gemischs, das 15,2 Teile schlag wurde filtriert, mehrere Male mit Toluol ge-
3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)- waschen und getrocknet, so daß man den Komplex
propionsäure-y-lacton enthält, wurden in 53 Teilen 60 aus 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-
Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit propionsäure-y-lacton und Hydrochinon in einem
6,5 Teilen Hydrochinon in 37 Teilen Äthylacetat Molverhältnis von 1:1 erhielt.
versetzt und das erhaltene Gemisch bis fast auf Rück- Das Verfahren des ersten Absatzes des Beispiels 1
flußtemperatur erhitzt und anschließend langsam wurde unter Verwendung der nachstehend aufge-
auf 0°C abgekühlt. Nach dem Abkühlen bildete 65 führten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische
sich ein fester Niederschlag. Der Niederschlag wurde an Stelle der in diesem Beispiel verwendeten 53 Teile
abfiltriert, mit einem kalten Gemisch von Benzol Benzol und 37 Teile Äthylacetat durchgeführt, um
und Äthylacetat gewaschen, dann in einem Ofen den entsprechenden Komplex mit den nachstehend
5 6
aufgeführten Schmelzpunkten und Prozentsätzen für die Reinheit zu ergeben.
Lösungsmittel Schmelz Rein
punkt des
Komplexes		 heit
Bei
spiel		 96 Teile Methanol des
Kom
(eingedampft, um 183 bis 185 plexes
o/
/O
4 den Komplex 1Z-U- .> 99
kristallisieren) .,- '■■■ ■
108 Teile Äthylacetat
95 Teile 2-PropanoI 182 bis 184
5 94 Teile Äthannitril 178 bis 181 93
6 95 Teile 2-Propanon 181 bis 182 90
7 36 Teile Äthylacetat 184 bis 185 93
8 und 180 bis 182 98
9 53 Teile Benzol 95
36 Teile Äthylacetat
und 180 bis 183
10 35 Teile Benzol 95
32 Teile Methanol und
53 Teile Benzol 179 bis 181
11 16 Teile Methanol und 98
35 Teile Benzol 180 bis 182
12 40 Teile Methanol, 83
32 Teile Wasser, 170 bis 175
13 0,2 Teile Natrium- 83
sulfit
39 Teile 2-Propanon,
32 Teile Wasser, 175 bis 178
14 0,2 Teile Natrium 92
sulfit
Beispiel 15
Zu einem Gemisch aus 10 Teilen rohem 3-(3-Oxo-17/S-hydroxy - 4,6 - androstadien -17a-yl)-propionsäurey-lacton und 4,1 Teilen 2-Naphthol wurde bei Rückflußtemperatur so viel Äthylacetat zugesetzt, daß sich das Gemisch löste. Nachdem alles vollständig gelöst war, wurde das Gemisch auf etwa O0C abgekühlt. Die Kristallisation konnte dadurch eingeleitet werden, daß man entweder an der Wand des Reaktionsgefäßes kratzte oder das Reaktionsgemisch eindampfte. Der erhaltene Niederschlag wurde abnitriert, mehrere Male mit kaltem Äthylacetat gewaschen und anschließend luftgetrocknet, so daß man den Komplex von 3-(3-Oxo-17/9-hydroxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton und 2-Naphthol in einem Molverhältnis von 1:1 mit einem Schmelzpunkt von etwa 97 bis 980C erhielt.
Beispiel 16
Verwendete man äquimolare Mengen von Resorcinol und Catechol bei dem Verfahren des Beispiels 15, so erhielt man einen Komplex aus 3-(3-Oxo-17/3-hydroxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton und Resorcinol (Molverhältnis 1:1, Schmelzpunkt bei etwa 186 bis 189° C) bzw. einen Komplex aus 3 - (3 - Oxo -17/3 - hydroxy - 4,6 - androstadien -17« - yl) propionsäure-y-lacton und Catechol (Molverhältnis = 1:1, Schmelzpunkt bei etwa 135 bis 136°C).

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propionsäure-y-lacton aus dessen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid in einem den Reaktionsteilnehmern gegenüber inerten Medium, das ein nichtpolares organisches Lösungsmittel und/oder ein Alkanol, Alkylalkanoat, Alkanon oder Alkannitril als polares organisches Lösungsmittel enthält, unter Bildung eines schwach löslichen Phenol-Steroid-Molekülkomplexes mit Hydrochinon, Resorcin, Brenzkatechin oder 2-Naphthol in Berührung bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
kennzeichnet, daß man als inertes
Medium aus einem nichtpolaren
Lösungsmittel und einem Alkanol
alkanoat oder Wasser verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 3-(3-Oxo-17/?- hydroxy - 4,6 - androstadien - 17a - yl) - propion säure-y-lacton in einem Gemisch eines Alkylalkanoats mit einem wahlweise methylierten Benzol bei erhöhter Temperatur mit Hydrochinon in Berührung bringt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylalkonoat Äthylacetat und als wahlweise methyliertes Benzol Benzol verwendet.
dadurch geMedium ein organischen oder Alkyl-
DE1493105A 1964-10-08 1965-10-07 Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsäuregamma-lacton aus dessen Lösung Expired DE1493105C3 (de)

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