DE1470088A1 - Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 3-Aminopyrazinoylguanidinen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von

in 6 Stellung substituierte!! 5 Aüiaop3rracinoylguanidinen /"Zusatz KU Patent _β ο ο ο.. _α (Patentamielduns Μ 58 ""'02 IVd/12p) 7

Für dies© Anmeldung wird die Priorität vom 51» Mars 9 aus der USA-Patentanmeldung Ser» No₀ 356 040 in Anspruch genommen?

Erfindung, die eine weitere Ausbildung dee Verfahrens des Patentes _u ,-·,.- ~ (Patentanmeldung II 58 ?02 X¥d/12p) darstellt, betrifft die Herstellung von neuen in 6-Stellung eub~" stltuierten J Aminopyraziaoylguanidinen der allgemeinen Formel

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und von pharciazeutisch verträglichen Salzen derselben, insbesondere den Hydrochloriden» In der obigen Formel haben die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungen: R bedeutet

1,) einen niedrigen Alkylrest, der eine geradkettig* oder verzweigte niedrige Alkylgruppe oder cyclisch sein kann, wie beispielsweise C^yclopropyl, Cyclohexyl oder andere Cycloalkylgruppen?

2o) einen niedrig·=Alkylthio- oder eulfonyXrest, worin der Alkylteil geradkettig oder Teizweigjt oder cyclisch sein kann und der unsubstituiert oder mit beispielsweise einer einkernigen Arylgruppe, wie z, Be Phenyl* substituiert sein kann;
3c) olnen einkernigen Arylrest, insbesondere Phenyl, der

mit einer odor mehreren niedrigen Alkyl■ oder Alkoxy gruppe(n) oder mit Halogen substituiert sein kann; 4c) eine Amino- oder substituierte Aminogruppen wie bai spieleweise eine Mono- oder Di -niedrig- alkylamino gruppe oder Anilinogruppe u- derglo; Vr bedeutet

ein Wasserstoffatom oder einen niederem Alkylroßt H^ bedeutet

1o) ein Wasserstoffatom

2c) einen gesättigten oder ungesättigten₉ subetituieiten odei» Mnpuhflttitwiert*!! niederen Alkjrlrcst, wobei als Subetituenten vorzugsweise die folgenden in Trage kommen;

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a) Hydroxylgruppen«

b) ein oder zweikex. nige Arylreste,, wie Phenyl oder

Naphthylj die irasttbsfcituiert sein können oder einen oder mehrere₅insbesondere der folgenden Substituenten enthalten können: Halogenatomen niedere Allcylgruppen _t

niedere Alfeoxygruppoift oder WU.3»bige Kombinationen diesem Substituentengrupptm;

c) niedere Mono odor Diallgrlaminogruppon? bei denen

die Alkylgruppen mit deia Amin«st5.<5?xsto.tjtatom_? an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, wie einen Aaacyaioalkylrest, d; he1;erooycli8ohn Rest®, besonders ä.an I^ridylrest, &} HaXogenatome;

einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest^ dessen SuIj st i tue nt en vorzugsweisa HaXogenatomo und bzw oder mieder« Alkylgruppen sind_?

Λ·-) einün bietexacyclischen Rest, vorteilhaft einen PyriöyS^est; ü> "' einen Alkylidenamin^rest cdss.» 6*^s; ainan Acyl restbedeutet

· ) ein Wassers te ff atom odex* 2Ό einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten

unsub8t-⁴.tu.lerten niederen Alkylrest der gleichen wio er für K* angegeben ist-

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R* und R können auch unmittelbar über ein Heteroatom ₉ besonders ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom, asu einem 5~ bis 8-gliedrigen Ring zusammengeschlossene niedere Jükylgruppen bedeuten, die s» B mit dem Stickstoffatom«, an das sie gebunden sindο einen
1-^yrrolidinyl-,
Piperidino-j
1«Piperazinylr®st_s insbesondere einen 4 niedo-Alkyl-Ί

piperazinylrest odor einen MorphoXinorest; oder ähnliche P Res-f;e bilden können <>

Wenn R und R^ (oder R**) Je eine nie&era AXkylgruppe bedeuten; können sie mit atm ßticketoffKtoaranp&n <Ue. ei«s gebunden sind, su einem cyclischen Ring zusammengeschlossen sein., insbesondere su einem 2-(2 Xmidazolioyl) rest-

In der Beschreibung und den Ansprüchen besieht sich Ausdruck "Aminogruppe^M auf die in J Stellung stehende gruppe und umfasst sowohl unsubstituiert©, als auch oder d!substituierte Aminogruppen, de^an Substituenten vorteil haft niedere Alkyl- und niedere Alkanoylreste sind_? aber auch mit dem Stickstoffatom, tm welches sie gebunden sind, zu einer heterocyclischen St?V'ktur zusammengeschlossen sein kon

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wert ₃ da sie diuretische und natriuretlsohe Wirksamkeit be sitzen'. Als diuretische Mittel können sie zur Behandlung vun Odem, Hypertonie und anderen Krankheiten verwendet «erden, von denen bekannt ist, daß sie auf diea© !!Therapie ansprach«*!

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Jt ' ^BAD ORlGiNAL

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In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, ein Salz dieser Verbindungen unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Säure herzustellen, und derartige Salze liegen ebenfalls la Bahnen der Erfindungο

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können an Menschen oder Tiere in Form von Pillen, iablefcbea, Kapseln? ElixierenQ injizierbaren Präparaten Uo derglc verabreicht werden^und diese Präparate können eine oder mehrere der betreffenden Verbindungen als einsigen Wirkstoff enthalten; die neuen Verbindungen können aber aueh_s wie oben erwähnt, mit anderen dluretischen oder sonstigen therapeutischen Kitteln zu pharmazeutischen Präparaten kombiniert werden«

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden YiXL'.-elXhaftj entspreohana der Beurteilung des Arztes, in Dosen von etwa 5 mg/Tag bis etwa 1g/Tag oder In etwas höheren oder niedrigeren Dosen, vorzugsweise verteilt auf zwei- bis viermalige tägliche Applikation, verabreichte

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können nach mehreren verschiedenen Verfahren hergestellt werden ₉ von denen das eine zur Herstellung einer besonderen Verbindung zweckmäßiger nein kann als das andere»

Ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen läßt sich folgendermaßen darstellen:

BAD

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5

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Methode A

HH₀-O - HH⁵H*

^{2 1}^

II

III

Bel der Synthese gemäB Methode. A. wird ein Pyrazincarbonsäureester* der durch Verbindung I dargestellten Art mit einen Guanidin der durch Verbindung II dargestellten Art umgesetzt« Zur Erläuterung ist in der obigen Gleichung der Methylester dargestelltι man kann jedoch auch Ester gewisser anderer Aiko» hole₉ insbesondere niederer alliphatiecher Alkohole, verwendenο Es ist ersichtlich, daß dieser Alkoxyrest (Esterreet) im Endprodukt nicht mehr enthalten lsto

Die Synthese gemäB Methode A erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Iaepropylalkohol oder anderen Lösungsmittelnο Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen auf dem Dampfbad für 1 Minute bis 2 Stunden oder länger durchgeführt werdenο Das gewünschte Produkt wird gewöhnlich aus dem gekühlten Reaktionsgemisch durch Verrühren mit Wasser gewonnene Die Heinigung erfolgt vielfachj indem das Produkt in ein Salz über-

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geführt wird? welches uokristalXisiert werden kann, oder die Base kann durch Zusatz von «äserigem Alkali regeneriert werden-.

Sine weitere Methode- die sich zur Herstellung der er— findungsgemäfi erhältlichen Verbindungen, einschließlich der jenigen mit einem an dio 3 Aminogruppe gebundenen Aoylsubsti tuenten eiftnet, λaßt sich folgendermaßen

Methode F

(H⁵CO).

Ψ ι

H^R-C-HR⁵R*

KF.²

IXI

COMH C HH V Eördrolyse B

HR²

Wenn die Verbindung IV mit dem Anhydrid einer niederen AXkansäur« (R⁵CO O-CO H⁵) erhitet wird, erhält nan ein 2r Alkyl ΆΗ-pyraaino f2.»3"*7/ Ί _¥ 5 ,/oxa»in-4'0n ζ Verbindung V). Un eine Verbindung V au erhalten« in welcher H⁵ Wasserstoff darstellt« wii-d die Verbindung IV ait einen Gemisch von

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BAD ORiüiNAL

Ameisensäure und Essigsäureanhydrid erhitzte Die Vorbindung V wird dann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyl acetatj gelöst und in StickstoffatoracspMxO mit dem Guanidin (Verbindung IX) zur Bildung der Verbindung VI erhitzt .1Ss ist ersichtlich, daß die Verbindung VI eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ist, die einen Acyiresfc an die gruppe in der 3- Stellung des Kernes gebunden enthält Acylgruppe kann leicht durch Hydrolyse unter Bildung der Verbindung III entfernt werden-
| Die als Auegangeprodukte erhaltenen j säureester sind in den »eisten Fällen neue Verbindungen Ester werden nach einer Ansah! verschiedener Methoden herge stellt, welche nachstehend erläutert 3ind<- Einige der Ester können naah jedem.beliebigen der nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, während «ui? Herstellung Ester gewisse Methoden bevorzugt werden und einige Ester sich nur nach einer besonderen Qynthesemethode herstelle» lassen-

Da die Einzelheiten der jeweils anzuwendenden Beakti&ns bedingungen in den Beispielen beschrieben sind? werden die Reaktionsechemas eines jeden der bevorzugten Verfahren ohne weitere Erörterung angegebene

Methode I Ober

.Aw Anomal onamidamldin

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i dexm

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Hydrolyse;
dann Ansäuern

COOCH.

Methanol

Methode

Durch Ila 3 ogoni arung t

.—.HHCl

COOGH₃

HaHSO,

COOCH,

'^ I COOCH₅

für die Synthese von 4 H-pgrraalno/"2 ^ d?/"ic5 _r7 »a

(V), welche in Methode B verwendet werden, als Äuegangapro» dukte erforderlichen Pyraainoarboneäuren werden wie folgt hergestellt s

Methode jC Besondere Methode für 6-B&- und β-BSOg

. CfOOCH,

(ItO)₅CH

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BSNa

BAU ORIGINAL

JD

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BS»

HSO

Methode II
Besondere Methode füg 6- Aminoverbindungen:

ONHCH

iamonial ode?

Jkmln

,NaOH

^H2°

Aiain

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie su beschränken-. Alle Schmelspunkte sind korrigierte Werte *

Beispiel 1

3-ABiino β äthylpyrazinoylKuanidin

Stufe As Herstellung von 3-Aaino >6-äthylpyrazinanid

5295 β (0,28 Mol) AainoaalonamidealdindihydJiocJilorid werde] au einer eiskalten Lösung von 28₉8 g (O₉3?5 Mol) Ithylglyoxal in 450 al Wasser augegeben, Etwa 65 ml konzentrierte Aeaoniu·- hydroaydlösung werden sugegeben, um die lösung basisch au

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Machen» Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 20 Std» stehen gelassen, und das gebildete ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert« w*e 17 9 5 g > Amino-6 äthylpyraasinamid vom F - 160 ■= 167* ergibtο Eine weitere Uoücri stall isation aus 2-Propanol erhöht den Schmelzpunkt auf 165?5 - 168„5° Co Analyse» C^H₁₀N₄O
Berechnet: ■ 55_?72 %
Gefundenι 55,85 %
Stufe Bs Herstellung von 3-'Amino-€~&thylpyragincarbonaäure

Ein Gemsich von 24,4 g (0,1*7 Mol) 3 Amino«6~äthyl« pyrazinamid und 200 al 10 %iger NatriumhydroxydlSsung wird auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und gerührte Nach Ab= kühlen der erhaltenen Lösung fällt das Natriumsais der ge bildeten Säure ausο Das SaIs wird gesammelt, in heißem Wasser gelöst^ und die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert; um 22₉8 g 3-Amino~6~äthylpyra8incarboneäure vom P - 149°- 152^e C auszufallen, die direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Bei nigung verwendet wirdο

Stufe C: Herstellung von 3-=Aitine-&-äthylpyrasincarboneäure methylester ,^^_»«_>=»«__=e»₁__₁__<_-^₌»»»»__»___

Eine Lösung von 14 g (0,084 Hol) 3 Amino 6-äthylpyrazincarbonsäure in einer 33 9&igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (160 ml) wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührte Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft.-. Der Rückstand wird mit Natriumbicarbonatlösung verrührt, und das unlösliche Produkt wird gesammelt und aus 2-Propanol umkristal

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lisiert, was 4,3 g 5 Aainc-e-äthylpyraiincarboiisäuremethyl» eater rom F « 85° - 87,5* O ergibt.

Analyse t ^C8^ai1^ir5⁰2 Berechnet! C 53,03 H 6,12 H 23,19 %

Gefunden: 53,11 6₉16 23₉26 %

Stufe Us Herstellung von C 5Mmino=6~äthylpyrazinoyl) guanidin

5,8 g (0,06 Mol) Guanidinhydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,1 g (O₉O5 g-atom) Natrium in 30 al Methanol auge geben ο Das Gemisch, wird im Vakuum zu einem f.irup eingeengt, 0,012 Mol 3-inino-6=SthylpyrÄainoarbonBäureaethyleater werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzte Eis-Wasser wird zugegeben und dann werden 15 al 5 %ige Salzsäure zugefügt» Die Lösung wird filtriert, mit 2 ml konsentrierter Salzsäure behandelt und abgekühlt um einen Niederschlag des Hydrochloride des Produktes zu erhalten« Sas Sals wird in Wasser gelöst und die Lösung wird basisch gemacht, um das basische Produkt auszufällen« das durch Auf nehmen des Produktes in verdünnter Salzsäure und erneutes Ausfällen durch Zugabe von Hatriuahydroxyd umkristallisiert wird ο Man erhält so eine 53 $ige Ausbeute an (3-Aminc 6 äthylpyra Kinoyl)-guanidin vom 7 « 207° - 209° C (Zersetzung), Analyse» O₈H₁₂VgO

Berechnet: 0 46,14 H 5₉81 K 4O₉36 % Gefunden» 46,4? 5,69 40,34 %

Beispiel 2

( 5-Amino -6-aethylTOrrazinoyl )-guänldin

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Stufe As Herstellung von 3^uAmlno-6^ethylpy?aainoarbon8äure~ methylester

Mn Gemisch von 31 g (O₈20 Mol) >»Amino~6-aethylpyra«inamid und 320 ml 10 #lger Natriumhydroxydlösung wird auf einem Dampfbad für 30 Minuten erhitzt und gerührt, worauf eine klare Lösung erhalten wird. Sie Lösung wird abgekühlt und das ausgefallene Natriumsais der 3~AminO"6Hoaethylpyrazincarboneäure wird gesammelt und an der Luft getrocknet, was 25 g SaIs ergibt« Sin Gemisch von 97 g (0,55 KoI) des Natrluasalses der 3-Anina&methylpyrazincarboneäure, 77 g (0,61 Mol) Dimethylsulfat und 700 ml Methanol wird 19 8td_a bei Zimmertemperatur gerührte Eine kleine Menge suspendierter Pestsubstanz wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft» Der Rückstand wird mit 200 ml einer gesättigten Hatrium* blöarbonatlSsung gerührt^ und das unlösliche Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 18 g 3=·Amino» 6 metnylpyrazincarbonsäureaethyleeter vom W - 138° - 140" C ergibt, der nach Umkristalllsation aus Bensol bei 140,5 ^u C schmilztο
Analyse:

Berechnets C 5O₉29 H 5₅45 H

Gefunden: 50,45 5«49 25*02 %

Stufe B: Herstellung von (^Amino-^ methylpyrazinoyl)-guanidin

Durch Ersatz des in Beispiel 1, Stufe S, verwendeten 3 Amtno-6- äthylpyrazinoarbonsäuremethylestera durch eine äquimolekulare Menge von 3-Amino -e^-methylpyraaincarboneäuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wie sie

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dort beschrieben let, nit der Ammwlme» daß auf dem Dampfbad 10 Minuten lang erhitst wird, erhält man eine 87 &ge Ausbeute an(3-Amtno-6-»ethylpyraBinoyl)«-guanidin vom 7 - 218 ⁹ 219^a C (Zersetzung),

Analyse ι Cr₇H₁₀HgO Berechnet: C 43,29 H 5*19 H 43,28 #

Gefundenι 43,50 5,0? 43,25 %

Beispiel $ Stufe A\: Herstellung von 3° Amino •e-cyclohexylpyraginamid.

Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitewelse wie in Beispiel 1, Stufe A beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquimolekulare Menge Cyoloheocylglyoxal an Stelle des in Beispiel 1, Stufe A, verwendeten Athylglyoxals verwendet wird»

Stufe B: Herstellung von 3~A»ino~6~oycloheocylpyra»incarbon~ säure ■

Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe B₉ beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquimolekulare Menge 3-AminO"6~cyclo~ hexylpyraslnamld an Stelle des in Beispiel 1, Stuf« B- verwendeten 3~AminoHS~äthylpyrasinamlds verwendet wird.

Stufe Cs Herstellung von 3-Amino~6~cyclohe*ylpsyx*sincarbon-= säuremethylester

Diese Verbindung wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe C, beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquimolekulare Menge von 3~Amino-6-oyclohexylpyraeincarbonsaure an Stelle der in Beispiel 1,

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Stuf· C, verwendeten 3»AmlAO~6^thylpyr8JBlnoarbonsäurt

verwendet wird· Der 00 erhaltene ^Amino-e-cyclohexylpyraBin= cexbonsäureaethylester schallst bei 126,5° -128,0· C.

Analyse 1 ^C12^B17*3^O2 Berechnet: 0 61,25 H 7₉28 H 17,86 56

Gefunden« 61,59 7,12 17,87 #

Stufe Dt Herstellung von (^Amino-'^cyclohe^lpyraeinoyl)" guanidin

Durch ErsatB des in Beispiel 1, Stufe D, verwendeten ^AmiAO^-äthylpTrasincarbonsäuremethylesterB durch eine aqulmolekulare Menge von 3~Amino~6"Oyclohe^lpyra8incarbon~ eäuremethyleeter und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben erhält man. eine 61 £±ge Ausbeute an (3"A»inO"6~cyclohexylpyrasinoyl)-guanidin vom 7 « 228° ■ 230° C (ZersetBUng)ο

Analyse: ^12^18*6°

Berechnet: 0 54,94 H 6,92 H 32,04

Gefunden: 55«25 6₉83 31,78

Beispiel 4

Stufe A: Herstellung von 3~Amino~6-°cyclopropylpyraginamid Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe A beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme₉ daß eine aquiaolekulare Menge an Cyclopropylglyoxal an Stelle des in Beispiel 1, Stufe A, verwendeten Xthylglyoxals verwendet wird ο Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 185,5* - 187«5° C*

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Analyse: OgH₁₀H₄O
Berechnet: C 53,92 H 5,66
Gefunden: 53,83 5?

Stufe B: Herstellung von 3~Amlno-6~cyclopropylpyrasin°" carbonsäure

Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe B₉ beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquimolekulare Menge an 3~AMino~6"cyelopropylpyrazJLnamid an Stelle des in Beispiel 1, Stufe B? verwendeten 5~Amino-6~äthyl" pyrazinamids verwendet wird. Das Produkt hat einen Schmelz punkt von 169⁹ ·» 172° C und wird direkt ohne weitere Bei nigung in der nächsten Stufe verwendet <.

Stufe C: Herstellung von ^Amino-e-eyclopropylpyrazincarbonsäuremethylester

Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe G₉ beschrieben hergestellt mit der Ausnahme„ daß eine äquimolekulare Menge an 3"Amino-6-cyclopropylpyrazincarbonßäure an Stelle der in Beispiel 1₉ Stufe C, verwendeten 3~Amino=6=äthylpyrazincarbonsäure verwendet wirdο Das Produkt hat einen Schmelz punkt von 112,5^e « 114,5^e C.
Analyse:

Berechnet: C 55,95 H 5,74 % Gefunden: 55,61 H 5,64 %

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Stufe D: Herstellung von $- Aiaino-^cyclopropylpyrasinoyl)--guanidin

Duroh Ersatz des in Beispiel 1, Stufe D, verwendeten ^Amino-e-äthylpjnrazincarbonsäurmethylestex« durch eine äquimolekulare Menge an 3"Aaino-&-cyclopropylpyra»incarbon~ säuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben, erhält man eine 61 %ige Ausbeute an (3~Amino~^cyclopropylpyrazinoyl)"guanidin rom P » 196,5° 199° C (Zersetzung).
Analyse: CgH₁₂NgO

Berechnet: C 49,08 H 5,49 H 38,16 % Gefunden: 49,35 5,49 37,94 %

(5-Amino- 6> phenylpyrazinoyl)-guanidin

Stufe A: Herstellung von 3<"Amino~6~phenylpyrazincarbone8uremethyleater

30 g ( 0,14 Mol) ^Amino~6-pfcenylpyrazincarbonsäure werden zu einer Lösung von 480 g Chlorwasserstoff in 1500 ml Methanol zugegeben_f und das Gemisch wird 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum auf etwa V4 des Volumens eingedampft und in 1 1 Wasser gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht«, Das Produkt wird gesammelt und aus Methanol umkristalll slert, was 21 g 3-Aalno-6"phenylpyrazincarbonsäuremethyleeter vom y « 140* - 141° C ergibt«
Analyse:

!Berechnet:	C	IC 62	,93	1	H 4	,84	N	18	,32 %	BAD	ORIGINAL
Gebunden:		62	,72		4	,90		18	,27 %		nil
			90	9	828	/16	50
				.-.■	17

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Stuf© B: Herstellung von (3°Amino~6~phenylpyrazinoyl)-guanidin

Durch Ersatz des in Beispiel 1, Stufe D, verwendeten 3~Amino ^ äthylpyrasince^bonsäuremethylestera durch eine äquimolekulare Menge von ^-Anino-e-phenylpyraeincarbonsaure=- methylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben 9 erhält man eine 34 %ige Auebaute an &=Amino 6~phenylpyraz±nüyl)-guanidin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch voa 2 Propanol und Wasser bei 19*«5° - 195₉5^e C (Zersetzung) schmilzt«

iselzssi C₁A₂U₆O

Berechnet: C 56,2* B 4,72 N 32,80 % Gefunden: 56₉63 5«O3 32,99 %

Beispiel 6

-& (p-chlorphenyD-pyraginoyl 7°guanidin

Stufe A: Herstellung von 3~Amino £*'P"ChlQrphenylpyrazin©ar" bonoäure

34β5 g ίΌ₉184 Hol) ρ Chlorphenylglyoxalmonohydrat werden zu einer Lösung von 41,1 g (0,22 Mol) Aminomalonamidamidin» dihydrochlorid in 1400 ml Wasser zugegeben» Das Gemisch wird durch Zugabe von 40 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und 20 Std* bei Zimmertemperatur gerührt ο Der Niederschlag, der aus 3~Amino~6~p-chlorphenylpyrazinamid besteht, wird gesammelt, mit heißem Äthanol gewaschen und durch 5»5 stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 1200 ml 5 tftger Vatriumhydroxydlösung hydrolysiert* Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und das Natriumsal» der 3~Amino-6-p-ehlarphenyl~ pyrazincarbonsäure fällt aus· Das Salz wird gesammelt und in siedendem Wasser gelöst, die Lösung wird mit konzentrierter

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Salzsäure angesäuert und die ausgefallene Säure wird aus Essigsäure umkristallisiert« «as 1O₅5 g 3~Amino~6-p-chlor~ phenytyyrasiucarbonsäure vom P-2O7^e-213^eC ergibt. Weiteres ^^kristallisieren aus Essigsäure erhöht den Schmelzpunkt auf 213° ~ 215* C.

Berechnet: C 52,92 H 3*23 H 16,83 % Gefunden: 52,69 3,19 16_?89 %

Stufe B: Herstellung von 3~Aaino-6-(p-ehlorphenyl)-pyrazinoarbonaäureaathylester

Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Arbeite weise wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt mit der Aus nähme, daß eine äquimolekulare Menge an 3~Amino 6 p-chlorphenylpyrasincarbonsäure an Stelle der In Beispiel 5 verwendeten 3"Attino~£<~phenylpyrazlncarbonsäure verwendet wird» Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 181,5° - 183«5° Co Analxeej. °12^H1O^C1N3°2
Berechnet: C 5^_t66 H 3*82 N 15»9^ % Gefunden: 5^37 3 »69 15,92 %

Stufe C: Herstellung von ^* 3"Aaina-6~(p-ohlorphenyl)-pyraainoyl7 guanidin

Durch Ersatz des in Beispiel 1, Stufe D₉ verwendeten 3-Aaino«6-äthylp2rra2lncarbonsäuremethylester8 durch eine äquimolekulare Menge an 3 Aaino -β (p chlorphenyl)-pyrazincarbonsäuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben alt der Ausnahme₉ daß man auf dem Dampfbad für 10 Minuten erhitz^ erhält man eine 70 $ige Ausbeute an /"5-Auiino-6"(p'Chlorphenyl)-pyrazinoyl.7^euanidin_i das nach

aus einem Gemisch von 2-Propanol und Wasser 909828/1650 BAD ORIGINAL

•9 -

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bei 282* ■ 285° C (Zersetzung) schmilzt» Analyse: C₁₂H^₁ClKgO

Berechnet: C 44,05 H 3₉7O N 25»69

Gefunden; 43,7* 3,79

(3-Isopropylidenamino 6-anilinpyragjlnoyl) -guanidin

Stufe A: Herstellung von 3~ Amino-6 chlorpyrazincarbonsäure methylester ^

In einem 5 l· Dreihalskolben_s des? mit einem mechanischen Rührer₉ Thermometer und Gaseinlaßrohr ausgestattet ist, wird ein warmes (etwa 38° C) Gemisch von 3180 ml Y?aöß©r und 750 al Eisessig eingebracht und dann werden 90 g (O _? 588 MoX) 3Amiw.o pyrasincarbonsäuremethylester zugegeben <· Bar Rührer wird ei» geschaltet und das Gemisch wird auf 41^e C or-wärnt, way die Auflösung nahezu des gesamten Esters hervorruft» Die Lösung wird dann mittels eines Eisbades auf gerade unter 40° C a"bg« kühlt c Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor dureh die Lösung innerhalb eines Zeitraumes von 23 Minuten gel Nach 5 Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der am Ende der Reaktion voluminös wird- Di© Temperatur fällt während der Reaktion auf 20^e - 25 ⁰C · Der nahezu weiße N schlag, der aus 3 -Chloramino-'e-chlorpyrazincarbonsäuremet^yl ester besteht wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen« Eine kleine Meng© dieses Materials nßhm nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 142^e C Ute setzung)η

Der feuchte 3^=Chloramino-&=ehloi'pj~a»insarbonsävi:reHite'i;l^X ester und eine lösung von 150 g Sat^wiiOi.isuXfi'i? in 900 5?,; Wc^sev-

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werden in ein 4 X -Becherglas gebracht und mechanisch 1/2 Std* gerührt, wobei durch Zugabe von Bis eine Temperatur von 25° C aufrechterhalten wird. Das gelbe Produkt wird abfiltriert« in 150 al Eiswasser suspendiert und filtriertο Diese Arbeiteweise wird zweimal mit I50 ml Anteilen Eiswasser und einmal mit einem 50 ml Anteil kaltem IsopropylalkohoX wiederholt« Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g ( 55 %ige Ausbeute) 3"Amino-6"uhlorpyrazincarbonsäuremethyleste? vom P « 159* ·=■ 161» Co

Stufe Bi Herstellung von 5- Isopropylidenamino 6= aniline-= pyrazincarbonsäugemethylester

Ein© lösung von 18,8 g (0₉1 Mol) 3Amino~6"cshlorpyrazin~ carbonsäuremethylester«, 15 g (0,16 Hol) Anilin und 2₉5 ml konzentrierter Salzsäure it» I50 ml Aceton wird 16 Stunden zum erhitzt und dann abgekühlte Das ausgeschiedene kristai

wLvä aus wässrigem 2-Propanol umkristallleiert, was 7 A g > XsopropyXidenamino-6-=anilinopyraaincarbonsäure mei-hyXeater vom P « 193₉5^e " 197*5* C ergibt« Nach weiterem Uiu&?istaXlieiaren aus 2-Propanol schmilzt das Produkt bei 195*5° 197.5· Co

Stuf© Ot Horflteliung von 0=Isoprcpylidenamino-6 aniline pygazlnoyl)guanidin

£}?eatz des in Beispiel I₅, Stufe D₉ verwendeten 3 -Amino 8 ätliylpyrazincarbonsäuremethylesters durch ejjie äquisioXokula^e Menge 5-Isopropylidenamino -6-aniliuopyraziiL «ax'bouaäuremothylester erhält man eine 35 %ig® Atisbeute an (.? !isopropyli d^namino--& anilinopyrazinoyl) guanidin« das

909828/1650 BAD

. U70088

nach Umkristallisieren aus Wasser bei 21*° - 216° O (Zersetzung) schallst.

Berechnet: C 57*86 H 5,51 N 31»50 %

Gefunden: 57,95 5,5* 31 ,*5 %

Beispiel 8

I3~Attlno~6-bengylmercaptopyrazinoyl)-guanidin Stufe A: Herstellung, von ^-Amino^6- chlorpyrazinaiaid 300 g (1,6 Hol)

ester werden zu 2 1 konzentrierter A«raoniunhydroxydlö*sung auge geben und das Gemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt ο Bas gebildete feste Produkt wird abfiltriert und ge trocknet« was 260 g 3 AjBino-ö-chlorpyraslnamid tob F <* 227° -230^ö C ergibt»
Stufe B: Herat allunp von ^ ^drp^"6-'Chlorpterldin

Sin Gemisch von 33 g (0«19 Hol) 3- Amino-6-=chlorpyrazinamid, 200 ml Essigeäureanhydrld und 200 ml ithylorthofoiraiat wird 1,5 Stunden sun Rückfluß erhitzt ο Das Gemisch wird abge icühl^ und das ausgefallene Produkt wird gesammelt und aus wässrige* 2 Propanol umkristallisiert, wa» 20 g 4 Hydroxy 6-ehlorpteridin vom F « 268° - 270® C (Zersetzung) ergibt«

Berecshnet: C 39,^7 H 1,65 N 30,69 % Gefunden.· 39,61 1,87 31,23 % Stufe CJs Herstellung von 4~Hyo^roxy°»6~benzylthlopteridin Eine Lösung von 5,5 g (O₉O3 Hol) 4~^jrdroa^y~6- chlor

909828/1650 _Λο.γ··

BAD ORIOi

- 22 -

pteridin und 4,4 g (0,035 Mol) Bensylmercaptan in 100 al 4- %iger Natriumhydroxydlösung wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt <> Die Lösung wird abgekühlt und 20 al 40 $ige Natriumhydroxytf lösung werden zugegeben um das Natrium— salz des Produktes auszufällen. Das Salz wird gesammelt« in 250 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen» das aus wässrigem 2-Propanol um , kristallisiert wirdο Man erhält 5,5 g ^ Hydroxy- & bensyl thiopteridin von F « 233° 235° C.

Berechnet: C 57,76 H 3,73 N 20,73 % Gefunden: 57,79 3_f95 2Q₉59 %

Stufe D: Herstellung von 3~Amino~6°benzylthiopyrazincarbon-

Eine Lösung von 42,2 g (0„156 Mol) 4-Hydro*y-6-benzylmercaptopteridin in 600 ml 5 %iger Natriumhydroxydlösung wird 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitztο Die Lösung wird abgekühlt um das Natriumsalz des Produktes auszufällenο Sas Salz wird in heißem Wasser gelöst, und die Lösung wird ange säuert um 23 g 3--Amino -6 benzylthiopyrazincarbonsäure» vom P * 127° « 139" G auszufällen. Nach weiterem Uask3fistallisiex*eß aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 138° - 139° C

Analyjej °ΐ2^Η1Ί^Ν3°2^δ Berechnet: C 55*16 H 4_y24 H 16,08 %

Gefundens 54^75 4,10 15*96 %

Stufe E: Herstellung von 2-Methyl -ö-benzylthio-4-Ή -pyre.zino /g3d/ /T27±4 on

Eine Lösung von 8,5 g (Ο_ΡΟ325 Mol) 3 Amino-6-benzyl

in 50 ml Essigeäureanhydrid wix>d

909828/1650 _BAD ORIGINAL

^ U70088

«π

5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzte Flüchtige Materialien werden im Vakuum abdestilliert und der Bücketand wird aus

Bensol uakristallisiert, was 6,6 g 2 Motbyl 6 benaylthio

4-H-pyra»ino-=/2,25-d7^»|7"Oxaj5in"4^'On vom F - 116₉5^e- 118,5^e C ergibt«

Analyse: C₁₄H₁₁NjO₂S Berechnet« C 58,95 H 3,89 N 14,73 %

Gefunden: 58,99 3_?93 14_f68 %

Stufe Ps Herstellung von (3 Amino 6ben2;plthiopyrazinoyl>

5?0 g (0₉052 Mol) Guanidinhydroehloxdd werden zu einex» Löeung von 1,0 g (0,043 g-atom) Natrium in 30 ml 2 PropanoX zugegeben ο 3₉4 g (0₉012 Mol) 2- Methyl 6-benzylthio Λ- H= pyraeino-/§₉3"d7/^5 5/f oxazin=4 on werden angegeben und das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen Sann wird das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert um das schmierige, ausgefallen® Produkt zu !Ssen und zu entacetylieren« Die Lösung wird zux> Ausfällung des Produktes basisch gemacht, das aus wässrigem 2-Propano! umkristallisiert wird, was 1_f1 g $~Amino~6 benssyl thiopyrazinoyl)-guanidin vom F « 171" 173° C (Zersetauiag) ergibt.

Analyjie: C₁JH₁^N₆OS

Berechnet: C 51_P64 H 4,67 N 27.80 % Gefunden: 51*85 4,82 27,62 %

Beispiel Q

(^Acetamido^-mgthylthiopyrazinoyl) ppiaaidin Stufe A: Herstellung von 4 'Hydroxy--β ffiethylthioBtegAdiix

909828/T65O

BAD ORIGINAL

H70088

4r8 g (0,1 Mol) Methylmercaptan werden in 60 al 10 %iger Natriumhydroxydlösung gelöst und su der Lösung von 9,1 g (0,o5 Mol) 4-= Hydroxy= 6-chlO2"pteridin aus Beispiel 8, Stufe B«, in 100 ml 4- %iger Natriumhydroaydlösung zugegeben» Die erhaltene Lösung wird 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitst und dann abgekühlt um das Natriuaealz des Produktes aussufallen» Das Salz wird gesammelt, in heißem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert um das Produkt auesufallen, das aus wässrigem 2 Propanol umkristallisiert wird« Man erhält 3,5 g 4-5ydroay'6-methylthiopteridin vom ff - 289,5^Ö - 291,5^Ö C₀ Stufe B* 5-Amino & methylthiopyragincarbonaäura

Eine Lösung von 25,5 g (0,13 Mol) 4 BEydroxj» thlopteridin in 250 al 5 $ige? Hatriumhydroxydlösung 12 Stunden auf dom Dampfbad erhitst und dann abgekühlt, um das Natriumsals des Produktes auszufällenο Das SaIs wird gesammelt, in heißem Wasser gelöst und die Lösung wird stur Ausfällung dos Produktes angesäuert„ das aus Ithylacetat imkrl8tallisiert wird, was 7_S1 g 3 Amino 6 methylthiopyrazin carbonsäure vom F « 182° - 184° C (Zersetzung) ergibt,

Berechnet$ 0 38,91 H 3.81 % Kunden: 39«58 3«98 %

Stufe C: Herstellung von 2-Methyl 6-netbylthlc A* H-pyrazine /'23h<7 ¹3 ^ i4

Eine Lösung von 3,0 g (0,016 Mol) 3-Amino 6~methylthiopyraaincarbonaäure in 15 ml Eesigsäureanhydrid wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitsst und abgekühlt ο Das abgeschiedene

RAD 909828/1650 ^BA

25 -

Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, waa 2,5 g 2~Methyl~

6-metlgritliiö-4-S-p!yraBiiia-/"2«3~d J£S « 37"Oxa»in~4~on vom W « 189* « 191° O ergibtο

Analyse; C_QH„H,0₂S Berechnet: C 45,92 E ?,3? V 2O₉08 %

Gefunden: 46,11 3,4-2 20,04 %

Stufe S: Herstellung von 0 Acetamido-6~methylthiopyrazinoyl)-idi

5,0 g (O₉052 Hol) Guanidinhydrochlorid werden bu einer lösung von 1,0 g (0,04? g atom) Natrium in 3K) ml 2- Propanol sugegebeno 2,1 g (0,01 Hol) 2~Metoyl^metbyl1&io~4~H-pyrasino ^2,3^1J?/~i9 3j^oxasin-ⁱi«='On werden sugegeben und das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt <, Dann wird das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und das aus gefallene Produkt wird abfiltriert. Das Produkt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und dann durch Zugabe von verdünntem Hatriumhydroxyd wieder auegefallt» was 68 % (> Acetamido 6-aethyltliiopyrÄEinoyl) guanidin vom 7 - 220° - 222° C ) ergibt»

Analyse: CqH₁₂N₆O₂S
Berechnet: C 40,29 H 4,51 H 31,33 Gefunden: J9₉9O 4,39 31,39 Beispiel 10

(3^Acetamido-6 «ethylthiopyraeinoyl)-guanidin aus Beispiel 9 wird in Wasser gegeben und das* Gemisch wird mit Salssäure angesäuert um das Produkt bu lösen und dann au entacetylieren»

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■*■ 26 —

H70088

Nach Basischmachen der Lösung mit verdünntem Natriumhydrosyd fällt das Produkt aus u&d wird abfiltriert, was eine 86 %ige Auebeute an (3^Amino-6 methylthiopyrapinoyl)-guanidin vom V * 203* - 2O5^e C ergibto

Berechnet·. C 37,16 H 4₉45 N 37,15 % Gefunden: 37_?^3 4₉51 37*06 %

Beispiel 11 Amino 6 methylaulfonylpyraeinoyl)-Ruanidin

Stufe A: Herstellung von 3»Ämino-6=metnylßulfonylpyrazin carbonsäure

Eine Lösung von 1,05 g (O₈067 UoI) Kaliumpermanganart in 35 ml Wasser wird zu einer Lösung von 0_r92 g (O₉005 Hol) 3 Amino 6 methylthiopyrazinearboneäure aus Beispiel 9« Stufe B₇ in 15 al 2?5 $iger Natriumhydroxydlb'sung gegeben« Mangandioxyd wird abfiltriert und das Fi.\ts?at wird auge eäue^v- um das Produkt auszufällen« das aus 2 Propano.1 um k?ist&i,lisiert wird- was 0,5 g 3 Amino-6-methylsulfonyl pyvasincarbonsäure voa P · 239° - 242° C (Zersetzung) gibt«

Berechnet: C 33,1β H 3,25 N 19*35 % Gefunden: 33_S81 3,35 18,88 %

Stufe B: Herstellung von 2~Methyl-6-eethylsulfonyl~4"B-jayragjno / 2_$3~d„7/"1,3„7 oxazin-fr-on _^

Sine Lösung von 2,2 g (O₉OI Mol) 3-Amino 6 «ethyl Bulfonylpyrazinearbonsäure in 25 ml Essigsäureanhydrid

909828/16SO BAD

H70088

wird 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und abgekühlt;, und ausgefallene Produkt wird aus Aceton unkristallieiert° Ma» erhält 0_e8 g 2-Methyl"6^aethylsulfon.Tl^-H^iyra«ino_if 2₉5-d / ^1,3^?β3»ζ1η~4~οη vom F « 214° - 216* C.

Analyse: Cq£uH,O^S Berechnet: 0 39»85 H 2,93 N 17«42 %

Gefunden: 40₉23 2,92 17*27 %

Stufe C: Herstellung von (3-Amino-6 methylsulfonylpyrazinoyl) idi

w Dieses Produkt wird praktisch nach der gleichen Arbeite weise wie in Beispiel 8₉ Stufe F, beschrieben hergestellt? mit der Ausnahme? daß eine äqu.imoXekulara Menge von 2 Methyl 6 methylsulf onyl -4« H-pyraeino ^f2_t 5-&)7/Ti · 5_7 '»xaein-^on an Stelle des in Stufe 7 von Beispiel 8 verwendeten verwendet wird. Man erhält so eine 2? %ige Ausbeute von (>-Aaino-&-fflethylsulfonylpyrazinoyl) -guanidin? das nach kristallisation aus einem Gemisch von 2 Propanol und bei 224» bis 226· C (Zersetzung) schmilztο

₍ Analyse: C^H^QNgO^S

Berechnet: C 32*55 H 3?9O N 32,54 % Gefunden: 32^2 3_?7O 32,19 %

Beispiel 12

) guanidin

Stufe A: Herstellung von N---Metbyl~3~eaaino-S- ehlorpyrazsin amid ^

20 g { O„10? Mol) 3^Amino-6=chlorpy;?a_5incarbonsäui»e methylester werden in 200 ml 40 tigern ο wässrigem Methyl amin suspendier^ und das Gemisch wird kräftig für 20

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_iH BAD ORIGINAL

a» U70088

bei Zimmertemperatur gerührt <. Das Reaktionsgemisch wird f iltrdLerfc und die Feetsubstanz wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 17?5 g (87 %) N~Hethyl~3«amino=6~chlor pyrazinamid ergibt„ das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152_?5^e 154_?5* 0 schmilzt*

C₆BLH₄OCl

Berechnetί C 38_?62 H 3,78 H

Gefunden* 58,62 5,82 29,71 %

Stufe Bs Herstellung von 3"Methyl-6"Chlor-4-(3H)-pterldinon

Zu einem Gemisch von 20 al Triäthylorthoformiat und 20 ml Essigsäureanhydrid werden 3 g (0,016 Hol) N Methyl- 2-amino-6 "Ohlorpyrazlnamid zugegeben« Die erhaltene Lösung wird

2 Stunden stum RUckfIuB erhitzt _? dann wi?d das Beaktionsgemisch abgakühlt und das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Itbylacetat gewaschen und getrocknet, was 2,6 g (82 %)

3 Mothyl'6-«hlor-4-(5H)-pteridinon ergibt« das nach ttnkristalli

aus Methanol bei 217*5° - 219,5* C schmilzt-,

C 42,76 H 2_P56 N 28,50 % Gefunden* 42,85 2,79 28₉17 %

Stuf ο Cs Herstellung von 3~Amino»€-dimethy!amino~4=*(5H)-

pterldinon

Zu einer Lösung von 5,0 ml 25 %igem, wässrigem Dimethylamln in 40 ml 2 Methoxyäthanol werden 4,0 g (0,0205 Hol) 5 Methyl 6- chlort-(3H)~pteridincn gegeben, und die erhaltene To β uuig wird 2 V2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzte Dann wird das Reaktlonegemisch in einem Eisbad abgekühlt _? worauf

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- 29 «

eich eine Festsubstans abscheidetο Dieses Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, was 3»O g (72 %) 3~Amino~6^imethylamino-4~(3H)~pteridinon ergibt, das nach !»!kristallisieren aus Methanol bei 256° 258° C schmilztο
Analyse» C^H^lf^O

Berechnet: C 52,67 H 5,40 N 34₉13 # Gefunden: 52,99 5,39 34,19 %

»Stufe D: Herstellung von 3-Amino«&-dimethylamina= pyragincarbons&ure

15 ml 10 &Lg68 Natriumhydroxyd und 1,0 g (0,0049 Mol) 3-Methyl-6 dime thy lamino 4- (3H) pteridinon werden gemischt und dann unter Rühren 2,5 Stunden auf eine» Dampfbad er hitzt, Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann sorgfältig mit Ameisensäure neutralisiert, worauf sich das Produkt abscheidet.· Ee wird abfiltriert und an der Saift getrocknet, was 0,7 g (79 %) 3-Amino~6~dimethjlaminopyrazincarbonsäure ergibt, die nach Umkristalli sieren aus Methanol bei 164₉5°- 165*5° C (Zersetzung) schmilztο

Berechnet: C 46,15 H 5₉53 H 3O₉76 Gefunden: 46,32 5»71 30₉68

Stufe Et Herstellung von 2-Me thyl-6-dimethyl amino ^H pyrazino_/^2,3°°d_m7/? ρ 3 7 O3cazin-4"on

Sin Gemisch von 2,0 g (O₉311 Mol) 3 Amino ^dimethylamine pyrazincarbonsäure und 25 ml Sssigsäureanhydrid wird 2 1/2

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-' BAD ORIGINAL

Berechnet:	C	52	,42	H	4	,89	N	27,17
Gefunden:		52	,89		5	,12		27904

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Stunden lang auf dem Dampfbad gerührt und erhitzt ο Die erhaltene Lösung wird in einem Siebad abgekühlt, worauf sieh eine Festsubstanz abscheidetο Dieses Produkt wird abfiltriert„ mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet, was 1_t5 g (66 %) 2~Methyl~& dimethylamine ->4E=pyrazino /~2 , 3~& J£"\«3_7 o**" a«in-4=>on vom Ί « 212* C (Zersetzung))orgibt_e Der Schmelspunkt bleibt nach Umkristallisieren des Produktes aus Benzol unverändert ο

Stufe F: Herstellung von (3~Acetamido-M>~dimethylamino~ pyrazinoyl j f;uanidinnitrat

O₇5 g (0,0217 Mol) Natriummetall werden in 30 ml Methanol gelöst und 2,0g (0,021 Mol) Guanidinhydrochlorid werden zu der erhaltenen Lösung zugegeben» Zu dieser Lösung werden 10 g (0_r0048 Mol) 6~Dimethylamino-2-methyl^H~pyrazino ,^"2,2HLj?-* /*1»3._; 7 oxazin 4-on zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wonach 50 ml Wasser zugegeben werdenο Es scheidet sich eine gelbe Festsubstanz ab, die abfiHiriert wird. Die feuchte Festsubstanz wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von mehreren Tropfen Essigsäure gelöst« Die klare erhaltene Lösung wird abfiltriert, in einem Eisbad gekühlt und dann werden mehrere Tropfen Salpetersäure zugegeben- Nach kurzer Zeit kristallisiert das rote Nitrat aus. Dieses Material

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wird abfiltriert und getrocknet, was O₅? g (44 %) (5-Acetamido 6^imethylaminopyra»inoyl)~guanidinnits:'at vom F « 236₉5° G (Zersetzung) ergibt ο Umkristallisieren aus Wasser verÄndert den Schmelzpunkt nicht«

Analyse?. ⁰IO⁵Ie¹^e⁰S Berechnet? C 56,59 H 4,91 ff 3-M3 %

Gefunden: 36,53 5*02 5*

Stufe G: Herstellung von (5-Aaino-6 dimethylaminopyraziiaoylX guanidin „

Eine Lößung von 0_?5 g (O₈OO15 Mol) (3"Acetamido-6-di aethylaminopyrasinoyl) guanidinnitrat in 10 ml 10 %iger Salz säure wird auf einem Dampfbad 10 Hinuten erhitzt» Sann wird die Lösung abgekühlt und sorgfältig mit Natriumhydroxyd neu tralisiert. Die abgeschiedene orange Festsubstans wird auf einem Trichter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet? was O₅25 g (73 %) (3 -feain© 6 dimethylamine pyrazinoyl)-guanidin vom F · 196_S5° C (Zersetzung)

Berechnet: C 43,04 H 5?8? H 43,92 Gefunden t 42,80 6₀00 4-5

( 3«, 6-Diaminopyrazlnoyj.) guanidin

Dieses Produkt wird nach praktisch d©o gleichen weisen wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt mit der Aue nähme» daß wässriges Ammoniak an Stelle des in Stufe C ver wendeten Dimethylamine verwendet wird und die Umsetzung van

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H70088

Ammoniak ait dem Pteridinon in einem verschlossenen Gefäß durchgeführt wird«

Beispiel 1»

Dieses Produkt kann ebenfalls nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben hergestellt werden» mit der Ausnahme, daß in Stufe C wässriges Methylamin verwendet wird und die Umsetzung von Methylamin und dem Pteridinon in einem verschlossenen Gefäß durchgeführt wird«

Baispiel 15

1 - ( ^ Amino- β methylpyrazinoyl) 3 _B 5 -dimethjlguanidin

In einen 300 ml Einhalsrundkolben, der mit einem wassergekühlten KUhIerφ Xalsiumchloridtrookenrohr und einem Magnetführer ausgestattet 1st? werden 200 ml wasserfreies Methanol und 2»? g (0,10 g· atom) metallisches Natrium eingebracht« Naeh beendeter Umsetzung wird die Lösung mit 15 g (0,055 Mol) Simethylguanldinsulfat behandelt und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt ο Die Lösung wird gekühlt und zur Entfernung von Natrium» sulfat filtriert und das Filtrat wird durch Vakuumdestillation auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und zu 0,05 Mol 3 Amino β mdthylpyrazincarbonsäuremethyleeter aus Beispiel 2 zugegeben» X)as Reaktionsgemisoh wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten« Anschließen des Behandeln mit 200 ml Wasser ergibt 1~(3-Amino~6~methyl-· pyrazinoyl)

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_m . U70088

Beispiel 16

1" ( 3-Amino~6Hnethylpyraginoyl )~3 ,> 3-tetramethylenguanidin

Durch Ereata dee in Beispiel 12 verwendeten 1₉1~Dimethyl· guanidinsulfats durch eine äquinolekulare Menge 1~Amidinopyrrolidinnitrat und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 12 beschrieben, erhält man 1-(3»Aaino° 6-methylpyraiinoyl)~3,3= tetramethylenguanidin.

Beispiel 17
P 1"(3-Attino-^nethylpyra^in^

Durch Ereats des in Beispiel 12 verwendeten 1₉1-Dimethyl guanidinsulfate durch eine äquinolare Menge 1,2-Dimethylguanldinhydrojcdld und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 12 beschrieben, erhält nan 1-(3

Beispiel 18

3~ (2-hydroxyäthyl )~guanidin

Stufe A: Herstellt

Sine Lösung von 13*9 S (0«05 Mol) 2-Methyl 2-peeudo thioharnstofjrsulfat und 9*2 g (0,15 Mol) Xthanolamin in 40 ml Wasser wird 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Losung wird im Vakuum vor Trockne verdampft und der sirupSse Rückstand wird mit Äthanol verrührt ₉ was ein kristal lines Produkt ergibt. Nach umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 12,5 g (2-%droxyäthyl)~guanidlna\ilfat vom ? . 127»5* - 135*5* C (hygroskopisch).

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Stufe B: Herstellung von 1-(3-Amino~6-«ethylpyraeinoyl)-3° C2~hydroxyäthyl)-guanidinhydroohlorid

Durch Ersatz des in Beispiel 12 verwendeten 1,1 Dimethylguanidinsulfats durch eine äquimolekulare Menge (2~Bjdroxy~· äthyl)~guanidinsulfat und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 12 beschrieben,, erhält man 1 = (3"Amino-&<*iethylpyrazinoy.l)«-3-(2-■ iiydroxyäthyl )~guanidinhydroehloridο

Amino e-methylpygazinoyl ) ^iphenyl~^anidiniunmethan" onat

Beispiel 19

Ein Gemisch von Oo 03 Mol S-Ainino-e-methylpyrazincarbonsaure?= methylester, 0,05 Mol Phenylguanidln und 3 ml Isopropylalko hol wird auf einem Dampfbad 6 Stunden erhitzt» 50 ml Wasser werden zugegeben und das feste Material wird gesammeltο Sie Pestsubetansen werden mit einer warmen lösung von 5 ml Methan eulfonisäusx» in 300 ml Wasser behandelt» Eine kleine Menge un lösltoheii Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird gekühlt und mit 10 ml Methansulfonsäure behandelt um die Ausfällung dsa methansulfonsauren Salzes des Produktes zu bewirken_T was 1- (5 Amino-6 «ethylpyrazinoyl) 3~phenylguanidiniiimmethan eulfonat ergibt^

20

Stuf© As Herstellung,von Benzyl^uanidinhydrochlorld Ein Gemisch von 80,3 g (0,75 Mol) Benssylamin und 69,5 g

ίο,25 Mol) 2 Methy!-2 peeudotnloharaetoffsulfat in 200 ml r wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen«

909828/1650 BAD ORIGINAL

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Be wird Methylmercaptan entwickelt und Benzylguanidinsulfat scheidet eich als kristalline Feet substanz ab ο Das Salz wird gesammelt und getrocknet, was 78 g (O₉196 Mol) Produkt vom F » 203* ~ 207® C ergibt ο Sas Sal» wird in 200 ml siedendem Wasser gelöst^ und eine gesättigte wässrige lösung die 43 8 g (O₉2 Hol) Bariumchloriddihydrat enthält wird zugegebene Per Niederschlag von Bariumsulfat wird abfiltriert <> Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand, der kristallisiert« wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert* was 51,5 g C55 % der Theorie, bezogen auf die Menge an verwendetest 2=Methyl 2-pseudothioharnstoffsulfat) Benzylguanidia hydrochlorid vom F » 175* - 178° C ergibt»

Stufe B: Herstellung von 1 = (5-Aaino-6-methylpyraainoyl)-jSblid

9β3 g (0,05 Mol) Benzylguanidinhydrochlorid werden einer Lösung von 1,0 g (0_v043 g atom) Natrium in 30 ml propylalkohol zugegebene Das Gemisch wird auf die Hälfte ä/m ursprünglichen Volumens durch Vakuumdestillation eingeengt 0,01 Mol 3?5"Diaiaino e-chlorpyrazinoarbonsäuremethylestii? werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf einem Dampfbad erhitztο Etwa 150 ml kaltes Wasser werden zugegeben, wodurch sich 1- (3~Aaino~&-methylpyrastinoy!) -3~benzylguanidin ausscheidetρ

Die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können in den üblichen Dosierungsformen für orale oder p&vun tale Verabreichung zur Behandlung von Zuständen angewandt werden, die sich im menschlichen oder tierischen Organism«*?

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BAD ORIGINAL

U70088

durch anomale Elektrolyauseoheidung ergeben. Die Dosierung der einseinen Verbindungen variiert innerhalb eines weiten Bereiches je nach der relativen Wirkungestärke der betreffen= den Verbindung« nach dem Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten und der zu behandelnden Krankheitο Deshalb können dem Arzt zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den einzelnen Patienten Tablettenο Pillen, Kapseln u« dengle zur Verfugung gestellt werden₉ die ζο Bh 5 « 500 mg oder mehr oder weniger Wirkstoff enthalten. Da jede der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in eine den nachstehend beschriebenen₉ ähnliche Dosierungsform oder in andere₉ für die orale oder parenterale Verabreichung übliche Dosierungofosmen gebracht werden kann₉ die nach bekannten Methoden hergestellt werden, werden hier nur einige Beispiele für die Herstellung typischer Dosierungsfoxmen auge führtο
Beispiel 21

docken gefüllte Kapsel mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mm .Ie Kapsel

je Kapsel

(3 Amino-6-dimethylaminopyrazinoyl)-guanidin 50 mg

X&ctose 273 mg

iiagznesiumetearat 2 mg

Pulvergemisch 325 mg

Man mischt das gemäß Beispiel 2 hergestellte O Amino &-dimethylaminopyrazinoyl)-guanidinhydrochlorid mit der

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lactose und den Magnesiuastearat und zerkleinert das Ge misch auf eine Korngröße von O₉25 mm (No. 60 mesh)«. Deer Pulver wird in Anteilen von je 325 mg in Kapseln No. 2 gefüllt.

Die obige Rezeptur kann zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit anderen, erfindungsgemäS herstellbaren neuen Verbindungen verwendet werdenο

Es liegt auch im fiabmen der Erfindung, diese Verbindungen in Einheitsdosieform mit anderen bekannten diuretischen Mitteln» wie Hydrochlorothiazid, V - Methyl-6-chlor-spiro*

eulfonaaid 1/1 <Uozyd_f Srichlormethiazid; Cyelopenthiazid, Acetazolamld, Dichlorphenamid, Chlorthalidon, Chlormerodrin, Chlorazlnil oder Splronolacton, zu kombinlerenο Sin Beispiel für eine solche Kombination ist die folgende:

Beispiel 22 Kombinierte Dosisform, in trocken gefüllter Kapsel

je Kapsel

(> Amino & methylpyrazinoyl)-guanidin hydrochlorid (nach Beispiel 2)

Bydrochlorthiazid Magneslumstearat

Lactose

Pulvergemisch 325 mg

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt, auf eine Korngröße von 0,25 mm (No_o 60 mesh) zerkleinert und in Mengen von je 325 mg in Kapseln No_n 2 eingefüllt-

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BAD ORIGINAL - 38 -

50	mg
50	mg
2	mg
223	mg

to U70088

Ee liegt weiter im Rahmen der Erfindung, die neuen Verbindungen mit blutdrucksenkenden Mitteln? Steroiden oder anderen gewünschten therapeutischen Mitteln in geeigneten Doeierungsformen zu kombinieren«

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Claims (1)

1. U70088

   no

   Merok & Co«., Inc»

   Patentanspruch

   Patentanspruch

   ο ο ο ο ο β ο

   Weitere Ausbildung des Verfahrene nach Batent (Patentanmeldung M 58 702 IVd/12 p) lur Herstellung von Pyrasinoylguanidinen, dadurch gekennzeichnet, daß aar einen niedrigen Alkylester einer in &-Stellung substituierten 3~lBinojp7rasinoarbone&ure mit eines Guanidin su eine« (iHÄmino e^subst.-pyraBinoyl)-guanidin umsetzt, worin der ßubstituent in 6-Stellung eine niedrige Alkylgruppe, niedrige Alkylthiogruppe« niedrige ükylsulfonylgruppe₉ einkernige Arjlgruppe oder iminogruppe ist ο

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