DE1470056A1

DE1470056A1 - Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1470056A1
Application number: DE19631470056
Authority: DE
Inventors: George Gal; Meyer Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1962-12-28
Filing date: 1963-12-23
Publication date: 1969-05-29
Also published as: CH462138A; US3489795A

Description

Merck & Co·, Ina. Beaohrelbung

MBRCK 4 CO., INCORPORATED
Rahway/ New Jersey, V.St«Α.

■Verfahren but Heratellung ο heel scher Verbindungen

FUr diese Anmeldung wird die Priorität vom 28. Dezember 19& *ua der amerikanischen Patentanmeldung Serial No. 247 822 in Anspruoh genommen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Heratellung von tertiären Satern von duroh einen Indolylreat aubötituierten allphatlaohen Säuren. Diese Verbindungen sind ale ohemiaohe Zwisohenprodukte wertvoll. Die Erfindung betrifft auoh

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Verfahren sur Herstellung von neuen tertiären Estern von ft -Keto-» säurenj die bei der Herstellung der tertiären Ester von mit einen Indolylrest substituierten aliphatischen Säuren verwendet werden· Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren sur Herstellung von tertiären Estern von in α-Stellung einen j>-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren aus neuen tertiären Estern von Jf -Ketosäuren, bei welchen ein Säuresais von Phenylhydrasln oder einen substituierten Phenylhydrasin mit einem tertiären Ester einer £ -Xetosäure in Abwesenheit eines sugesetxten Katalysators behandelt wird·

Die naoh den erflndungsgemässen Verfahren herstellbaren tertiären Ester von in α-Stellung einen 3-Indolylre.st tragenden aliphatischen Säuren entspreohend der allgeneinen Strukturformel

J*.

COO - C

in der R und R₁ Wasserstoffatone oder niedrige Alkylrest bedeuten, H₂ Wasserstoff- oderüalogenatone oder niedrige Alkyl-» niedrige Alkoxy-i halogenierte Alkyl-» Hydroxy-, nitro-, Cyano-, Amino-,

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substituierte Amino-, Aminomethyl-, substituierte Aminomethyl-, Dlalkylsulfonamido-, Mercapto- oder Alkylmercaptoreste darstellen und R,, R^ und R₅ Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder AIkarylreste l>edeuten und R, und R₁^ zusammen mit dem tertiären Esterkohlenstoffatom ausserdem Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste bedeuten können, wobei in diesem Falle R^ ein niedriger Alkylrest ist.

Die in α-Stellung einen 3-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren und die entsprechenden Ester, die in der N-1-Stellung des Indolrings mit Aroy!gruppen, wie beispielsweise ßenzoyl- und Naphthoylresten, acyliert sind, haben sich als wirksame antiinflammatorisehe Mittel erwiesen. Die Herstellung aieiser Materialien umfasst im allgemeinen die Acylierung eines Indolylsäureesters, der in der M-1-Stellung unsubstitulert ist, zur Bildung eines N-aoylierten Indolylsäureesters, aus dem die freie Säure erhalten werden kann. Es wurde jedoch festgestellt, dass die N-Acylgruppe unter normalerweise für die Verseifung des Esters zur freien Säure angewendeten Bedingungen hydrolysiert wird und somit verloren geht. Aus diesem Orund muss bei der Überführung der N-aoylierten Indolylsäureester in die entsprechenden freien Säuren Vorsieht geübt werden. Eine bequeme Arbeitsweise zur Er-

zielung dieser Überführung umfasst die Aoylierung der tertiären Eater von N-unaubstituierten IndoIyIsäuren, da die erhaltenen tertiären N-aoylierten IndolyleMureester in die freien N-aoylierten

9 0 β β"2 ^ /"13 0 0

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Indolylsäuren durch Pyrolyse ohne merkliche Bewirkung der Entfernung der N-Acylgruppe Übergeführt werden können. Die vorliegende Erfindung stellt daher ein einfaohes, bequemes Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von N-unsubatituierten Indolylsäuren zur Verfügung, die nach Acylierung der N-1-Stellung leioht in die entsprechenden freien Säuren Übergeführt werden können.

Die wichtigste allgemeine Methode zur Bildung von Indolderivaten 1st die Indolsynthese nach Fischer, die die Entfernung von Ammoniak aus Phenylhydrazonen oder substituierten Phenylhydrazonen der verschiedensten Aldehyde, Ketone oder Ketosäuren umfasst. Demgemäss wird Phenylhydrazin oder ein substituiertes Phenylhydrasin mit einer geeigneten Carbonylverblndung unter Bildung eines entsprechenden Phenylhydrazons kondensiert, wonach die intramolekulare Kondensation des Phenylhydrazons zu dem entsprechenden Indol folgt. Es ist wesentlich, dass die intramolekulare Kondensationsreaktlon in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise Zinkchlorid, alkoholische Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder Eisessig, durongeführt wird. Wegen des erforderlichen sauren Katalysators in der Synthese naoh Fischer ist es Jedooh nioht «Öglloh, tertiäre Ester von Ln α-Stellung einen J-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren aus den Phenylhydrwonen von tertiären Estern von / -Ketosäuren henrostellen, da da· säur« Medium die tertiären Beter von j> -Ketoaäuren zu den entspreihenden / -Ketoeäurea sersetzt.

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Bs wurde nun gefunden, dass die vorgenannten tertiären Ester von In α-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren In einem einfachen Einstufenverfahren hergestellt werden können, nämlioh duroh direkte, In Abwesenheit eines zugefügten Katalysators erfolgende Umsetzung eines Oemisch* eines Säuresalzes von Phenylhydrazln oder substituierten Phonylhydrazlnen mit zumindest einer unsubstltuierten ο-Stellung der folgenden chemischen Strukturformel

NH-NH₂- HX

in der Rg die oben angegebene und im folgenden noch eingehender beschriebene Bedeutung besitzt und HX die Säurekomponente darstellt, und eines neuen tertiären Beters einer / -Ketosäure der Struktur

0
H, C —CHa CH COO—C

C CHa CH COO-ο xiu

^R5

in der R, R₁, R-, R^ und R- die oben angegebenen und la folgenden noch eingehender beschriebenen Bedeutungen besitzen · Diese Reaktion

BAD QRiGiiMAL

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von Phenylhydrazln-Säuresalzen mit tertiären Estern von /-Ketosäuren in einem praktisch neutralen Medium kann durch die folgende Qleiohung dargestellt werden:

R₂ R₂

-NH₂ ·

HX + Ra—C—CH*—CH—COO—C

CH--COO—C

+ NH₁₁X + H₀O

«5

Die vorstehende Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise einen Siedepunkt über 50*0 besetzt, durchgeführt. Zu den bevorzugten brauchbaren organischen Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dgl·, und aliphatisch« Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, teru.-Butanol, sec-Pentanol und dgl., sowie Oemische dieser aromatischen Kohlenwasserstoffe und aliphatischen Alkohole. Die Umsetzung wird vor-

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teilhafter weise bei Zimmertemperatur vorgenommen, dooh sind Rttokfluesbedingungen und Temperaturen über 50⁰C bevorzugt. Stöohioeetrißohe Mengen (d. h. äquimolare Mengen) werden mit Vorteil verwendet, dooh ist ein molarer überschuss von etwa 10 50 % des tertiären Esters der i' -Ketoeäure bevorzugt. Das gebildete Ammoniumsalz wird von dem Reaktlonsgemlsoh abgetrennt, und das gewUnsohte Produkt wird durch Übliche Laboratoriumsarbeltsweisen erhalten.

Bs wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe Verfahren besonders geeignet für die Herstellung von tertiären Estern von in ec~8tellung mit einem 3-Indolylrest substituierten aliphatischen Säuren der Formel

worin R, R₁, R₂, R., R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ist, wobei in diesem Falle die verwendeten Ausgangs-Phenylhydrazin-Säuresalze in der p-8tellung substituiert sein müssen, wenn R₂ ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist.

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Die hler verwandten Phenylhydraz in -Säure salze etamnen aus der Reaktion des entsprechenden Phenylhydrazins alt einer Säure (HX) alt einer Ionisierungekonstanten von zumindest 10"*, wie beispielsweise SaIssäure. Bromwasserstoffsäure. Oxalsäure und Essigsäure, wobei die bevorzugte Säure Salzsäure ist. Im allgemeinen sind diese Phenylhydrazine bekannt und können naoh üblichen Arbeitsweisen, wie beispielsweise Dieazotierung des entsprechend substituierten Anilins und ansohliessende Reduktion der erhaltenen Dlazoverblndung, hergestellt werden.

Die durch Rg dargestellten Subetituenten an den PhenylhydrazIn-Säuresalzen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind vorzugsweise niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Amino- und substituierte Aminogruppen. Beispiele für die Alkyl- und Alkoxyreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, tert«-Butyl, Meth- " oxy, Xthoxy, Isopropoxy und dgl.. Beispiele für die substituierten Aalnoreete sind die von Alkylaminen, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Diethylamin, Diäthylamln und dgl., Alkanolamlnen, wie beispielsweise Xthanolamln, Diäthanolamin, 2-Am£ino-1-butanol, Morpholin und dgl., Arylamlnen, wie beispielswelee Anilin, Diphenylamln und dgl., gemischten aromatieoh-allphatischen Aminen, wie beispielsweise Monomethylanilin, MonoHthylanilin und dgl., Aralkylaalnen, wie beispielsweise Bsnzylamln, Ö-Phenyläthylamin und dgl.« halogensubstituierten aliphatieohen oder aromatischen Aminen, wlt beispielsweise fl-Chloräthylamln, p-Cnloranllln, p-ahlorben*ylamin und dgl., und anderen substituierten allphatisohen oder aromtatisohen Aminen» wie beispielsweise β-Methoxy-

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äthylamln, p-Tolylamln, p-Methoxyanilin und dgl«« stammenden Reste. R₂ 1st jedoch nioht auf die vorerwähnte Klasse von Substituenten besohrMnkt und kann auch solche Subatituenten, wie beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise Fluor, einen halogenieren Alkylrest, vorzugsweise TrI-fluormethyl, einen Hydroxyreet, einen Cyanoreet., einen Aminomethylrest, einen alkylsubstituierten Aminomethylreet, einen Dlalkylsulfonamldorest, vorzugsweise Diieethyleulfonamido, einen Heroaptorest und einen Alkylmercaptorest, darstellen. Zu typischen Beispielen für hler verwendbare polysubstitulerte Phenylhydrazin-Säuresalse gehören die Säuresalze (z. B. die Hydrochloride) von 2-(%lor-5-m;ethoxyphenylhydrazln, 2-Chlor-4-nethoxyphenylhydrasln, 2,4-DieetnylphenylhydraBin, .5~Methyl-4-aiethoxyphenylhydrazln, 2-Chlor-5-uethylphenylhydra«in_i S-Naphthylhydrazin, 2-Chlor-4_#5-dinethylphenylhydrazln und dgl..

In den erflndungsgemXsa erhältlichen neuen tertiären Estern von (^-Kstosäuren können R und R₁ Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste mit bis su 8 Kohlenstoffatomen elnsohllesslioh bedeuten, doch sind Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wie beispielsweise Methyl-, Xthyl-, Propyl- und Butylreste. Die Reste ft.» R^ und JU, die an das tertiäre Bsterkohlenstoffatom gebunden sind, bedeuten Alkylreste, wie beispielsweise niedrige Alkylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen elnsohllesslloh, wie Methyl, Xthyl, Propyl, Butyl, Ootyl, Cyolopentyl, Cyolonexyl uni^l.j Alkoxyalkylreste, wie beispielsweise nledrlg-Alkpxyalkylreste, wie Nethoxymethyl, Xthoxymethyl,

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-Q-

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AO

Methoxyäthyl und dgl.; Aralkylreste, wie beispielsweise Benzyl« Fhenäthyl und dgl·; Arylreste der Benzolreihe« wie beispielsweise Phenyl und fiiphenylyl; und Alkarylreste« wie beispielsweise durch niedrige Alkylreste substituierte Fhenylreste« wie TbIy 1 und p-Xthylphenyl. Die Reste R_v Rj. und R,- können gleich oder voneinander verschieden ~seln« doch ist bei der bevorzugten AusfUhrungsfora der Erfindung zumindest einer der Reste Ry R^ und Re ein niedriger Alkylrest. Ausserdem können R, und R^ zusammen mit dem tertiären Ssterkohlenstoffatom Cyoloalkylreste« wie beispielsweise Cyolopentyl und Cyclohexyl« und Cycloalkenylreste« wie beispielsweise 2-Cyolopentenjl, 3-Cyolopentenyl, 2-Cyolohexenyl und 3-Cyolohexenyl« bedeuten« wobei in diesem Falle R. ein niedriger Alkylrest« vorzugsweise ein Methylrest« 1st.

Sine Arbeitsweise zur Herstellung der tertiären Beter von

f-fotosäuren« die zumindest einen Alkyl-« Alkoxyalkyl- oder Aralkylrest an dem tertiären Bsterkohlenstoffatom gebunden enthalten« besteht darin« eine Ketosäure der Formel

0 R

j ■'

R|—
in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« mit

- 10 -

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einem tertiären Olefin unter sauren Bedingungen umzusetzen« wo bei das tertiäre Olefin der Formel

bedeutet, worin H, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹C einen Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkylvorläufer bedeutet, d. h. einen Rest, der mittels einer Alkylenylbindung an das tertiäre Kohlenstoffatom gebunden und dazu befähigt 1st, ein Rest R~ vom Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkyltyp nach Addition eines Wasserstoffatoms zu werden. Die Reaktion kann durch die folgende Qlelohung dargestellt werden:

OR
R₁-C-CH^CH-COOH + ^5

i ?

C—CHg—CH—COO—C

Die Verwendung eines Lösungsmittels 1st nicht Ixitiech, und die Reaktion kann in Abwesenheit eines solohen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird Jedooh die Ketosture alt dem tertiären Olefin

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in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Methylenohlorld, Chloroform, Benzol, Dloxan und dgl«, durohgeftthrt. Stöohiometrleche Mengen (d. h· äqulnolare Mengen) werden alt Vorteil verwendet, doch 1st ein molarer überschuss von etwa 10 - 50 % des tertiären Olefine bevorzugt - Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei etwa 25⁰C durchgeführt, doch können auch andere Temperaturen von 0 bis 40*C angewendet werden. Die Reaktion ist im allgemeinen in 20 bis 70 Stunden beendet, dooh können längere Zeitspannen für niedrigere Reaktionstemperatüren und/oder weniger reaktive Olefine erforderlioh sein. Ist das tertiäre Olefin in seinem Normalzustand ein Oae, wie beispielsweise Isobutylen, so sind AtmosphMrendruok und Temperaturen im Bereich von 0 bis 20⁰C vorteilhaft, dooh wird vorzugsweise unter einen Druck von etwa 0,7 bis 2 attt (10 bis 30 psig) und bei Temperaturen von 20 bis 40*C gearbeitet. Die Reaktion sollte unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, und Säurekatalysatoren, wie beispielsweise Schwefelsäure, p-loluolsulfonsäure, ■-OCylolsulfoneäure, Methaneulf ansäure und dgl., werden mit Vorteil verwendet· Au aide der Reaktionszeit wird der sauere Katalysator neutralisiert, beispielsweise durch Behandlung des Reaktlonsgenlsohs mit einer kalten wässrigen Lösung einer Base (e. B. Matrlunhydroxyd, Natrluabioarbonat, Natriumcarbonat und . dgl·)· D*· Produkt kann dann nach üblichen Laboratoriuasarbeitsweisen, wie beispielsweise durch Vakuumdestillation Im Falle einer Flüssigkeit oder durch Kristallisation i« Falle einer Festsubstans, gewonnen und Isoliert werden.

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Die vorgenannten Reaktionsbedingungen können auch zur Herstellung derjenigen tertiären Ester von V -Ketosäuren« bei welohen R, und R^ zusammen mit dem tertiären Katerkohlenstoffatom einen Cyoloalkyl-oder Cyoloalkenylrest und R₅ einen niedrigen Alkylrest bedeuten« angewendet werden. Demzufolge kann die gewünschte Ketosäure mit Alkylenoyoloalkanan« wie beispielsweise Methylenoyolopentan« Kethylenoyolohexan und dgl«« oder mit Alkyltnoyoloalkenen« wie beispielsweise Methylen-2-cyolopenten« Methylen-2-oyolohexen« Methylen-3-oyolohexen und dgl·« erhitzt werden· Die Verwendung von einem Alkyloyoloalken-O), wie bolsplelsweise Methyloyolopenten-(1), Nethyloyolohexen-(I) und dgl.« kann ebenfalls erfolgen« wobei in diesem falle das gleiche Produkt erhalten wird wie das duroh Verwendung der entsprechenden Alkylenoyoloalkane erhaltene. So kann beispielsweise die Reaktion einer Ketoeäure mit ttethylenoyolohexan und mit Methyluyolohexen-(I) wie folgt dargestellt werden J

, - 15 - „a owe»«*·

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OR OR

Hf Ii I

Rj-C—CHg—GH—COOH Rf—C—CHg—CH--COOH CH₂-C ^CH₂ CH₃-C^ J^ CH₂

CHCSI

Il

Bine andere Arbeltewelse sur Herstellung der trefcitlren Beter von /-Xetoaluren, bei welohen Jeder der Reste R,, R^ und R^ ein Alkylrest 1st, wie beispielsweise tert.-ButyllMvulinat, besteht In der (tasetzung des entsprechenden Ketosäureohlorlds mit einen tertiären Alkallalkylat in wasserfreien Benzol; diese Reaktion kann durch die folgende Qleiohung dargestellt werden:

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O R

Il I ^

Rj- C-CHg-CH-C ^ + Ma-O-C(AIk)₅

Cl

OR

Il I

RY-C-CHg-CH-COO-C(AIk), ♦ NaCl

Dae gebildete Alkalichlorid wird abfiltriert, dlo Benzollösung wird mit wässrigem Matrlumbloarbonat und Wasser gewaschen, und der gewtlneohte tertiäre Alkylester wird durch übliche LaboratoriUBusarbeitsweieen, beispielsweise durch Vakuumdestillation, gewonnen.

Sine weitere Verfahrensweise zur Herstellung von tertiären Alkylestern von ¥ -Ketosäuren besteht in der Umsetzung des entsprechenden Ketos&ureohlorids mit einem tertiären Alkanol in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors; diese, Reaktion kann durch die folgende Olelohung dargestellt werden:

,0

R|—C—CHg- CH—C^T + H-O-C(AIk),

-Cl

R^C-CHy-CH-COO-C(AIk)₅ ♦ HCl

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Ab

Diese Reaktion kann in inerten organischen Flüssigkeiten« wie beispielsweise Benzol, Äther und Tetrachlorkohlenstoff, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Die bevorzugten Halogenwasserstoffakzeptoren sind organische Flüssigkeiten mit einer Struktur, die einem tertiären Amin ähnlich ist. Sie können heterocyclisch sein, wie beispielsweise N-Alkylpiperidin, N-Alkylmorpholin, Pyrldin, Lutidin oder Chlnolin; sie können auch aliphatisch« Amine sein, wie beispielsweise Triäthylamin, Tributylanin oder allgemein Trialkylamine; sie können auch durch zwei Alkylreste substituierte aromatische Amine sein,wie beispielsweise Diäthylanilin oder Dimethylanilin· Der Ausdruck "Halogenwasserstoff akzeptor", wie er hier verwendet wird, bedeutet diejenigen Verbindungen, die zu dem ReaktionsgeraiscLi zugegeben werden können, um mit der während des Fortschreiten.? der Reaktion gebildeten Halogensäure zu reagieren oder sich mit dieser zu kombinieren, so dass das Gleichgewicht der Reaktion in einer Weise verschoben wird, die die Vollständigkeit der Realction begünstigt. Die Menge an Halogenwasserstoffakzeptor, die verwendet werden kann, 1st nicht kritisch, doch kann für optimale Bedingungen die theoretische Anzahl von im Verlaufe der Reaktion freigesetzten Mol Halogenwasserstoff leicht berechnet werden, und «s kann daher die entsprechende Menge Halogenwasserstoffakzeptor, die verwendet werden soll, leicht bestimmt werden. Der Halogenwasserstoffakzeptor braucht in dem organischen Lösungsmittel nicht löslich zu sein.

Die tertiären Ester von V -Ketosäuren , in welchen Jeder der

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Reste R,, R^ und R~ ein Aryl- oder Alkarylrest ist» können durch Behandlung eine« Salzes der entsprechenden jj -Ke'cosäure, vorzugsweise des Silber- oder Ammonlumsalzes« mit einen triarylierten Halogenmethan In Benzol unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden· Das arylierte Halogenmethan kann durch die Formel (Ar),CX dargestellt werden« worin Ar Aryl- oder Alkarylreste und X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom« bedeuten· Die Reaktion kann duroh die folgende Olelohung dargestellt werden:

O R

¹¹ ι ^

C -CHg- —GH—(ΚΚΛΤ + (Ar UCX

Ar

I Rs—C--CH,r~ÖH—COO-C ~ Ar + MX

^{T Ί} ^d V (Halogenid)

>» Ar

( *M - Kation« z. B., Ag⁺, NH₄ ⁺ und dgl.]

Das gebildete Halogenid wird durch übliche Laboratoriumsarbeitswelsen« beispielsweise Filtrieren« entfernt« die Benzollöeung wird im Vakuum eingeengt« und der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel« wie beispielsweise Petroläther« gelöst* aus dem der gewünschte tertiäre Ester der Y -Ketosäure kristallisiert wird·

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1 Herstellung von fcert.-Butyllävulinat

A. Ein Gemisoh von 128,7 g trockener Lävulinsäure und 91,5 g Isobutylen In 224 ml Methylenchlorid, das eine kafcalytisohe Menge Schwefelsäure (1*09 ml) enthält, wird 64 Stunden in einem versohlossenen Qefäss stehen gelassen.Das Reaktionsgemisoh wird dann in wässriges Na tr iumbi oarbona t bei 0 bis 5'C gegossene Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der RUokstand wird einer Vakuumdestillation unterworfen· Das Produkt, tert.-Butyllävulinat, wird in 88-#iger Ausbeute erhalten (Xp » 72 bis 74⁰C bei 2 mn).

B. 13,4 g Lävulinylchlorid werden mit 11,3 g Kalium-tert.-toutylat in wasserfreiem Benzol 12 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 25"C) umgesetzt. Das im Verlaufe der Reaktion gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert und die Benzolsohioht mit wässrigem Natriumbioarbonat und Wasser gewaschen. Durch Vakuumdestillation der Benzolsohioht erhält man das Produkt, tert.-Butyllävulinat.

C. 6,9 g Lävulinylchlorid werden zu einem Gemisch von 4,0 g fe'ert.-Butanol und 7*9 g Pyridin in 50 ml wasserfreiem Benzol bei 10⁰C zugegeben. Nach Stehen Über Nacht bei 20⁰C wird das Gemisoh in 100 ml kaltes Wasser (etwa 5⁰C) gegossen. Restliches Pyridin und

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Säure werden durch zweimaliges Waschen mit 20 ml wässriger 5O-£iger Essigsäure und anschlieesend mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonatlösung und sohliessllch erneut mit Wasser entfernt. Das Produkt, tert.-Butyllävullnat, wird durch Vakuumdestillation erhalten.

Beispiel 2

Herstellung von Jj^ij^enytoethj^lljELyulinat

32,3 g Triphenylbronmathan werden mit 13,3 g trockenem Ammoniumlävulinat in wasserfreiem Benzol unter Rühren während 10 Stunden umgesetzt. Das im Verlaufe der Reaktion gebildete AmmonJumbromid wird abfiltriert, die Benzollösung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird in Petroläther gelöst, aus dem das Produkt, Trlphenylmethyllävullnat, kristallisiert.

Aj»ü§i!stellung yjm^erj^-But^^^^

Ein Gemisch von 1ΐ,4 g (0,1 Mol) p-Methoxyphenylh'/drazrtn-HCl und 20,0 g (0,016 Mol) tert.-Butyllävulinat in 150 nil fceru.-Butanol wird 5 Stunden imfcer Rückfluss erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Das gebildete Ammoniumchlorid (5,3 g) wird abf.titriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende

909822/1300 bad

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öl wird in I50 ml Methylenchlorid gelöst und durch eine mit Säure gewaschene Aluminiumoxydsäule filtriert. Die gelbgefärbte Lösung wird zu einem Sirup eingeengt« und 100 ml Cyolohexan werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 10⁰C gealtert« filtriert, mit einem Gemisch von Cyclohexan und.Petroläther (1 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 22,3 g t'ert. -Butylester von 2-Methyl-5-methoxy-2-indolylessigsäure (P - 111 bis 112^eC).

B. Herstellung von t'ert.-Butyl-2-methyl-S-alkoxy-^-indolylacetaten

Man arbeitet wie in Beispiel 3 A, geht jedoch an Stelle von p-MethoxyphenylhydFazin-hydrochlorid von einer äquivalenten Menge p-butoxy-, p-propoxy- bzw. p-äthoxysubstituiertem Phenylhydrazin-hydrochlorid aus und erhält so als Produkte die jeweiligen tert.-Butylester der entsprechenden 2-Methyl-5-alkoxy-3-indolylessigsäuren.

Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 2 A, verwendet jedoch an Stelle des p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorids eine äquivalente Menge Phenylhydrazin-hydroohlorid und erhält so 2-Methyl-3-indolylessigsäure-tert.-butylester.

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«Μ

Beispiel 5

Man arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet Jedoch anstelle von p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid eine äquivalente Menge p-Pluorphenylhydrazln-hydrochlorid und erhält so c-Methyl-5-fluor-2-indolylessigsäuretert· -butylester.

In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung einer äquivalenten Menge p-Trlfluormethylhydrazin-hydrochlorid anstelle des p-Methaxyphenylhydrazin-hydroohlorids den entsprechenden 2-MethyI-5-trif luormethyl-3-lndolylessigsäure - tert. -butyleiiter.

Beispiel 6

Man arbeitet wie in Beispiel 5 A, verwendet Jedooh anstelle des p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorids eine äquivalente Menge p-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid und erhält so den 2,5-Dimethyl-3-indolyleseigsäure-tert.-butylester.

In entsprechender Welse erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen p-Xthylphenylhydrazin-hydrochlorid und p-Butylphenylhydrazinhydroohlorid anstelle des p-Methoxyphenylhydrazin-uydroohlorids den entsprechenden 2-Methyl-5-alkyl-3-indolylesslgeäure~tert.-butylester.

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Al

Beispiel 7

Nan arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet jedooii anstelle des p-Hethoxyphenylhydrazin-hydrochlorlds eine äquivalente Menge p-Dlmethylamlnophenylhydrazln-hydroohlorid und erhält so den 2-Methyl-5-dimethylamino-3-indolyles8igsäure - tert. -butylester.

In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung äquivalenter Mengen p-Dlmethylsulfonaminophenylhydrazin-hyd^ochlorid bzw. p-Dl£thylaminophenylhydrazln-hydroohlorld anstelle des p-Methoxypehnylhydrazin-hydroohlorlds die entsprechenden in 5-Stellung substituierten 2-Methyl-3-indolylessigs£ure-t;ert. -butylester.

Beispiel 8

Man arbeitet wie in Beispiel 2 A, verwendet jedoch anstelle des P-Methoxyphenylhydrazin-hydroohlorids eine äquivalente Menge p-Nltrophenylhydrazin-hydrochlorid und erhält so den 2-Methyl-5-nitro-3-indolylessigsäuretert. -butylester.

In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung einer äquivalenten Menge p-Cyanophenylhydrazin-hydrochlorid anstelle des p-Methoxyphenylhydrazln-hydrochloride den entsprechenden 2-Methyl-S-oyano-^-indolylessigßHuretert. -butylester.

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Beispiel 9

Man' arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet jedoch .anstelle des tert.-Butyllävulinats eine äquivalente Menge des t'ert.-Butylesters der Säure C₂H₅COCH₂CH₂SOOH und erhält so den 2-Äthyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure -tert. -buty !ester.

In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung äquivalenter Mengen der tert.-ButyIester der Säuren CJfUCO:H₂CH₂COOH und

anstelle des tert.-Butyllävulinats den entsprechenden 2-Propyl- bzw. 2-Butyl-5-methoxy-3-iniolylessigsäuretert.-butylester. Ausserdera liefert die Verwendung äquivalenter Mengen der anderem in den Beispielen 3> - 8 beschriebenen Phenylhydrazin-hydrochloride anstelle des p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorids in diesem Beispiel die entsprechenden in 5-Stellung substituierten 2-fithyl-, 2-Propyl- und 2-Butyl-5-lndolylessigsäuretert.-butylester.

Beispiel..10

Man arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet jedoci anstelle des tert»-Butyllävulinats eine äquivalente Menge tert.-Butyl-α-methy1-iävulinat und erhKXt so den a-(2-Methyi-5-methoxy-;5~indolyl)-propionaäwre-tert.-butylester.In entsprechender Weiss liefern äquivalentf» Mengen t'ert.-Butyl-cc-äthylläviaiPAt, terfc.-Butyl-a-propylävulinat wnd tert.-Butyl-a-butyllävulinat, wann sie anstelle von

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tert.-fcutyllävulinat verwendet werden, den entsprechenden cc-Indolylbuttersäure-, a-indolylpentansäure- bzw. o-Indolyloapronsäure-tert.-butylester.

Verwendet man ferner äquivalente Mengen der anderen Fhenylhydrazln-hyrdrochlodrlde der Beispiele 3-8 als dem p-Methoxyphenylhydrazln-hydroohlorid mit den fc'ert.-iutylestern dieses Beispiels, so erhält man die tert.-5utylester der entsprechenden aliphatischen Säuren, die in α-Stellung einen in 5-Stellung substituierten 2-Methyl-3-indolylrest tragen.

Beispiel 11

Die Arbeitsweisen von Beispiel 3A und 3 B werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge Trlphenylmethyllävulinat anstelle des tert.-öutyllävulinats wiederholt, wobei die jeweiligen Triphenylmethylester der entsprechenden 2-Methyl~5-alkoxy-3-indolylessigsäuren erhalten werden«

Beispiel 12

Ein Oemisch von 12,6 g p-Methoxypheny!hydrazin-HCl und 10 g tert.-Butyllävulinat in 50 ml Benzol wird über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt und dann auf 25^eC abgekühlt. Das Gemisch

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wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt« und 20 ml Cyolohexan werden zu dem zurückbleibenden öl zugegeben. Die Lösung wird auf 10"C abgekühlt und filtriert und da» erhaltene kristalline Material im Vakuum getrocknet. Man erhält so 10,4 g des tert.-Butylestere der 2-Methyl-5-:⁽nethoxy-3-indolyles8igeäure.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 24,5 S p-Methoxyphenylhydrazin-HCl und 20 g tert.-Butyllävulinat in 100 ml Isopropanol wird unter Stickstoff 4 Stunden unter RUokfluss erhitzt. Das Gemisch wird helft filtriert und das PiItrat auf etwa 35 ml eingeengt. Nach Abkühlen auf 5*C wird das erhaltene kristalline Material abfiltriert und dann zweimal mit je 10 ml Isopropanol und ansohllessend dreimal mit je 10 ml Petroläther gewaschen. Man erhält so 14,62 g tert.-B'itylster der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessig8äure (F- 107 bis 110^eC).

Beispiel 14

Man verfährt nach den gleichen Arbeitswelsen wie in den Beispielen 3 A und 3 B, ersetzt jedoch das dort verwendete tert.-Butyllävulinat duroh äquivalente Mengen der tertiärer* Ester der Lävulinsäure, in denen die Substltuenten R·,, R^ und R₅ die naohfolgenden Bedeutungen besitzen, und erhält so die entsprechenden

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tertiären Ester der 2-Methyl-5-alkGxy-3-indolyle*sigsäuren·

R₃ R₄ R₅

-CH₃ -CH₃ -C₂H₅

-C₂He ""^2"K ""CpH₁-

««», —Un, — UHpU

-CH₃ -CH₃ "CH₂C₆H₅

-CH₃ -CH₃ -CH₂OCH₃

-CH₃ -CH₃ -C₆H₅

-CH₃

-GH₃ -CH₃ -^C6^H11

In entsprechender Weise liefert die Verwendung einer äquivalenten Menge eines tertiären Esters der Lävulinsäure, in welchem R, und R₄ mit dem tertiären Kohlenstoffatom der Esterkomponente unter Bildung eines Cyclohexyl-, Cyolopentyl-, 2-Cyclohaxenyl- bzw. 2-Cyclopentenylrests verbunden sind und in welchem R₁. ein Methyl-

tertiären °

rest ist, die entsprechenden ^Esterder 2-Methyl-5-alkoxy-3-indolylessigsäuren·Verwendet man bei dieser Arbeitsweise äquivalente Mengen der anderen in den Beispielen 3-8 verwendeten Phenylhydrazin-hydrochloride als dem p-Methoxyphenylhydcazin-hydrochloride zusammen mit den vorgenannten Verbindungen« so erhält man die entsprechenden tertiären Indolylsäureester.

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Beispiel 15 Her a te llung von tert. -Butyl^^S-trimethyl^-chlorO-lndolylacetat

Ein Oemlsoh von 20,7 g 2-Chlor-4,5-dimethylphenylhydrazin-HCl und 20,0 g tert.-Butyllävulinat in 100 ml tert.-sutanol wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 2i.*C wird das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der rohe tert.-Butylester der 2,4,5-Trimethyl-7-chlor-3~indolylessigsäure wird wie in Beispiel 5 A beschrieben gewonnen und gereinigt.

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Claims

Merck & Co., Inc. Patentansprüche F at entansprUche

1. Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von in α-Stellung einen 3-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren, dadurch gekennzeichnet« dass man Phenylhydrazin-Säuresalze mit tertiären Estern von ξ -Ketosäuren in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit

eines zugegebenen Katalysators umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von in α-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren der Formel

B R,

ι /*

CH-COO-C R₁,

-R.

worin R und R₁ Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten, R₂ Wasserstoff - oder Halogenatome oder niedrige Alkyl-, niedrige

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Alkoxy-,, halogeniert β Alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Amino-, substituierte Amino-, Aminomethyl-, substituierte Aminomethyl-, Dialkylsulfonamido-, Meroapto- oder Alkylmeroaptoreate darstellt und R₅, R^ und R₅ Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, A:^yl- oder AIkarylreste bedeuten und R-* und R^ zusammen mit dem tertiären Esterkohlenstoff atom ausserdem Cyoloalkyl- oder Cyoloalktnylreste darstellen können, wobei in diesem Falle R~ ein niedriger Alkylrest ist, dadurch gekennzeiohnet, dass man ein Phenylhydrazin-Säuresalz der Formel

HX

in der Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt und HX eine Säure mit einer Ionisierungskonstanten von zumindest 10 ^ bedeutet, mit einem tertiären Ester einer fl -Ketosäure der Formel

0 a . C -CH₂- CH- COO-C ~

in der R, R₁, R,, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zu gesetzten Katalysators umsetzt.

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3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass man ale organisches Lösungsmittel tert.-Butanol, Benzol oder Isopropanol verwendet.

4. Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von in α-Stellung einen 3-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren ier Formel

CH-COO-C

in der R und R₁ Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten« Rg Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrige Alk/l-» niedrige Alkoxy-, halogenlerte Alkyl-, Hydroxy-« Nitro-, Cyaao-, Amino-, substituierte Amino-, Amlnomethyl-, substituierte Atninomethyl-, Dialkylsulfonamido- , Mercapto- oder Alky Interceptor aste darstellt und R,, Rjj und FU Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder AIkarylreste bedeuten und R, und R^ zusammen mit dem tertiären Esterkohlenstoffatom ausserdem Cycloalkyl- oder Cyoloalkmylreste darstellen können, wobei in diesem Falle Rc ein niedriger Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylhydrazin-Säuresals der Formel

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ΝΗ-ΝΗ_Λ·ΗΧ

NH₂ ·1

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und HX eine Säure mit einer Ionisierungskonstanten von zumindest 10"-* bedeutet, mit einem tertiären Ester einer g -Ketosäure der Formel

Il I
R₄- C -CH^- CH- COO-G

Il I
C -

in der R, R₁, R₅, R^ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugesetzten Katalysators umsetzt.

5. Verfahren zur Herstellung von tert.-Butyl^-methyl-S-alkoxyindol-5-aoetat, dadurch gekennzeichnet,dass man ein p-Alkoxyphenylhydrazin-hydroohlorid mit tert.-Eutyllävulinat in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugegebenen Katalysators umsetzt.

6. Verfahren zur Herstellung von tert.-Butyl~2-methyl~5-methoxyindol-3-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid mit tert.-Butyllävülinat Jn tert.-Butanol in Abwesenheit eines zugegebenen Katalysators umsetzt.

7* Verfahren zur Herstellung des Triphenylmethylesters von 2-Methyl- ^-alkoxy-^-lndolyleesigsäurea, dadurch gekennzeichnet, dass man

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ein p-Alkoxyphenylhydrazin-hydroohlorid mit Triphenylmethyllävulinat In einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugesetzten Katalysators umsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung des Triphenylmethylesters der 2-Methyl· S-methoxy-^-lndolylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Hethoxyphenylhydrazln-hydrochlorid mit Triphenylmethyllävulinat in tert.-Butanol in Abwesenheit eines zugesetzten Katalysators umsetzt.

9· Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von V -Ketosäuren der Formel

. I f -

in der R und R₁ Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten, Rj und R^ Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkarylreste darstellen und R₅ einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, oder Aralkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine V -Ketosäure der Formel

O R

I! I

R₁-C- CH^r- GH— COOH

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In der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem tertiären Olefin unter sauren Bedingungen umsetzt, wobei das tertiäre Olefin die Formel

besitzt, in der R-, und Rj, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹¹C einen Rest darstellt, der dazu befähigt lsi;, ein Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkylrest nach Addition e.ines Wasserstoffatoms zu werden.

10. Verfahren zur Herstellung von fcerfc.-Butyllävulr.nat, dadurch gekennzeichnet, dass man Lävulinsäure mit Isobutylen in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.

11. Verfahren xnv Herstellung von tertiären Estern von J/ -Ketosäuren der Formel

0 R

C—CHg-CH-COO-C

in der R und R₁ Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten, R, und R^ zusammen mit dem tertiären Esterkohlenstoffatom einen

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Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest darstellen und lic einen niedrigen Alkylrest bedeutet« dadurch gekennzeichnet« dass man eine -Ketosäure der Formel

I⁰I ?

Ry- C—CHg— CH- COOH

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem tertiären Olefin unter sauren Bedingungen umsetzt, wobei als tertiäres Olefin ein Alkylencyoloalkan, Alkylenoydoalken oder Alkyloyoloalken-(I) verwendet wird,

12. Verfahren zur Herstellung von tertiären Alkylostern von -Ketosäuren der Formel

OR R,

II I /

Rf— C-CHg—CH- COO-C—-

^H5

in der R und R₁, Wasserstoff atome oder niedrige Alkylreste bedeuten und Jeder der Rest e R, , R^ und P- ein AJkylrest ist« dadurch gekennzeichnet« dass man ein jf -Ketosäureohlorid der Formel

0 R

Ry-C- CH^-CH-

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in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem tertiären Alkalialkylat in wasserfreiem Benzol behandelt.

13· Verfahren zur Herstellung von tert.-Butyllävulinat, dadurch gekennzeichnet« dass man Lävulinylohlorid mit einem Alkali-tert. butylat in wasserfreiem Benzol behandelt.

14. Verfahren zur Herstellung von tertiären Alkyleatern von β -Ketosäuren der Formel

Il I

R₁—c—CH^- CH- COO-C

in der R und R₁ Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten und jeder der Reste R~« R^ und R- ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein V-Ketosäureohlorid der Formel

? ^R

s\\ " \ß ··" ν«ΐΛ~"" Ι/Π·— U

Cl

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem tertiären Alkenol in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors behandelt.

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15· Verfahren star Herstellung von tert.-Butyllävulinat, dadurch gekennzeichnet, dass man Lävullnylohlorid mit tert.-Butanol in « einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff acceptors behandlet.

16. Verfahren sür Herstellung von tertiären Estern von ^"-Ketosauren der Formel

0 R

Jl I

CH-COO-C

in der R und R₁ Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten und R,, Rj^ und R₅ Aryl- oder Alkarlyreste darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein SaIs der entsprechenden P -Ketosäure mit einem arylierten Halogenmethan in wasserfreiem Benzol behandelt, wobei das arylierte Halogenmethan die Formel (Ar)₃CX besitzt, in der Ar einen Aryl- oder Alkarylrest und X ein Halogenatom bedeuten.

17· Verfahren zur Herstellung von TrlphenylmethyllKvulinat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8alz der Lävulinsäure mit triphenylbrommethmn in waeaerfrelea Benzol behandelt.

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