DE147580C - - Google Patents
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KAISERLICHESIMPERIAL
PATENTAMT.PATENT OFFICE.
Es ist bekannt, daß die aromatischen Amidocarbonsäureester die Nerven gegen Schmerzen unempfindlich machen, jedoch steht ihrer Anwendung in allen den Fällen, wo es sich, wie bei Operationen, darum handelt, unter der unverletzten Haut Schmerzunempfindlichkeit zu erzeugen, die Unlöslichkeit der betreffenden Verbindungen in Wasser oder verdünnten Salzlösungen im Wege. Die Verbindungen der Ester mit anorganischen Säuren, wie z. B. die salzsauren Salze, sind zwar leicht wasserlöslich und haben die vorgedachte Eigenschaft in hohem Maße, besitzen aber zu starke Reizwirkung, weshalb sie z. B. zu subkutanen Injektionen nicht geeignet sind. Man hat deshalb phenolsulfosaure Verbindungen dargestellt, die verhältnismäßig leicht löslich in Wasser sind und geringere Reizwirkung ausüben.It is known that the aromatic amidocarboxylic acid esters the nerves against pain make insensitive, but their application is available in all cases where as in operations, it is about insensitivity to pain under the uninjured skin to produce the insolubility of the compounds in question in water or diluted Salt solutions in the way. The compounds of the esters with inorganic acids, such as. B. the hydrochloric acid salts are Easily soluble in water and have the intended property to a large extent, but have too strong irritant effect, which is why they z. B. are not suitable for subcutaneous injections. It has therefore shown phenol sulfonic acid compounds that are relatively easy are soluble in water and are less irritating.
Es wurde nun aber festgestellt, daß bei der Einwirkung von Phenolsulf osäuren auf Amidocarbonsäureester zwei Verbindungen nebeneinander entstehen, deren eine aus 1 Mol. Amidocarbonsäureester und 1 Mol. Phenolsulfosäure besteht, während die andere auf ι Mol. Phenolsulfosaure 2 Mol. Amidocarbonsäureester enthält. Die Verbindungen von letzterem Typus erleiden nun schon durch längeres Schütteln mit kaltem Wasser (200) unter Abscheidung von Amidocarbonsäureestern Zersetzung, die sich mit zunehmender Erwärmung steigert, so daß ζ. B. aus der Verbindung ρ - Phenolsulfosaure -\- 2 Mol. p-Amidocarbonsäureäthylester dieser sich bei 700 in Gestalt eines Öles ausscheidet. Diese leichte Zersetzlichkeit schließt eine Verwendung dieser Verbindungen zur subkutanen Injektion vollständig aus.However, it has now been found that the action of phenolsulfonic acids on amidocarboxylic acid esters produces two compounds side by side, one of which consists of 1 mol. Amidocarboxylic acid ester and 1 mol. Phenolsulfonic acid, while the other contains 2 mol. The compounds of the latter type suffer from prolonged shaking with cold water (20 0 ) with deposition of amidocarboxylic acid esters, which increases with increasing warming, so that ζ. B. from the compound ρ - Phenolsulfosaure - \ - 2 mol. P-Amidocarbonsäureäthylester this precipitates at 70 0 in the form of an oil. This easy decomposition completely precludes the use of these compounds for subcutaneous injection.
Während als Hauptreaktionsprodukt bei Umsetzung der Sulfosäuresalze mit den Estersalzen die Verbindungen vom Typus: 1 Phenolsulfosaure -|~ 2 Amidocarbonsäureester auftreten, bilden sich die Verbindungen vom Typus: ι Amidocarbonsäureester 4- 1 Phenolsulfosaure bei Einwirkung von in Wasser gelösten freien Phenolsulfosäuren auf die freien Amidocarbonsäureester, jedoch sind dieselben immer durch nebenbei entstandene Verbindung vom Typus: I Phenolsulfosaure + 2 Amidocarbonsäureester verunreinigt und bietet ihre Reindarstellung ζ. B. beim p-Amidobenzoesäureäthylester Schwierigkeiten. Außerdem zeigen aber die Verbindungen vom Typus: 1 Mol. Phenolsulfosaure -|- 1 Mol. Amidocarbonsäureester ebenfalls die Neigung, beim Erhitzen mit Wasser auf ioo° die Base zum Teil abzuspalten.While the main reaction product when the sulfonic acid salts are reacted with the ester salts are the compounds of the type: 1 phenol sulfonic acid - | ~ 2 amidocarboxylic acid esters, the compounds of the type: ι amidocarboxylic acid esters 4- 1 phenol sulfonic acid when the free phenolsulfonic acids dissolved in water act on the free amidocarboxylic acid esters, however, they are always contaminated by a compound of the type: I phenol sulfonic acid + 2 amidocarboxylic acid esters and their pure representation ζ. B. with ethyl p-amidobenzoate difficulties. In addition, however, the compounds of the type: 1 mol. Phenol sulfonic acid - | - 1 mol. Amidocarboxylic acid ester also have a tendency to split off some of the base when heated with water to 100 °.
Da es aber erwünscht ist, für die therapeutische Verwendung zu subkutanen Injektionen A^erbindungen zu haben, deren Lösungen ein Erhitzen auf ioo° zum Zweck der Sterilisierung vertragen, ohne Zersetzung zu erleiden, so wurde gesucht, Verbindungen zu finden, die bei gleicher therapeutischer Wirksamkeit auch nach längerem Erhitzen auf ioo° unverändert blieben.But since it is desirable for therapeutic use to subcutaneous injections To have compounds whose solutions require heating to 100 ° for the purpose tolerated sterilization without suffering decomposition, so it was searched for compounds to find the same therapeutic effectiveness even after prolonged heating 100 ° remained unchanged.
Es wurde gefunden, daß sich solche Verbindungen leicht und in glatter Weise dar-It has been found that such connections are easily and smoothly
stellen lassen, wenn man Sulfosäuren zur Lösung verwendet, die die Sulfogruppe in der Seitenkette enthalten. Es entstehen hierbei immer einheitliche analysenreine Verbindüngen in nahezu theoretischer Ausbeute. Die Lösungen derselben sind in den in Betracht kommenden Konzentrationen von etwa 0,5 Prozent nach dem Erhitzen auf ioo° haltbar, d. h. sie lassen auch bei längerem Aufbewahren keine Abscheidung der entsprechenden Amidocarbonsäureester erkennen. Die festen Verbindungen lassen sich beliebig lange Zeit auf ioo° erhitzen und somit sterilisieren, ohne sich zu zersetzen. Sie sind nicht hygroskopisch. Infolge der geschilderten Eigenschaften zeigen die neuen Verbindungen für die Verwendung in der ärztlichen Praxis gegenüber den Phenolsulfosäurepräparaten eine erhebliche Überlegenheit, indem der Arzt in der Lage ist, die feste Verbindung selbst in die für jeden einzelnen Fall geeignete Lösung zu bringen oder bringen zu lassen. Die Eigenschaft, sensible Nerven und Nervenendigungen zu lähmen und damit schmerzunempfindlich zu machen, besitzen diese neuen Verbindungen in sehr hohem Grade, so daß schon 0,5 prozentige Lösungen ausreichend sind, um Nervenstämme vollkommen unempfindlich zu machen.if you have sulfonic acids Solution used that contain the sulfo group in the side chain. It arises here always uniform, analytically pure compounds in almost theoretical yield. the Solutions thereof are in the contemplated concentrations of about 0.5 percent can be kept after heating to 100 °, d. H. they leave even after long periods of storage do not recognize any deposition of the corresponding amidocarboxylic acid ester. The firm ones Connections can be heated to 100 ° for any length of time and thus sterilized without to decompose. They are not hygroscopic. As a result of the properties described show the new compounds for use in medical practice as opposed to the phenol sulfonic acid preparations considerable superiority in that the physician is able to establish the fixed connection himself to bring or have brought into the solution that is suitable for each individual case. The ability to paralyze sensitive nerves and nerve endings and thus insensitive to pain to make, these new compounds have a very high degree, so that even 0.5 percent solutions are sufficient are to make nerve trunks completely insensitive.
Während man bei Verwendung der Phenolsulfosäuren im Hinblick auf die vorhandene OH-Gruppe mit einer bleibenden bezw.. verstärkten Wirkung auf sensible Nerven rechnen konnte, wie ja auch Phenol als in dieser Richtung hin stark wirksam bekannt ist, so war dies von den Benzysulfosäureverbindungen in keiner Weise vorauszusehen, und es war auch nicht zu erwarten, daß die gewünschte Wirkung ihnen in so hohem Maße eigen sein würde.While the use of phenol sulfonic acids with regard to the existing OH group could be expected to have a lasting or increased effect on sensitive nerves, as phenol is also known to be highly effective in this direction, none of the benzysulfonic acid compounds did this Wise to foresee, and it was not to be expected that they would have the desired effect to such a great extent.
I. 20,i g salzsaurer p-Amidobenzoesäureäthylester werden in 60 g Wasser von 6o° gelöst und hierzu eine Lösung von 21,2g benzylsulfosaurem Natron in 40 g Wasser 6o° gegossen. Es tritt sofort Ausscheidung perlmutterartiger Blättchen ein. Nach dem Erkalten wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei ioo g" getrocknet. Weiße Blättchen, die über 2350 sich zersetzen.I. 20, ig hydrochloric acid p-amidobenzoic acid ethyl ester are dissolved in 60 g water at 60 ° and for this purpose a solution of 21.2 g benzylsulfonic acid sodium in 40 g water 60 ° is poured. Immediate excretion of nacreous leaflets occurs. After cooling, it is suction filtered, washed with water and ioo g "dried. White leaflets 235 0 decompose.
2. 20,3 g salzsaurer p-Oxy-m-amidobenzoesäuremethyl ester werden in 40 g Wasser 6o° gelöst und hierzu eine Lösung von 21,2 g benzylsulfosaures Na in 40 g Wasser 6o° gegeben. Beim Erkalten scheiden sich lange flache Nadeln aus. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser, rührt mit Alkohol an und saugt ab. Bei ioo0 getrocknet zeigt die Verbindung den Schmelzpunkt 2350 (unter Zersetzung).2. 20.3 g of hydrochloric acid methyl p-oxy-m-amidobenzoate are dissolved in 40 g of water 60 ° and a solution of 21.2 g of benzylsulfonic acid Na in 40 g of water 60 ° is added. When it cools down, long, flat needles separate. It is filtered off with suction, washed with water, stirred with alcohol and filtered off with suction. At 0 ioo dried, the compound exhibits a melting point 235 0 (with decomposition).
3. 20,3 g salzsaurer m-Oxy-p-amidobenzoesäuremethylester werden in 60 g Wasser gelöst und zu dieser Lösung 21,2 g benzylsulfosaures Na in 40 g Wasser gegeben. Beim Erkalten erstarrt die Lösung zu einem Kristallkuchen. Man wäscht das nebenbei entstandene Chlornatrium mit Wasser aus, rührt mit Alkohol an, nutscht ab und trocknet. Man erhält so Nadeln vom Schmelzpunkt 2100 (Zersetzung).3. 20.3 g of hydrochloric acid m-oxy-p-amidobenzoesäuremethylester are dissolved in 60 g water and added to this solution 21,2 g benzylsulfosaures Na in 40 g of water. When cooling, the solution solidifies to form a crystal cake. The incidentally formed sodium chloride is washed out with water, stirred with alcohol, filtered off with suction and dried. This gives needles with a melting point of 210 ° (decomposition).
4. 16,7 g p-Amidobenzoesäureäthylester werden in der gleichen Menge Alkohol 96 Proz. gelöst (unter Erwärmen) und 34,4 g einer 50 proz. Lösung von wässeriger Benzylsulfosäure zugegeben. Es tritt bald Kristallabscheidung ein. Man nutscht ab, wäscht etwas mit Alkohol und trocknet. Es resultiert die nach Beispiel 1 gewonnene Verbindung.4. 16.7 g of ethyl p-amidobenzoate will be dissolved in the same amount of alcohol 96 percent (while warming) and 34.4 g of a 50 percent. Solution of aqueous benzyl sulfonic acid admitted. Crystal deposition will soon occur. You siphon off, wash something with alcohol and dry. It results the compound obtained according to Example 1.
In der gleichen Weise, wie im letzten Beispiel erläutert ist, lassen sich die Verbindungen der p-Oxy-m-amidobenzoesäuremethylester und m - Oxy - ρ - amidobenzoesäuremethylester ge-In the same way, as explained in the last example, the connections the p-Oxy-m-amidobenzoic acid methyl ester and m - Oxy - ρ - amidobenzoic acid methyl ester are
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US7317314B2 (en) | 2002-08-20 | 2008-01-08 | Eads Deutschland Gmbh | Method for measuring stress/strain using Barkhausen noises |
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