DE1470056A1 - Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung chemischer VerbindungenInfo
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Description
MBRCK 4 CO., INCORPORATED
Rahway/ New Jersey, V.St«Α.
Rahway/ New Jersey, V.St«Α.
■Verfahren but Heratellung ο heel scher Verbindungen
FUr diese Anmeldung wird die Priorität vom 28. Dezember 19& *ua
der amerikanischen Patentanmeldung Serial No. 247 822 in Anspruoh
genommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Heratellung
von tertiären Satern von duroh einen Indolylreat aubötituierten
allphatlaohen Säuren. Diese Verbindungen sind ale ohemiaohe Zwisohenprodukte wertvoll. Die Erfindung betrifft auoh
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Verfahren sur Herstellung von neuen tertiären Estern von ft -Keto-»
säurenj die bei der Herstellung der tertiären Ester von mit einen
Indolylrest substituierten aliphatischen Säuren verwendet werden·
Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren sur Herstellung
von tertiären Estern von in α-Stellung einen j>-Indolylrest
aufweisenden aliphatischen Säuren aus neuen tertiären Estern von Jf -Ketosäuren, bei welchen ein Säuresais von Phenylhydrasln
oder einen substituierten Phenylhydrasin mit einem tertiären
Ester einer £ -Xetosäure in Abwesenheit eines sugesetxten Katalysators
behandelt wird·
Die naoh den erflndungsgemässen Verfahren herstellbaren tertiären
Ester von in α-Stellung einen 3-Indolylre.st tragenden aliphatischen
Säuren entspreohend der allgeneinen Strukturformel
J*.
COO - C
in der R und R1 Wasserstoffatone oder niedrige Alkylrest bedeuten,
H2 Wasserstoff- oderüalogenatone oder niedrige Alkyl-» niedrige
Alkoxy-i halogenierte Alkyl-» Hydroxy-, nitro-, Cyano-, Amino-,
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substituierte Amino-, Aminomethyl-, substituierte Aminomethyl-,
Dlalkylsulfonamido-, Mercapto- oder Alkylmercaptoreste darstellen
und R,, R^ und R5 Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder AIkarylreste
l>edeuten und R, und R1^ zusammen mit dem tertiären
Esterkohlenstoffatom ausserdem Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste bedeuten können, wobei in diesem Falle R^ ein niedriger Alkylrest
ist.
Die in α-Stellung einen 3-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren
und die entsprechenden Ester, die in der N-1-Stellung des Indolrings mit Aroy!gruppen, wie beispielsweise ßenzoyl- und
Naphthoylresten, acyliert sind, haben sich als wirksame
antiinflammatorisehe Mittel erwiesen. Die Herstellung aieiser Materialien
umfasst im allgemeinen die Acylierung eines Indolylsäureesters, der in der M-1-Stellung unsubstitulert ist, zur
Bildung eines N-aoylierten Indolylsäureesters, aus dem die freie
Säure erhalten werden kann. Es wurde jedoch festgestellt, dass die N-Acylgruppe unter normalerweise für die Verseifung des Esters
zur freien Säure angewendeten Bedingungen hydrolysiert wird und somit verloren geht. Aus diesem Orund muss bei der Überführung
der N-aoylierten Indolylsäureester in die entsprechenden freien Säuren Vorsieht geübt werden. Eine bequeme Arbeitsweise zur Er-
zielung dieser Überführung umfasst die Aoylierung der tertiären
Eater von N-unaubstituierten IndoIyIsäuren, da die erhaltenen tertiären
N-aoylierten IndolyleMureester in die freien N-aoylierten
9 0 β β"2 ^ /"13 0 0
H70056.
Indolylsäuren durch Pyrolyse ohne merkliche Bewirkung der Entfernung
der N-Acylgruppe Übergeführt werden können. Die vorliegende
Erfindung stellt daher ein einfaohes, bequemes Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von N-unsubatituierten Indolylsäuren
zur Verfügung, die nach Acylierung der N-1-Stellung leioht in die entsprechenden freien Säuren Übergeführt werden
können.
Die wichtigste allgemeine Methode zur Bildung von Indolderivaten
1st die Indolsynthese nach Fischer, die die Entfernung von
Ammoniak aus Phenylhydrazonen oder substituierten Phenylhydrazonen der verschiedensten Aldehyde, Ketone oder Ketosäuren umfasst.
Demgemäss wird Phenylhydrazin oder ein substituiertes Phenylhydrasin
mit einer geeigneten Carbonylverblndung unter Bildung eines entsprechenden Phenylhydrazons kondensiert, wonach die
intramolekulare Kondensation des Phenylhydrazons zu dem entsprechenden Indol folgt. Es ist wesentlich, dass die intramolekulare
Kondensationsreaktlon in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise Zinkchlorid, alkoholische Salzsäure, verdünnte
Schwefelsäure oder Eisessig, durongeführt wird. Wegen des erforderlichen sauren Katalysators in der Synthese naoh Fischer
ist es Jedooh nioht «Öglloh, tertiäre Ester von Ln α-Stellung
einen J-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren aus den Phenylhydrwonen
von tertiären Estern von / -Ketosäuren henrostellen,
da da· säur« Medium die tertiären Beter von j>
-Ketoaäuren zu den
entspreihenden / -Ketoeäurea sersetzt.
- 4 909822/1300 bad original
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Bs wurde nun gefunden, dass die vorgenannten tertiären Ester
von In α-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen
Säuren In einem einfachen Einstufenverfahren hergestellt werden können, nämlioh duroh direkte, In Abwesenheit eines zugefügten
Katalysators erfolgende Umsetzung eines Oemisch* eines Säuresalzes
von Phenylhydrazln oder substituierten Phonylhydrazlnen
mit zumindest einer unsubstltuierten ο-Stellung der folgenden chemischen Strukturformel
NH-NH2- HX
in der Rg die oben angegebene und im folgenden noch eingehender
beschriebene Bedeutung besitzt und HX die Säurekomponente darstellt, und eines neuen tertiären Beters einer / -Ketosäure
der Struktur
0
H, C —CHa CH COO—C
H, C —CHa CH COO—C
R5
in der R, R1, R-, R^ und R- die oben angegebenen und la folgenden
noch eingehender beschriebenen Bedeutungen besitzen · Diese Reaktion
BAD QRiGiiMAL
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von Phenylhydrazln-Säuresalzen mit tertiären Estern von /-Ketosäuren
in einem praktisch neutralen Medium kann durch die folgende Qleiohung dargestellt werden:
R2 R2
-NH2 ·
CH--COO—C
+ NH11X + H0O
«5
Die vorstehende Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel,
das vorzugsweise einen Siedepunkt über 50*0 besetzt, durchgeführt.
Zu den bevorzugten brauchbaren organischen Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol,
Toluol, Xylol und dgl·, und aliphatisch« Alkohole, wie beispielsweise
Methanol, Äthanol, Isopropanol, teru.-Butanol, sec-Pentanol
und dgl., sowie Oemische dieser aromatischen Kohlenwasserstoffe
und aliphatischen Alkohole. Die Umsetzung wird vor-
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teilhafter weise bei Zimmertemperatur vorgenommen, dooh sind
Rttokfluesbedingungen und Temperaturen über 500C bevorzugt.
Stöohioeetrißohe Mengen (d. h. äquimolare Mengen) werden mit
Vorteil verwendet, dooh ist ein molarer überschuss von etwa 10
50 % des tertiären Esters der i' -Ketoeäure bevorzugt. Das gebildete
Ammoniumsalz wird von dem Reaktlonsgemlsoh abgetrennt,
und das gewUnsohte Produkt wird durch Übliche Laboratoriumsarbeltsweisen
erhalten.
Bs wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe Verfahren besonders
geeignet für die Herstellung von tertiären Estern von in ec~8tellung mit einem 3-Indolylrest substituierten aliphatischen
Säuren der Formel
worin R, R1, R2, R., R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, ist, wobei in diesem Falle die verwendeten Ausgangs-Phenylhydrazin-Säuresalze
in der p-8tellung substituiert sein
müssen, wenn R2 ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist.
- 7 909822/1300
Die hler verwandten Phenylhydraz in -Säure salze etamnen aus der Reaktion des entsprechenden Phenylhydrazins alt einer Säure (HX)
alt einer Ionisierungekonstanten von zumindest 10"*, wie beispielsweise SaIssäure. Bromwasserstoffsäure. Oxalsäure und Essigsäure,
wobei die bevorzugte Säure Salzsäure ist. Im allgemeinen sind diese Phenylhydrazine bekannt und können naoh üblichen Arbeitsweisen,
wie beispielsweise Dieazotierung des entsprechend substituierten Anilins und ansohliessende Reduktion der erhaltenen
Dlazoverblndung, hergestellt werden.
Die durch Rg dargestellten Subetituenten an den PhenylhydrazIn-Säuresalzen,
die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind vorzugsweise niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-,
Amino- und substituierte Aminogruppen. Beispiele für die Alkyl-
und Alkoxyreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, tert«-Butyl, Meth- "
oxy, Xthoxy, Isopropoxy und dgl.. Beispiele für die substituierten
Aalnoreete sind die von Alkylaminen, wie beispielsweise Methylamin,
Äthylamin, Diethylamin, Diäthylamln und dgl., Alkanolamlnen,
wie beispielsweise Xthanolamln, Diäthanolamin, 2-Am£ino-1-butanol,
Morpholin und dgl., Arylamlnen, wie beispielswelee Anilin,
Diphenylamln und dgl., gemischten aromatieoh-allphatischen Aminen,
wie beispielsweise Monomethylanilin, MonoHthylanilin und dgl.,
Aralkylaalnen, wie beispielsweise Bsnzylamln, Ö-Phenyläthylamin
und dgl.« halogensubstituierten aliphatieohen oder aromatischen
Aminen, wlt beispielsweise fl-Chloräthylamln, p-Cnloranllln,
p-ahlorben*ylamin und dgl., und anderen substituierten allphatisohen
oder aromtatisohen Aminen» wie beispielsweise β-Methoxy-
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äthylamln, p-Tolylamln, p-Methoxyanilin und dgl«« stammenden
Reste. R2 1st jedoch nioht auf die vorerwähnte Klasse von
Substituenten besohrMnkt und kann auch solche Subatituenten,
wie beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise
Fluor, einen halogenieren Alkylrest, vorzugsweise TrI-fluormethyl,
einen Hydroxyreet, einen Cyanoreet., einen Aminomethylrest,
einen alkylsubstituierten Aminomethylreet, einen
Dlalkylsulfonamldorest, vorzugsweise Diieethyleulfonamido, einen
Heroaptorest und einen Alkylmercaptorest, darstellen. Zu typischen
Beispielen für hler verwendbare polysubstitulerte Phenylhydrazin-Säuresalse
gehören die Säuresalze (z. B. die Hydrochloride) von 2-(%lor-5-m;ethoxyphenylhydrazln, 2-Chlor-4-nethoxyphenylhydrasln,
2,4-DieetnylphenylhydraBin, .5~Methyl-4-aiethoxyphenylhydrazln,
2-Chlor-5-uethylphenylhydra«ini S-Naphthylhydrazin,
2-Chlor-4#5-dinethylphenylhydrazln und dgl..
In den erflndungsgemXsa erhältlichen neuen tertiären Estern von
(^-Kstosäuren können R und R1 Wasserstoffatome oder niedrige
Alkylreste mit bis su 8 Kohlenstoffatomen elnsohllesslioh bedeuten,
doch sind Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wie beispielsweise Methyl-, Xthyl-, Propyl- und Butylreste.
Die Reste ft.» R^ und JU, die an das tertiäre Bsterkohlenstoffatom
gebunden sind, bedeuten Alkylreste, wie beispielsweise niedrige Alkylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen elnsohllesslloh,
wie Methyl, Xthyl, Propyl, Butyl, Ootyl, Cyolopentyl,
Cyolonexyl uni^l.j Alkoxyalkylreste, wie beispielsweise
nledrlg-Alkpxyalkylreste, wie Nethoxymethyl, Xthoxymethyl,
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-Q-
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AO
Methoxyäthyl und dgl.; Aralkylreste, wie beispielsweise Benzyl«
Fhenäthyl und dgl·; Arylreste der Benzolreihe« wie beispielsweise Phenyl und fiiphenylyl; und Alkarylreste« wie beispielsweise
durch niedrige Alkylreste substituierte Fhenylreste« wie
TbIy 1 und p-Xthylphenyl. Die Reste Rv Rj. und R,- können gleich
oder voneinander verschieden ~seln« doch ist bei der bevorzugten AusfUhrungsfora der Erfindung zumindest einer der Reste Ry R^
und Re ein niedriger Alkylrest. Ausserdem können R, und R^ zusammen
mit dem tertiären Ssterkohlenstoffatom Cyoloalkylreste« wie beispielsweise Cyolopentyl und Cyclohexyl« und Cycloalkenylreste«
wie beispielsweise 2-Cyolopentenjl, 3-Cyolopentenyl,
2-Cyolohexenyl und 3-Cyolohexenyl« bedeuten« wobei in diesem
Falle R. ein niedriger Alkylrest« vorzugsweise ein Methylrest«
1st.
f-fotosäuren« die zumindest einen Alkyl-« Alkoxyalkyl- oder
Aralkylrest an dem tertiären Bsterkohlenstoffatom gebunden enthalten« besteht darin« eine Ketosäure der Formel
0 R
j ■'
R|—
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« mit
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« mit
- 10 -
BAD ORIGINAL
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einem tertiären Olefin unter sauren Bedingungen umzusetzen« wo
bei das tertiäre Olefin der Formel
bedeutet, worin H, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R1C einen Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkylvorläufer
bedeutet, d. h. einen Rest, der mittels einer Alkylenylbindung an das tertiäre Kohlenstoffatom gebunden und dazu befähigt 1st,
ein Rest R~ vom Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkyltyp nach Addition eines Wasserstoffatoms zu werden. Die Reaktion kann
durch die folgende Qlelohung dargestellt werden:
OR
R1-C-CH^CH-COOH + ^5
R1-C-CH^CH-COOH + ^5
i ?
i ?
C—CHg—CH—COO—C
Die Verwendung eines Lösungsmittels 1st nicht Ixitiech, und die
Reaktion kann in Abwesenheit eines solohen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird Jedooh die Ketosture alt dem tertiären Olefin
- 11 - BAD ORIGINAL
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in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise
Methylenohlorld, Chloroform, Benzol, Dloxan und dgl«, durohgeftthrt.
Stöohiometrleche Mengen (d. h· äqulnolare Mengen) werden
alt Vorteil verwendet, doch 1st ein molarer überschuss von etwa 10 - 50 % des tertiären Olefine bevorzugt - Die Reaktion wird
vorteilhafterweise bei etwa 250C durchgeführt, doch können auch
andere Temperaturen von 0 bis 40*C angewendet werden. Die Reaktion
ist im allgemeinen in 20 bis 70 Stunden beendet, dooh
können längere Zeitspannen für niedrigere Reaktionstemperatüren
und/oder weniger reaktive Olefine erforderlioh sein. Ist das tertiäre Olefin in seinem Normalzustand ein Oae, wie beispielsweise
Isobutylen, so sind AtmosphMrendruok und Temperaturen im
Bereich von 0 bis 200C vorteilhaft, dooh wird vorzugsweise unter
einen Druck von etwa 0,7 bis 2 attt (10 bis 30 psig) und bei
Temperaturen von 20 bis 40*C gearbeitet. Die Reaktion sollte
unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, und Säurekatalysatoren,
wie beispielsweise Schwefelsäure, p-loluolsulfonsäure,
■-OCylolsulfoneäure, Methaneulf ansäure und dgl., werden mit
Vorteil verwendet· Au aide der Reaktionszeit wird der sauere
Katalysator neutralisiert, beispielsweise durch Behandlung des Reaktlonsgenlsohs mit einer kalten wässrigen Lösung einer Base
(e. B. Matrlunhydroxyd, Natrluabioarbonat, Natriumcarbonat und .
dgl·)· D*· Produkt kann dann nach üblichen Laboratoriuasarbeitsweisen,
wie beispielsweise durch Vakuumdestillation Im Falle einer Flüssigkeit oder durch Kristallisation i« Falle einer Festsubstans,
gewonnen und Isoliert werden.
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■· " - 18 -
Die vorgenannten Reaktionsbedingungen können auch zur Herstellung derjenigen tertiären Ester von V -Ketosäuren« bei welohen R,
und R^ zusammen mit dem tertiären Katerkohlenstoffatom einen
Cyoloalkyl-oder Cyoloalkenylrest und R5 einen niedrigen Alkylrest
bedeuten« angewendet werden. Demzufolge kann die gewünschte
Ketosäure mit Alkylenoyoloalkanan« wie beispielsweise Methylenoyolopentan«
Kethylenoyolohexan und dgl«« oder mit Alkyltnoyoloalkenen«
wie beispielsweise Methylen-2-cyolopenten« Methylen-2-oyolohexen«
Methylen-3-oyolohexen und dgl·« erhitzt werden· Die
Verwendung von einem Alkyloyoloalken-O), wie bolsplelsweise
Methyloyolopenten-(1), Nethyloyolohexen-(I) und dgl.« kann ebenfalls
erfolgen« wobei in diesem falle das gleiche Produkt erhalten wird wie das duroh Verwendung der entsprechenden Alkylenoyoloalkane
erhaltene. So kann beispielsweise die Reaktion einer Ketoeäure mit ttethylenoyolohexan und mit Methyluyolohexen-(I)
wie folgt dargestellt werden J
, - 15 - „a owe»«*·
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OR OR
Hf Ii I
CHCSI
Il
Bine andere Arbeltewelse sur Herstellung der trefcitlren Beter von
/-Xetoaluren, bei welohen Jeder der Reste R,, R^ und R^ ein
Alkylrest 1st, wie beispielsweise tert.-ButyllMvulinat, besteht
In der (tasetzung des entsprechenden Ketosäureohlorlds mit einen
tertiären Alkallalkylat in wasserfreien Benzol; diese Reaktion kann durch die folgende Qleiohung dargestellt werden:
- 14 -
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O R
Il I ^
Cl
OR
Il I
Dae gebildete Alkalichlorid wird abfiltriert, dlo Benzollösung
wird mit wässrigem Matrlumbloarbonat und Wasser gewaschen, und
der gewtlneohte tertiäre Alkylester wird durch übliche LaboratoriUBusarbeitsweieen,
beispielsweise durch Vakuumdestillation, gewonnen.
Sine weitere Verfahrensweise zur Herstellung von tertiären Alkylestern
von ¥ -Ketosäuren besteht in der Umsetzung des entsprechenden
Ketos&ureohlorids mit einem tertiären Alkanol in Gegenwart
eines Halogenwasserstoffakzeptors; diese, Reaktion kann durch die
folgende Olelohung dargestellt werden:
,0
-Cl
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Ab
Diese Reaktion kann in inerten organischen Flüssigkeiten« wie
beispielsweise Benzol, Äther und Tetrachlorkohlenstoff, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Die bevorzugten
Halogenwasserstoffakzeptoren sind organische Flüssigkeiten mit
einer Struktur, die einem tertiären Amin ähnlich ist. Sie können heterocyclisch sein, wie beispielsweise N-Alkylpiperidin, N-Alkylmorpholin,
Pyrldin, Lutidin oder Chlnolin; sie können auch
aliphatisch« Amine sein, wie beispielsweise Triäthylamin, Tributylanin
oder allgemein Trialkylamine; sie können auch durch zwei Alkylreste substituierte aromatische Amine sein,wie beispielsweise
Diäthylanilin oder Dimethylanilin· Der Ausdruck "Halogenwasserstoff
akzeptor", wie er hier verwendet wird, bedeutet diejenigen
Verbindungen, die zu dem ReaktionsgeraiscLi zugegeben werden
können, um mit der während des Fortschreiten.? der Reaktion gebildeten Halogensäure zu reagieren oder sich mit dieser zu kombinieren,
so dass das Gleichgewicht der Reaktion in einer Weise verschoben wird, die die Vollständigkeit der Realction begünstigt.
Die Menge an Halogenwasserstoffakzeptor, die verwendet werden
kann, 1st nicht kritisch, doch kann für optimale Bedingungen die theoretische Anzahl von im Verlaufe der Reaktion freigesetzten Mol
Halogenwasserstoff leicht berechnet werden, und «s kann daher die entsprechende Menge Halogenwasserstoffakzeptor, die verwendet
werden soll, leicht bestimmt werden. Der Halogenwasserstoffakzeptor
braucht in dem organischen Lösungsmittel nicht löslich zu sein.
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- 16 ~
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Reste R,, R^ und R~ ein Aryl- oder Alkarylrest ist» können durch
Behandlung eine« Salzes der entsprechenden jj -Ke'cosäure, vorzugsweise
des Silber- oder Ammonlumsalzes« mit einen triarylierten
Halogenmethan In Benzol unter wasserfreien Bedingungen hergestellt
werden· Das arylierte Halogenmethan kann durch die Formel
(Ar),CX dargestellt werden« worin Ar Aryl- oder Alkarylreste und
X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom« bedeuten· Die Reaktion
kann duroh die folgende Olelohung dargestellt werden:
O R
11 ι ^
C -CHg- —GH—(ΚΚΛΤ + (Ar UCX
Ar
T Ί d V (Halogenid)
>» Ar
( *M - Kation« z. B., Ag+, NH4 + und dgl.]
Das gebildete Halogenid wird durch übliche Laboratoriumsarbeitswelsen«
beispielsweise Filtrieren« entfernt« die Benzollöeung
wird im Vakuum eingeengt« und der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel« wie beispielsweise Petroläther« gelöst*
aus dem der gewünschte tertiäre Ester der Y -Ketosäure kristallisiert wird·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie zu beschränken.
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- 17 -
- 17 -
A. Ein Gemisoh von 128,7 g trockener Lävulinsäure und 91,5 g
Isobutylen In 224 ml Methylenchlorid, das eine kafcalytisohe Menge
Schwefelsäure (1*09 ml) enthält, wird 64 Stunden in einem
versohlossenen Qefäss stehen gelassen.Das Reaktionsgemisoh wird
dann in wässriges Na tr iumbi oarbona t bei 0 bis 5'C gegossene
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der RUokstand wird einer Vakuumdestillation unterworfen·
Das Produkt, tert.-Butyllävulinat, wird in 88-#iger
Ausbeute erhalten (Xp » 72 bis 740C bei 2 mn).
B. 13,4 g Lävulinylchlorid werden mit 11,3 g Kalium-tert.-toutylat
in wasserfreiem Benzol 12 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 25"C)
umgesetzt. Das im Verlaufe der Reaktion gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert und die Benzolsohioht mit wässrigem Natriumbioarbonat
und Wasser gewaschen. Durch Vakuumdestillation der Benzolsohioht erhält man das Produkt, tert.-Butyllävulinat.
C. 6,9 g Lävulinylchlorid werden zu einem Gemisch von 4,0 g fe'ert.-Butanol
und 7*9 g Pyridin in 50 ml wasserfreiem Benzol bei 100C
zugegeben. Nach Stehen Über Nacht bei 200C wird das Gemisoh in
100 ml kaltes Wasser (etwa 50C) gegossen. Restliches Pyridin und
- 18 - BAD örtiÜiNAL
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Säure werden durch zweimaliges Waschen mit 20 ml wässriger 5O-£iger Essigsäure und anschlieesend mit Wasser und dann mit
Natriumbicarbonatlösung und sohliessllch erneut mit Wasser entfernt.
Das Produkt, tert.-Butyllävullnat, wird durch Vakuumdestillation
erhalten.
Herstellung von Jj^ij^enytoethj^lljELyulinat
32,3 g Triphenylbronmathan werden mit 13,3 g trockenem Ammoniumlävulinat
in wasserfreiem Benzol unter Rühren während 10 Stunden umgesetzt. Das im Verlaufe der Reaktion gebildete AmmonJumbromid
wird abfiltriert, die Benzollösung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird in Petroläther gelöst, aus dem das Produkt,
Trlphenylmethyllävullnat, kristallisiert.
Aj»ü§i!stellung yjm^erj^-But^^^^
Ein Gemisch von 1ΐ,4 g (0,1 Mol) p-Methoxyphenylh'/drazrtn-HCl und
20,0 g (0,016 Mol) tert.-Butyllävulinat in 150 nil fceru.-Butanol
wird 5 Stunden imfcer Rückfluss erhitzt und dann auf 250C abgekühlt.
Das gebildete Ammoniumchlorid (5,3 g) wird abf.titriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende
909822/1300 bad
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H70056
öl wird in I50 ml Methylenchlorid gelöst und durch eine mit
Säure gewaschene Aluminiumoxydsäule filtriert. Die gelbgefärbte
Lösung wird zu einem Sirup eingeengt« und 100 ml Cyolohexan werden
zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 100C gealtert«
filtriert, mit einem Gemisch von Cyclohexan und.Petroläther
(1 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 22,3 g
t'ert. -Butylester von 2-Methyl-5-methoxy-2-indolylessigsäure
(P - 111 bis 112eC).
B. Herstellung von t'ert.-Butyl-2-methyl-S-alkoxy-^-indolylacetaten
Man arbeitet wie in Beispiel 3 A, geht jedoch an Stelle von
p-MethoxyphenylhydFazin-hydrochlorid von einer äquivalenten
Menge p-butoxy-, p-propoxy- bzw. p-äthoxysubstituiertem Phenylhydrazin-hydrochlorid
aus und erhält so als Produkte die jeweiligen tert.-Butylester der entsprechenden 2-Methyl-5-alkoxy-3-indolylessigsäuren.
Man arbeitet wie in Beispiel 2 A, verwendet jedoch an Stelle des
p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorids eine äquivalente Menge
Phenylhydrazin-hydroohlorid und erhält so 2-Methyl-3-indolylessigsäure-tert.-butylester.
- 20 -
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H70056
«Μ
Man arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet Jedoch anstelle von
p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid eine äquivalente Menge
p-Pluorphenylhydrazln-hydrochlorid und erhält so c-Methyl-5-fluor-2-indolylessigsäuretert·
-butylester.
In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung einer äquivalenten
Menge p-Trlfluormethylhydrazin-hydrochlorid anstelle des
p-Methaxyphenylhydrazin-hydroohlorids den entsprechenden 2-MethyI-5-trif
luormethyl-3-lndolylessigsäure - tert. -butyleiiter.
Man arbeitet wie in Beispiel 5 A, verwendet Jedooh anstelle des
p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorids eine äquivalente Menge p-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid
und erhält so den 2,5-Dimethyl-3-indolyleseigsäure-tert.-butylester.
In entsprechender Welse erhält man unter Verwendung äquivalenter
Mengen p-Xthylphenylhydrazin-hydrochlorid und p-Butylphenylhydrazinhydroohlorid
anstelle des p-Methoxyphenylhydrazin-uydroohlorids
den entsprechenden 2-Methyl-5-alkyl-3-indolylesslgeäure~tert.-butylester.
- 21 -
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H70056
Al
Nan arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet jedooii anstelle des
p-Hethoxyphenylhydrazin-hydrochlorlds eine äquivalente Menge
p-Dlmethylamlnophenylhydrazln-hydroohlorid und erhält so den
2-Methyl-5-dimethylamino-3-indolyles8igsäure - tert. -butylester.
In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung äquivalenter
Mengen p-Dlmethylsulfonaminophenylhydrazin-hyd^ochlorid bzw.
p-Dl£thylaminophenylhydrazln-hydroohlorld anstelle des p-Methoxypehnylhydrazin-hydroohlorlds
die entsprechenden in 5-Stellung
substituierten 2-Methyl-3-indolylessigs£ure-t;ert. -butylester.
Man arbeitet wie in Beispiel 2 A, verwendet jedoch anstelle des
P-Methoxyphenylhydrazin-hydroohlorids eine äquivalente Menge p-Nltrophenylhydrazin-hydrochlorid
und erhält so den 2-Methyl-5-nitro-3-indolylessigsäuretert.
-butylester.
In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung einer äquivalenten
Menge p-Cyanophenylhydrazin-hydrochlorid anstelle des
p-Methoxyphenylhydrazln-hydrochloride den entsprechenden 2-Methyl-S-oyano-^-indolylessigßHuretert.
-butylester.
- 22 -
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Man' arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet jedoch .anstelle
des tert.-Butyllävulinats eine äquivalente Menge des t'ert.-Butylesters
der Säure C2H5COCH2CH2SOOH und erhält so den 2-Äthyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
-tert. -buty !ester.
In entsprechender Weise erhält man durch Verwendung äquivalenter
Mengen der tert.-ButyIester der Säuren CJfUCO:H2CH2COOH und
anstelle des tert.-Butyllävulinats den entsprechenden
2-Propyl- bzw. 2-Butyl-5-methoxy-3-iniolylessigsäuretert.-butylester.
Ausserdera liefert die Verwendung äquivalenter Mengen der anderem in den Beispielen 3>
- 8 beschriebenen Phenylhydrazin-hydrochloride
anstelle des p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorids
in diesem Beispiel die entsprechenden in 5-Stellung
substituierten 2-fithyl-, 2-Propyl- und 2-Butyl-5-lndolylessigsäuretert.-butylester.
Man arbeitet wie in Beispiel 3 A, verwendet jedoci anstelle des
tert»-Butyllävulinats eine äquivalente Menge tert.-Butyl-α-methy1-iävulinat
und erhKXt so den a-(2-Methyi-5-methoxy-;5~indolyl)-propionaäwre-tert.-butylester.In
entsprechender Weiss liefern äquivalentf»
Mengen t'ert.-Butyl-cc-äthylläviaiPAt, terfc.-Butyl-a-propylävulinat
wnd tert.-Butyl-a-butyllävulinat, wann sie anstelle von
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tert.-fcutyllävulinat verwendet werden, den entsprechenden
cc-Indolylbuttersäure-, a-indolylpentansäure- bzw. o-Indolyloapronsäure-tert.-butylester.
Verwendet man ferner äquivalente Mengen der anderen Fhenylhydrazln-hyrdrochlodrlde
der Beispiele 3-8 als dem p-Methoxyphenylhydrazln-hydroohlorid
mit den fc'ert.-iutylestern dieses Beispiels,
so erhält man die tert.-5utylester der entsprechenden aliphatischen
Säuren, die in α-Stellung einen in 5-Stellung substituierten
2-Methyl-3-indolylrest tragen.
Die Arbeitsweisen von Beispiel 3A und 3 B werden unter Verwendung
einer äquivalenten Menge Trlphenylmethyllävulinat anstelle
des tert.-öutyllävulinats wiederholt, wobei die jeweiligen
Triphenylmethylester der entsprechenden 2-Methyl~5-alkoxy-3-indolylessigsäuren
erhalten werden«
Ein Oemisch von 12,6 g p-Methoxypheny!hydrazin-HCl und 10 g tert.-Butyllävulinat
in 50 ml Benzol wird über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt und dann auf 25eC abgekühlt. Das Gemisch
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wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt« und 20 ml
Cyolohexan werden zu dem zurückbleibenden öl zugegeben. Die Lösung
wird auf 10"C abgekühlt und filtriert und da» erhaltene kristalline Material im Vakuum getrocknet. Man erhält so 10,4 g
des tert.-Butylestere der 2-Methyl-5-:(nethoxy-3-indolyles8igeäure.
Ein Gemisch von 24,5 S p-Methoxyphenylhydrazin-HCl und 20 g tert.-Butyllävulinat
in 100 ml Isopropanol wird unter Stickstoff 4 Stunden unter RUokfluss erhitzt. Das Gemisch wird helft filtriert und
das PiItrat auf etwa 35 ml eingeengt. Nach Abkühlen auf 5*C
wird das erhaltene kristalline Material abfiltriert und dann zweimal mit je 10 ml Isopropanol und ansohllessend dreimal mit
je 10 ml Petroläther gewaschen. Man erhält so 14,62 g tert.-B'itylster
der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessig8äure (F- 107 bis
110eC).
Man verfährt nach den gleichen Arbeitswelsen wie in den Beispielen
3 A und 3 B, ersetzt jedoch das dort verwendete tert.-Butyllävulinat
duroh äquivalente Mengen der tertiärer* Ester der Lävulinsäure, in denen die Substltuenten R·,, R^ und R5 die naohfolgenden
Bedeutungen besitzen, und erhält so die entsprechenden
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tertiären Ester der 2-Methyl-5-alkGxy-3-indolyle*sigsäuren·
R3 R4 R5
-CH3 -CH3 -C2H5
-C2He ""^2"K ""CpH1-
««», —Un, — UHpU
-CH3 -CH3 "CH2C6H5
-CH3 -CH3 -CH2OCH3
-CH3 -CH3 -C6H5
-CH3
-GH3 -CH3 -C6H11
In entsprechender Weise liefert die Verwendung einer äquivalenten Menge eines tertiären Esters der Lävulinsäure, in welchem R, und
R4 mit dem tertiären Kohlenstoffatom der Esterkomponente unter
Bildung eines Cyclohexyl-, Cyolopentyl-, 2-Cyclohaxenyl- bzw.
2-Cyclopentenylrests verbunden sind und in welchem R1. ein Methyl-
tertiären
°
rest ist, die entsprechenden ^Esterder 2-Methyl-5-alkoxy-3-indolylessigsäuren·Verwendet
man bei dieser Arbeitsweise äquivalente Mengen der anderen in den Beispielen 3-8 verwendeten Phenylhydrazin-hydrochloride
als dem p-Methoxyphenylhydcazin-hydrochloride
zusammen mit den vorgenannten Verbindungen« so erhält man die entsprechenden tertiären Indolylsäureester.
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Ein Oemlsoh von 20,7 g 2-Chlor-4,5-dimethylphenylhydrazin-HCl und
20,0 g tert.-Butyllävulinat in 100 ml tert.-sutanol wird 6 Stunden
unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 2i.*C
wird das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt und der rohe tert.-Butylester der 2,4,5-Trimethyl-7-chlor-3~indolylessigsäure
wird wie in Beispiel 5 A beschrieben gewonnen und gereinigt.
- 27 909822/1300
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von in α-Stellung
einen 3-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren, dadurch gekennzeichnet«
dass man Phenylhydrazin-Säuresalze mit tertiären Estern von ξ -Ketosäuren in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit
eines zugegebenen Katalysators umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von in α-Stellung
einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren der Formel
B R,
ι /*
CH-COO-C R1,
-R.
worin R und R1 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten,
R2 Wasserstoff - oder Halogenatome oder niedrige Alkyl-, niedrige
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- 28 -
- 28 -
H70056
Alkoxy-,, halogeniert β Alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Amino-,
substituierte Amino-, Aminomethyl-, substituierte Aminomethyl-,
Dialkylsulfonamido-, Meroapto- oder Alkylmeroaptoreate darstellt und R5, R^ und R5 Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, A:^yl- oder AIkarylreste
bedeuten und R-* und R^ zusammen mit dem tertiären Esterkohlenstoff
atom ausserdem Cyoloalkyl- oder Cyoloalktnylreste darstellen
können, wobei in diesem Falle R~ ein niedriger Alkylrest ist,
dadurch gekennzeiohnet, dass man ein Phenylhydrazin-Säuresalz der
Formel
HX
in der Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt und HX eine Säure
mit einer Ionisierungskonstanten von zumindest 10 ^ bedeutet, mit einem tertiären Ester einer fl -Ketosäure der Formel
0 a . C -CH2- CH- COO-C ~
in der R, R1, R,, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zu gesetzten Katalysators umsetzt.
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3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass man ale
organisches Lösungsmittel tert.-Butanol, Benzol oder Isopropanol
verwendet.
4. Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von in α-Stellung
einen 3-Indolylrest tragenden aliphatischen Säuren ier Formel
CH-COO-C
in der R und R1 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten«
Rg Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrige Alk/l-» niedrige
Alkoxy-, halogenlerte Alkyl-, Hydroxy-« Nitro-, Cyaao-, Amino-,
substituierte Amino-, Amlnomethyl-, substituierte Atninomethyl-, Dialkylsulfonamido- , Mercapto- oder Alky Interceptor aste darstellt
und R,, Rjj und FU Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder AIkarylreste
bedeuten und R, und R^ zusammen mit dem tertiären Esterkohlenstoffatom
ausserdem Cycloalkyl- oder Cyoloalkmylreste darstellen
können, wobei in diesem Falle Rc ein niedriger Alkylrest
ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylhydrazin-Säuresals
der Formel
- 30 -
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ΝΗ-ΝΗΛ·ΗΧ
NH2 ·1
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und HX eine Säure
mit einer Ionisierungskonstanten von zumindest 10"-* bedeutet, mit
einem tertiären Ester einer g -Ketosäure der Formel
Il I
R4- C -CH^- CH- COO-G
R4- C -CH^- CH- COO-G
Il I
C -
C -
in der R, R1, R5, R^ und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugesetzten
Katalysators umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von tert.-Butyl^-methyl-S-alkoxyindol-5-aoetat,
dadurch gekennzeichnet,dass man ein p-Alkoxyphenylhydrazin-hydroohlorid
mit tert.-Eutyllävulinat in einem organischen Lösungsmittel
in Abwesenheit eines zugegebenen Katalysators umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von tert.-Butyl~2-methyl~5-methoxyindol-3-acetat,
dadurch gekennzeichnet, dass man p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid
mit tert.-Butyllävülinat Jn tert.-Butanol in Abwesenheit
eines zugegebenen Katalysators umsetzt.
7* Verfahren zur Herstellung des Triphenylmethylesters von 2-Methyl-
^-alkoxy-^-lndolyleesigsäurea, dadurch gekennzeichnet, dass man
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ein p-Alkoxyphenylhydrazin-hydroohlorid mit Triphenylmethyllävulinat
In einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugesetzten
Katalysators umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung des Triphenylmethylesters der 2-Methyl·
S-methoxy-^-lndolylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man
p-Hethoxyphenylhydrazln-hydrochlorid mit Triphenylmethyllävulinat
in tert.-Butanol in Abwesenheit eines zugesetzten Katalysators
umsetzt.
9· Verfahren zur Herstellung von tertiären Estern von V -Ketosäuren
der Formel
. I f -
in der R und R1 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten,
Rj und R^ Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkarylreste
darstellen und R5 einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, oder Aralkylrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine V -Ketosäure der Formel
O R
I! I
R1-C- CH^r- GH— COOH
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H70056
In der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
einem tertiären Olefin unter sauren Bedingungen umsetzt, wobei das tertiäre Olefin die Formel
besitzt, in der R-, und Rj, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R11C einen Rest darstellt, der dazu befähigt lsi;, ein Alkyl-,
Alkoxyalkyl- oder Aralkylrest nach Addition e.ines Wasserstoffatoms zu werden.
10. Verfahren zur Herstellung von fcerfc.-Butyllävulr.nat, dadurch gekennzeichnet,
dass man Lävulinsäure mit Isobutylen in Gegenwart
eines sauren Katalysators umsetzt.
11. Verfahren xnv Herstellung von tertiären Estern von J/ -Ketosäuren
der Formel
0 R
C—CHg-CH-COO-C
in der R und R1 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten,
R, und R^ zusammen mit dem tertiären Esterkohlenstoffatom einen
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Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest darstellen und lic einen niedrigen
Alkylrest bedeutet« dadurch gekennzeichnet« dass man eine
-Ketosäure der Formel
I0I ?
Ry- C—CHg— CH- COOH
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
einem tertiären Olefin unter sauren Bedingungen umsetzt, wobei als
tertiäres Olefin ein Alkylencyoloalkan, Alkylenoydoalken oder
Alkyloyoloalken-(I) verwendet wird,
12. Verfahren zur Herstellung von tertiären Alkylostern von
-Ketosäuren der Formel
OR R,
II I /
Rf— C-CHg—CH- COO-C—-
H5
in der R und R1, Wasserstoff atome oder niedrige Alkylreste bedeuten
und Jeder der Rest e R, , R^ und P- ein AJkylrest ist«
dadurch gekennzeichnet« dass man ein jf -Ketosäureohlorid der
Formel
0 R
Ry-C- CH^-CH-
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in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
einem tertiären Alkalialkylat in wasserfreiem Benzol behandelt.
13· Verfahren zur Herstellung von tert.-Butyllävulinat, dadurch
gekennzeichnet« dass man Lävulinylohlorid mit einem Alkali-tert. butylat in wasserfreiem Benzol behandelt.
14. Verfahren zur Herstellung von tertiären Alkyleatern von β -Ketosäuren
der Formel
Il I
R1—c—CH^- CH- COO-C
in der R und R1 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten
und jeder der Reste R~« R^ und R- ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein V-Ketosäureohlorid der Formel
? R
s\\ " \ß ··" ν«ΐΛ~"" Ι/Π·— U
Cl
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem
tertiären Alkenol in einem inerten organischen Lösungsmittel in
Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors behandelt.
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15· Verfahren star Herstellung von tert.-Butyllävulinat, dadurch
gekennzeichnet, dass man Lävullnylohlorid mit tert.-Butanol in «
einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff acceptors behandlet.
16. Verfahren sür Herstellung von tertiären Estern von ^"-Ketosauren
der Formel
0 R
Jl I
CH-COO-C
in der R und R1 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylreste bedeuten
und R,, Rj^ und R5 Aryl- oder Alkarlyreste darstellen, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein SaIs der entsprechenden P -Ketosäure
mit einem arylierten Halogenmethan in wasserfreiem Benzol behandelt,
wobei das arylierte Halogenmethan die Formel (Ar)3CX besitzt,
in der Ar einen Aryl- oder Alkarylrest und X ein Halogenatom bedeuten.
17· Verfahren zur Herstellung von TrlphenylmethyllKvulinat, dadurch
gekennzeichnet, dass man ein 8alz der Lävulinsäure mit
triphenylbrommethmn in waeaerfrelea Benzol behandelt.
-36 -
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