DE1468988B1 - 17alpha-chloroethynyl-13beta-ethyl-4- or -5 (10) -gon-3-ketones - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft na-Chloräthinyl-BjS-äthylgon-4(5)- oder -5(10)-en-3-one der allgemeinen For-The invention relates to Na-Chloräthinyl-BjS-äthylgon-4 (5) - or -5 (10) -en-3-ones of the general for-

in welcher R Wasserstoff, CH₃CO oder 2-Tetrahydropyranyl, Q CH₂ oder CH₂CH₂ ist und der Ring A eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthält. In dieser Formel steht die Chloralkinylgruppe in trans-Stellung zur Äthylgruppe in 13-Stellung und die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im Ring C in trans-anti-trans-Stellung.in which R is hydrogen, CH ₃ CO or 2-tetrahydropyranyl, Q is CH ₂ or CH ₂ CH ₂ and the ring A contains a double bond in the 4 (5) or 5 (10) position. In this formula, the chloroalkynyl group is in the trans position to the ethyl group in the 13 position and the substituents on the tertiary carbon atoms in ring C are in the trans-anti-trans position.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende Verbindung der Gonanreihe der allgemeinen Formel (II)These compounds of the general formula (I) can be prepared by in an in a known manner a corresponding compound of the gonan series of the general formula (II)

worin R, Q und die Konfiguration des Ringes C die obenerwähnte Bedeutung haben und X eine säurehydrolysierbare, geschützte Oxogruppe ist, insbesondere eine 3-Alkoxygruppe, 3-Acyloxygruppe, Alkylthiogruppe oder eine 3-Dialkylaminogruppe und zwei Doppelbindungen, je in 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung bzw. in 2(3)- oder 3(4)-Stellung vorhanden sind; oder X eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe bedeutet, wobei eine Doppelbindung in der 4(5K 5(10)- oder 5(6)-Stellung vorhanden ist, unter milden oder energischen Bedingungen hydrolysiert, das erhaltene 4(5)-En-3-onoder 5(10)-En-3-on, sofern es eine freie 17-Hydroxygruppe enthält, gegebenenfalls veräthert oder ein erhaltenes entsprechendes Gon-4(5)-en-3-on acyliert und das erhaltene 3,17-Diacylgona-3,5-dien partiell an der 3-Enolacylatgruppe hydrolysiert.wherein R, Q and the configuration of the ring C have the abovementioned meaning and X is an acid hydrolyzable, protected oxo group, especially a 3-alkoxy group, 3-acyloxy group, alkylthio group or a 3-dialkylamino group and two double bonds, each in the 4 (5), 5 (10) or 5 (6) position or are present in the 2 (3) or 3 (4) position; or X is a 3,3-ketal, hemithioketal or thioketal group means, where a double bond is present in the 4 (5K 5 (10) or 5 (6) position, under hydrolyzed to mild or severe conditions, the obtained 4 (5) -En-3-one or 5 (10) -En-3-one, provided it contains a free 17-hydroxyl group, optionally etherified or a corresponding obtained Acylated gon-4 (5) -en-3-one and the resulting 3,17-diacylgona-3,5-diene partially hydrolyzed on the 3-enol acylate group.

Beispiele von geeigneten X-Gruppen sind Alkoxygruppen (z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe), Alkylthiogruppen (z.B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), Dialkylaminogruppen (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe), Alkylendioxygruppen (z. B. eine Äthylendioxygruppe) oder Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe. Examples of suitable X groups are alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy, methoxymethoxy or dihydroxypropyloxy group), alkylthio groups (e.g. an ethylthio or benzylthio group), dialkylamino groups (e.g. an N-pyrrolidyl group), Alkylenedioxy groups (e.g. an ethylenedioxy group) or alkylenedithio or alkylenethiooxy groups.

Geeignete Ausgangsstoffe für das Hydrolyseverfahren sind Mischungen von 3-Alkoxy-3,4- und -3,5(10)-dienen (Enoläther der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3-Alkoxy-2,5(10)-dienen (Enoläther der 5,10-äthylenischen 3-Ketone), 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolester der 4,5-äthylenischen Ketone), Mischungen von 3,5-Alkylendioxy-5- und -5(10)-enen (Alkylenketale der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen (Alkylenketale der 5,10-äthylenischen 3-Ketone) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (tertiäre Enamine der 4,5-äthylenischen 3-Ketone).Suitable starting materials for the hydrolysis process are mixtures of 3-alkoxy-3,4- and -3,5 (10) -serves (enol ethers of 4,5-ethylenic 3-ketones), 3-alkoxy-2,5 (10) -dienes (enol ethers of the 5,10-ethylenic 3-ketones), 3-acyloxy-3,5-dienes (Enol esters of 4,5-ethylenic ketones), mixtures of 3,5-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (alkylene ketals of 4,5-ethylenic 3-ketones), 3,3-alkylenedioxy-5 (10) -enes (Alkylene ketals of the 5,10-ethylenic 3-ketones) and 3-tert-alkylamino-3,5 (6) -dienes (tertiary Enamines of the 4,5-ethylenic 3-ketones).

Besonders wichtig sind die Derivate, bei welchen X eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy) ist und der Ring A Äthylenbindungen in den 2(3)- und 5(10)-Stellungen hat und bei welchen X eine Äthylendioxygruppe ist und die Ringe A und B entweder in der 5(6)- oder in der 5(10)-Stellung eine äthylenische Bindung aufweisen, sowie jene, bei welchen X eine Alkoxygruppe ist und die Ringe A und B äthylenische Bindungen in den 3(4)- und 5(6)-Stellungen haben.Particularly important are the derivatives in which X is an alkoxy group (e.g. methoxy) and the Ring A has ethylene bonds in the 2 (3) and 5 (10) positions and in which X is an ethylenedioxy group and the rings A and B either in the 5 (6) or in the 5 (10) position are an ethylenic bond have, as well as those in which X is an alkoxy group and the rings A and B are ethylenic Have bonds in the 3 (4) and 5 (6) positions.

Ausgangsmaterial für Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R Wasserstoff ist, kann aus den entsprechenden 17-Ketonen durch Alkylierung unter Einführung einer entsprechenden Halogenalk-1-inylgruppe hergestellt werden.Starting material for compounds of the general formula (II) in which R is hydrogen can be from the corresponding 17-ketones by alkylation with the introduction of a corresponding haloalk-1-ynyl group getting produced.

Die Hydrolyse eines Steroidketonderivates der allgemeinen Formel (II) in ein Steroidketon der allgemeinen Formel (I) kann durchgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial mit einer Säure und Wasser Λ bei einer geeigneten Temperatur in Kontakt bringt.The hydrolysis of a steroid ketone derivative of the general formula (II) into a steroid ketone of the general formula (I) can be carried out by bringing the starting material into contact with an acid and water Λ at a suitable temperature.

Die hydrolysierte Verbindung ist vorzugsweise ein 3-Alkoxy-2,5(10)-dien. Enthält das Ausgangsmaterial eine äthylenische Bindung in 5(10)-Stellung, so können unter gleichen Hydrolysierungsbedingungen, wie z. B. mit wäßriger, alkoholischer Oxalsäure bei 3O⁰C und darunter,/^'-ungesättigte Ketone (Gon-5(10)-en-3-one) erhalten werden; unter stärker sauren Bedingungen, wie z. B. bei Verwendung von anormaler wäßriger Salzsäure bei Zimmertemperatur, wird die Isomerisation in die α,/ί-ungesättigten Ketone (Gon-4-en-3-one) erleichtert, und das so erhaltene Produkt ist konjugiert. Enthält das Ausgangsmaterial in 5(10)-Stellung keine Äthylenbindung, findet die Hydrolyse unter Bildung des Ketons mit konjugierter Äthylenbindungen statt. In einigen Fällen, in welchen z. B.The hydrolyzed compound is preferably a 3-alkoxy-2,5 (10) -diene. If the starting material contains an ethylenic bond in the 5 (10) position, under the same hydrolysis conditions, such as e.g. B. with aqueous, alcoholic oxalic acid at 3O ⁰ C and below, / ^ '- unsaturated ketones (Gon-5 (10) -en-3-ones) can be obtained; under more acidic conditions, such as B. when using abnormal aqueous hydrochloric acid at room temperature, the isomerization into the α, / ί-unsaturated ketones (gon-4-en-3-ones) is facilitated, and the product thus obtained is conjugated. If the starting material does not contain an ethylene bond in the 5 (10) position, hydrolysis takes place with the formation of the ketone with conjugated ethylene bonds. In some cases where e.g. B.

X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolysereaktion durch Verwendung einer Base, wie z.B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden. In vielen Fällen ist eine Hydrolyse mit Wasser nicht erforderlich und lediglich ein hydroxylgruppen- λ X is an acyloxy group, the hydrolysis reaction can be carried out using a base such as sodium hydroxide in aqueous methanol. In many cases hydrolysis with water is not necessary and only a hydroxyl group λ

haltiges Medium, wie z. B. ein Alkohol oder eine ™ Carbonsäure, notwendig.containing medium, such as B. an alcohol or a ™ Carboxylic acid, necessary.

Die erfindungsgemäßen Steroidketone mit einer Äthylenbindung in 4(5)-Stellung können auch durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylenbindung in 5(10)-Stellung erhalten werden. Diese Isomerisierung kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, wie z. B. unter Verwendung von wäßrigem alkoholischem Natriumoder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder von Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 6O⁰C. Stark saure Bedingungen, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Salzsäure, können ebenso angewandt werden. Die Isomerisierung erfolgt mit dem Auftreten des Wasserstoffatoms in 10-Stellung, und zwar steht dieses in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 9-Stellung.The steroid ketones according to the invention with an ethylene bond in the 4 (5) position can also be obtained by isomerizing the corresponding compounds with an ethylene bond in the 5 (10) position. This isomerization can be carried out under alkaline conditions, e.g. B. using aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide at room temperature or sodium alkoxide in an alcohol at 6O ⁰ C. Strongly acidic conditions, such as. B. Heating in methanol with concentrated hydrochloric acid can also be used. The isomerization takes place with the appearance of the hydrogen atom in the 10-position, namely this is in the anti-position to the hydrogen atom in the 9-position.

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden vorzugsweise die optisch aktiven 13/i-Enantiomeren als Ausgangsmaterialien eingesetzt. Die Erfindung schließtFor the process according to the invention, the optically active 13 / i-enantiomers are preferably used as Starting materials used. The invention concludes

jedoch in besonderer Weise die Herstellung von Enantiomeren ein, welche die 13/i-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13a-Alkylenantiomeren tragen, so daß sie z.B. die Herstellung der optischhowever, in a special way the production of enantiomers which contain the 13 / i-alkyl group in the presence or absence of their 13a-alkylene enantiomers, so that they e.g.

aktiven 13/?-Äthylverbindungen und der 13/i-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 13«-Formen, in besonderer Weise in racemischen Gemischen, einschließt. active 13 /? - ethyl compounds and the 13 / i-forms in a mixture with the corresponding 13 "forms, especially in racemic mixtures.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch interessante Produkte, die entweder als Arzneistoffe mit progestationaler und pituitär-gonadotroper Hemmwirkung oder mit anderen wertvollen steroidalen Hormoneigenschaften oder als Zwischenprodukte für solche Arzneistoffe Verwendung finden können. Zum Beispiel können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit beispielsweise Borhydrid zu einer entsprechenden 3-Hydroxyverbindung reduziert werden, welche gegebenenfalls zur 3-Acyloxyverbindung acyliert werden kann. Es wurde gefunden, daß die Eigenschaften der Arzneistoffverbindungen jenen der entsprechenden Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe im allgemeinen überlegen sind. Darüber hinaus besteht zwischen den erfindungsgemäßen Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaften und den entsprechenden 13-Methylverbindungen nicht nur ein quantitativer, sondern auch ein qualitativer Unterschied.The compounds according to the invention are pharmacologically interesting products either as Medicinal substances with progestational and pituitary-gonadotropic inhibitory effects or with other valuable ones Find steroidal hormone properties or as intermediates for such drugs can. For example, compounds of general formula (I) with, for example, borohydride be reduced to a corresponding 3-hydroxy compound, which optionally to the 3-acyloxy compound can be acylated. It has been found that the properties of the drug compounds are generally superior to those of the corresponding compounds having a 13-methyl group. In addition, there is a difference between the products according to the invention with regard to their properties and the corresponding 13-methyl compounds not only a quantitative but also a qualitative one Difference.

Im besonderen wurde beobachtet, daß die Erweiterung des Kohlenstoffgerüstes durch ein zusätzliches Kohlenstoffatom in 18-Stellung (eine 13-Äthylgruppe ergebend) im allgemeinen zu einer Beibehaltung bzw. Verbesserung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden homologen 13-Methylverbindungen führt. Im allgemeinen zeigen die entsprechenden Verbindungen mit einem n-Propyl- oder n-Butylrest in der 13-Stellung eine geringere Potenz, jedoch sind auch sie noch pharmakologisch von Bedeutung, weil sie gegenüber den Wirkungen der entsprechenden 13-Methylverbindungen differenzierte Wirkungen besitzen. In particular, it was observed that the expansion of the carbon structure by an additional Carbon atom in position 18 (a 13-ethyl group resulting) in general to a retention or improvement of the valuable properties of the corresponding homologous 13-methyl compounds leads. Generally show the corresponding compounds with an n-propyl or n-butyl radical in the 13-position have a lower potency, however even they are still pharmacologically important because they oppose the effects of the corresponding 13-methyl compounds have differentiated effects.

Progestationale WirkungProgestational effect

Die Messung der progestationalen Aktivität durch die Clauberg-Methode nach Elton und E d g r e η, Endocrinology, 1958, 63, 464, zeitigte folgende Ergebnisse: PotenzThe measurement of the progestational activity by the Clauberg method according to Elton and E d g r e η, Endocrinology, 1958, 63, 464 produced the following results: Potency

einseitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekretion des hypothalamischen Pituitätsystems, was an der Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks gemessen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hypertrophie, wahrscheinlich durch Hemmung der gonadotropen Sekretion. Nachstehend die Versuchsergebnisse:unilateral castration partially eliminates the ovarian secretion of the hypothalamic pituitary system, what is measured by the supplementary hypertrophy of the remaining ovary. Prevent active connections this hypertrophy, probably due to inhibition of gonadotropic secretion. The test results are as follows:

^-ol-S-on ^Potenz ^ -ol-S-on ^potency

Progesteron progesterone

17«-Chloräthinylgon-5(10)-en-17 "-Chloräthinylgon-5 (10) -en-

100100

4545

5050

ß2ß2

(±)-13/i-Äthyl 100(±) -13 / i-ethyl 100

1 Tfi-Chloräthinylgon^-en-17/^-ol-3-on1 Tfi-Chloräthinylgon ^ -en-17 / ^ - ol-3-one

( + )-13/i-Methyl 300(+) -13 / i-methyl 300

(±)-13/i-Äthyl 1000(±) -13 / i-ethyl 1000

(±)-13/*-n-Propyl 100(±) -13 / * - n-propyl 100

(±)-13/i-Äthyl-D-homo
(17«-Verbindung) 400(±) -13 / i-ethyl-D-homo
(17 «connection) 400

Die als Vergleich angegebene ( + )-13/^-Methylverbindung ist eines der stärksten, bisher bekannten progestationalen Mittel. Die Potenz der 13/i-Äthylverbindungen ist bemerkenswert, insbesondere, da die aktiven (+ )-Enantiomeren eine entsprechend höhere Aktivität haben.The (+) -13 / ^ - methyl compound given as a comparison is one of the most powerful progestational drugs known to date. The potency of the 13 / i-ethyl compounds is noteworthy, in particular, as the active (+) enantiomers have a correspondingly have higher activity.

Pituitär-gonadotrope HemmwirkungPituitary gonadotropic inhibitory effect

Bei Versuchen zur Messung der Pituitätshemmwirkung wurde erwachsenen weiblichen Ratten der Eierstock einseitig entfernt, worauf sie 14 Tage lang täglich mit der Versuchsverbindung behandelt wurden. Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verbliebene (linke) Eierstock entfernt und gewogen. BeiIn experiments to measure the pituity inhibiting effect, adult female rats were given the Unilateral ovary removed, after which they were treated with the test compound daily for 14 days. In the autopsy on day 15, the remaining (left) ovary was removed and weighed. at

( + »-13/i-Methyl 100(+ »-13 / i-methyl 100

(±)-13/i-Äthyl 260(±) -13 / i-ethyl 260

(± )-13/i-Äthyl-D-homo(±) -13 / i-ethyl-D-homo

(17a «-Verbindung) 150(17a «-connection) 150

17«-Chloräthinylgon-5( 10)-en-17/*-ol-3-on 17 "-Chloräthinylgon-5 (10) -en-17 / * - ol-3-one

(±)-13/i-Äthyl 225(±) -13 / i-ethyl 225

Die (+ )-13^-Methylverbindung wird als Vergleichsstandard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemerkenswert erhöhte Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen; insbesondere in bezug auf die Tatsache, daß sie Racemate darstellen.The (+) -13 ^ -methyl compound is used as a comparison standard, the results being the most remarkable show increased potency of the compounds of the invention; especially with regard to the fact that they represent racemates.

östrogen-antagonistische Wirkungestrogen-antagonistic effect

Die östrogen-antagonistische Potenz, die nach Edgren, Proc. Soc. Ecp. Biol. Med., 1960, 105, 252, an der Maus beim Vaginalabstrich gemessen wurde, ergab: p_otenzThe estrogen-antagonistic potency according to Edgren, Proc. Soc. Ecp. Biol. Med., 1960, 105, 252, measurements on the mouse during the vaginal swab resulted in: p _ote nz

Progesteron 100Progesterone 100

17«-Chloräthinylgon-4-en-17/i-ol-3-on 17 "-Chloräthinylgon-4-en-17 / i-ol-3-one

(+ )-13/;f-Methyl 6 600(+) -13 /; f-methyl 6,600

(±)-13p'-Äthyl 10 800(±) -13p'-ethyl 10,800

(± )-13/i-Äthyl-D-homo
(die 17a«- Verbindung) 200(±) -13 / i-ethyl-D-homo
(the 17a «connection) 200

Die erfindungsgemäßen Ketone mit einer 5(10)-Äthylenbindung sind auch als chemische Zwischensubstanzen zur Herstellung der entsprechenden 4,9(10)-Dien-3-one wertvoll.The ketones according to the invention with a 5 (10) -ethylene bond are also available as chemical intermediates valuable for the production of the corresponding 4,9 (10) -dien-3-ones.

Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in ° C angegeben sind, sich die Infrarotabsorptionsangaben (IR) auf die in cm"¹ angegebenen Maxima und die Ultraviolettabsorptionsangaben (UV) auf die in πΐμ angegebenen Maxima beziehen, wobei die in Klammern gesetzten Zahlen die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen bedeuten.The invention is illustrated using the following examples, in which the temperatures are given in ° C., the infrared absorption data (IR) refer to the ^{maxima given in cm "1} and the ultraviolet absorption data (UV) refer to the maxima given in πΐμ, the in Numbers in parentheses denote the molecular extinction coefficients at these wavelengths.

Beispiel 1example 1

(± )-13/^-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dienl7-one (8 g) wurde unter Rühren zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 5,52 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-l,2-Dichloräthylen) in Äther (100 ecm) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit heißem Methanol behandelt, gekühlt und der kristallinische Feststoff als rohes (±) -17« - Chloräthinyl -13β - äthyl - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17/S-ol (4,5 g) abfiltriert: IR: 3390, 2200,1695,1670.(±) -13 / ^ - Ethyl-3-methoxygona-2,5 (10) -dienl7-one (8 g) was stirred into lithium chloroacetylide (prepared from 5.52 g of lithium methyl and 16.9 g of cis-l, 2-dichloroethylene) in ether (100 ecm) was added under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours, poured into water and the product isolated using ether. The solid obtained in this way was treated with hot methanol, cooled and the crystalline solid as crude (±) -17 «- chloroethinyl -1 3β - ethyl - 3 - methoxygona-2,5 (10) -dien-17 / S-ol ( 4.5 g) filtered off: IR: 3390, 2200, 1695, 1670.

(±)-17« - Chloräthinyl - 13/i- äthyl - 3 -methoxygona-2,5(10)-dien-17/i-ol (2,5 g) wurde zu einer Mischung aus Methanol (100 ecm), Dioxan (200 ecm) und Oxalsäure (Dihydrat, 2 g) zugegeben, 2 Stunden gerührt, worauf mit Wasser versetzt und das Produkt mittels(±) -17 «- chloroethinyl - 13 / i-ethyl - 3-methoxygona-2,5 (10) -dien-17 / i-ol (2.5 g) became a mixture of methanol (100 ecm), dioxane (200 ecm) and oxalic acid (Dihydrate, 2 g) was added, the mixture was stirred for 2 hours, after which water was added and the product using

Äther isoliert wurde. Aufeinanderfolgende Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan und aus Acetonitril ergab (±)-17a-Chloräthinyl-13/*-äthylgon-5(10)-en-17/?-ol-3-on (1,9 g). Fp.: 110 bis 114°C; IR: 3390, 2200, 1710. Durch Umkristallisation einer Analysenprobe aus einer Mischung von Äther und Hexan stieg der Schmelzpunkt auf 115 bis 120⁰C.Ether was isolated. Successive recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane and from acetonitrile gave (±) -17a-chloroethinyl-13 / * - ethylgon-5 (10) -en-17 /? - ol-3-one (1.9 g). M.p .: 110 to 114 ° C; IR: 3390, 2200, 1710. By recrystallization of an analytical sample from a mixture of ether and hexane, the melting point rose to 115 to 120 ^° C.

C₂₁H₂₇O₂Cl:C ₂₁ H ₂₇ O ₂ Cl:

Berechnet ..,
gefundenCalculated ..,
found

C 72,8, H 7,85, Cl 10,2%;
C 73,2, H 8,0, Cl 9,7%.C 72.8, H 7.85, Cl 10.2%;
C 73.2, H 8.0, Cl 9.7%.

Beispiel 2Example 2

cis-Dichloräthylen (Hg) wurde im Verlauf von einer Stunde zu Lithiummethyl (94,6 g) in Äther (300 ecm) zugegeben, worauf eine Äthersuspension (200 ecm) von (±)-13/f-Äthyl- D-homo-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a-on (12 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren beigefügt wurde. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, worauf gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid (250 ecm) tropfenweise zugegeben wurde. Die abgetrennte Ätherschicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft; Behandlung des kristallinischen Restes mit siedendem Methanol (100 ecm) ergab (±)-17a«-Chloräthinyl-13/i - äthyl - D - homo - 3 - methoxygona - 2,5(10) - dien- naß-ol (13 g); Fp.: 120 bis 126°C (Zersetzung), IR: 3340, 2200, 1695, 1670.cis-dichloroethylene (Hg) was added to lithium methyl (94.6 g) in ether (300 ecm) in the course of one hour, whereupon an ether suspension (200 ecm) of (±) -13 / f-ethyl-D-homo- 3-methoxygona-2,5 (10) -dien-17a-one (12 g) was added at room temperature with stirring. The mixture was then cooled in an ice bath and saturated aqueous ammonium chloride (250 cc) was added dropwise. The separated ether layer was washed, dried and evaporated; Treatment of the crystalline residue with boiling methanol (100 ecm) gave (±) -17a «-chloroethinyl-13 / i-ethyl-D-homo-3-methoxygona-2.5 (10) -diene wet-ol (13 g ); M.p .: 120 to 126 ° C (decomposition), IR: 3340, 2200, 1695, 1670.

(± )-17a«-Chloräthinyl-13/^-äthyl-D-homo-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a/i-ol (2,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zu einer Mischung von Methanol (80 ecm) mit Wasser (10 ecm) und Oxalsäuremonohydrat (1,75 g) zugefügt. Beinahe augenblicklich wurde ein Feststoff gefällt; eine weitere Menge Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zugegeben und die Mischung unter Stickstoff 45 Minuten gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen, das Produkt mittels Äther isoliert und aus einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan zu (±) - 17a« - Chloräthinyl - 13/i - äthyl - d - homogon-5(10)-en-17a/i-ol-3-on (1,4g) umkristallisiert; Fp.: 150 bis 154°C; IR: 3480, 2210, 1715.(±) -17a «-Chloräthinyl-13 / ^ - ethyl-D-homo-3-methoxygona-2,5 (10) -dien-17a / i-ol (2.5 g) in tetrahydrofuran (20 ecm) was added to a mixture of methanol (80 ecm) with water (10 ecm) and oxalic acid monohydrate (1.75 g) added. A solid was precipitated almost instantly; another crowd Tetrahydrofuran (20 ecm) was added and the mixture was stirred under nitrogen for 45 minutes. the The clear solution obtained was poured into salt water, the product isolated by means of ether and removed from a Mixture of ethyl acetate and hexane to form (±) - 17a «- chloroethinyl - 13 / i - ethyl - d - homogon-5 (10) -en-17a / i-ol-3-one (1.4g) recrystallized; M.p .: 150 to 154 ° C; IR: 3480, 2210, 1715.

Beispiel 3Example 3

Rohes (±)-17«-Chloräthinyl-13/?-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17ß-ol (3 g, wie im Beispiel 1 erhalten) wurde in Methanol (36 ecm) mit 11 n-Salzsäure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) 30 Minuten gerührt, Wasser zugegeben, das Produkt mittels Äther isoliert und durch Aufnehmen in Benzol und Chromatographieren der erhaltenen Lösung an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt; Elution mit Äther und Umkristallisation des isolierten Produkts aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan ergab (m )-17«-Chloräthinyl-13ß-äthylgon-4-en-17/?-ol-3-on (1 g), Fp.: 183 bis 184° C (Zersetzung) nach vorherigem Schmelzen bei 152 bis 154° C mit Wiederverfestigung. Die durch die Umkristallisation des der Chromatographie unterworfenen Materials aus einer Mischung von Methanol und Wasser (3 Volumteile: 1) erhaltenen Proben ergaben: Fp. = 187 bis 190⁰C (Zersetzung); UV: 240 (16 800); IR: 3280, 2200, 1655).Crude (±) -17 «-Chloräthinyl-13 /? - ethyl-3-methoxygona-2,5 (10) -dien-17ß-ol (3 g, as obtained in Example 1) was in methanol (36 ecm) with 11 N hydrochloric acid (2.4 ecm) and water (1.6 ecm) stirred for 30 minutes, water added, the product isolated by means of ether and purified by taking up in benzene and chromatographing the resulting solution on neutral aluminum oxide; Elution with ether and recrystallization of the isolated product from a mixture of ethyl acetate and hexane gave (m) -17 «-chloroäthinyl-13ß-äthylgon-4-en-17 /? - ol-3-one (1 g), melting point: 183 to 184 ° C (decomposition) after previous melting at 152 to 154 ° C with resolidification. By the recrystallization of the subject material of the chromatography of a mixture of methanol and water (3 parts by volume of: 1) samples obtained were as follows: mp = 187-190 ⁰ C (decomposition);. UV: 240 (16,800); IR: 3280, 2200, 1655).

C₂₁H₂₇O₂Cl:C ₂₁ H ₂₇ O ₂ Cl:

Berechnet ... C 72,7, H 7,8, Cl 10,2%;
gefunden .... C 72,7, H 7,8, Cl 10,2%.Calculated ... C 72.7, H 7.8, Cl 10.2%;
found .... C 72.7, H 7.8, Cl 10.2%.

Beispiel 4Example 4

Es wurde eine Suspension von (±)-17a«-Chloräthinyl -13/i-äthyl -D- homo-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a/?-ol (13 g) in Methanol (180 ecm) hergestellt, das Tetrahydrofuran (15 ecm), Dioxan (15 ecm), Wasser (8 ecm) und konzentrierte Salzsäure (12 ecm) enthielt, worauf die Mischung 45 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert; Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan ergab (±)-17aa-Chloräthinyl-13/i-äthyl-D-homogon-4-en-17a/ii-ol-3-on (7,4 g); Fp.: 204 bis 206⁰C; UV: 240 (16 800); IR: 3450, 2215, 1670.A suspension of (±) -17a «-chloroethinyl -13 / i-ethyl -D-homo-3-methoxygona-2,5 (10) -dien-17a /? - ol (13 g) in methanol (180 ecm) containing tetrahydrofuran (15 ecm), dioxane (15 ecm), water (8 ecm) and concentrated hydrochloric acid (12 ecm), whereupon the mixture was stirred for 45 minutes under nitrogen. The clear solution obtained was poured into salt water and the product isolated using ether; Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane gave (±) -17aa-chloroethinyl-13 / i-ethyl-D-homogon-4-en-17a / ii-ol-3-one (7.4 g); M.p .: 204 to 206 ⁰ C; UV: 240 (16,800); IR: 3450, 2215, 1670.

C₂₂H₂₉O₂Cl:C ₂₂ H ₂₉ O ₂ Cl:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

C 73,2, H 8,1, Cl 9,8%;
C 73,5, H 8,1, Cl 9,6%.C 73.2, H 8.1, Cl 9.8%;
C 73.5, H 8.1, Cl 9.6%.

Beispiel 5Example 5

(±)- Πα-Chloräthinyl- B/i-äthylgon-4-en- Πβ-οΙ-3-on (0,5 g) wurde zu 2,3-Dihydropyran (5 ecm), eiithaltend Benzol (0,8 ecm) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,014 g), zugegeben, die Mischung zum Sieden erhitzt, bis zur vollständigen Lösung auf Siedetemperatur gehalten, anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt, 16 Stunden stehengelassen, mit Äther(±) - Πα-Chloräthinyl- B / i-ethylgon-4-en- Πβ-οΙ- 3-one (0.5 g) became 2,3-dihydropyran (5 ecm), containing benzene (0.8 ecm ) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.014 g), added, the mixture heated to the boil, kept at boiling temperature until completely dissolved, then cooled to room temperature, left to stand for 16 hours, with ether

verdünnt, erst mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, anschließend mit Wasser und schließlich mit Salzwasser gewaschen. Abdampfen der getrockneten Lösung und Umkristallisation des Rückstands in Hexan ergab (±)-17«-Chloräthinyl-13/S-äthyl-17/i-(2'-tetrahydropyranyloxy)-gon-4-en-3-on (0,36 g), Fp.:125bisl31°C.diluted, first with saturated aqueous sodium bicarbonate, then with water and finally washed with salt water. Evaporation of the dried solution and recrystallization of the residue in hexane gave (±) -17 «-chloroethinyl-13 / S-ethyl-17 / 1- (2'-tetrahydropyranyloxy) -gon-4-en-3-one (0.36 g), m.p .: 125 to 31 ° C.

C₂₆H₃₅O₃Cl:C ₂₆ H ₃₅ O ₃ Cl:

Berechnet ... C 72,45, H 8,2, Cl 8,2%;
gefunden .... C 72,4. H 8,1, Cl 8,2%.Calculated ... C 72.45, H 8.2, Cl 8.2%;
found .... C 72.4. H 8.1, Cl 8.2%.

Beispiel 6Example 6

Eine Mischung von (± )-17a-Chloräthinyl-13/ii-äthylgon - 4 - en -1 Iß - öl - 3 - on (3,0 g), Essigsäureanhydrid (48 ecm), Acetylchlorid (24 ecm) und Pyridin (2,4 ecm) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Acylierungsmittel und das Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und einer Mischung aus Benzol und Äther verteilt; die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet, verdampft und ergab rohes, kristallines (±)-17a-Chloräthinyl-3,17/i-diacetoxy-13/i-äthylgona-3,5-dien. Eine Probe hatte nach Behandeln mit kaltem Äther und nach Abfiltrieren und Waschen mit Hexan einen Fp. von 177 bis 180°C; IR: 2220, 1755, 1740, 1670; UV: 236 (18 800).A mixture of (±) -17a-chloroethinyl-13 / ii-ethylgon - 4 - en -1 Iß - oil - 3 - one (3.0 g), acetic anhydride (48 ecm), acetyl chloride (24 ecm) and pyridine ( 2.4 ecm) was refluxed for 2 hours. The excess acylating agent and solvent were evaporated under reduced pressure and the residue partitioned between water and a mixture of benzene and ether; the organic phase was washed, dried, evaporated and gave crude, crystalline (±) -17a-chloroethinyl-3,17 / i-diacetoxy-13 / i-äthylgona-3,5-diene. After treatment with cold ether and after filtering off and washing with hexane, a sample had a melting point of 177 to 180 ° C .; IR: 2220, 1755, 1740, 1670; UV: 236 (18,800).

Eine 2% ige Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol (200 ecm) wurde zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von (±)-17a-Chloräthinyl-3,17ß-diacetoxy-13ß-äthylgona-3,5-dien (etwa 2,5 g) in Methanol (70 ecm) und Tetrahydrofuran (70 ecm) unter Stickstoff hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 0⁰C gerührt. Die Lösung wurde dann in Salzwasser gegossen, die erhaltene Suspension mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert, das Produkt mittelsA 2% solution of potassium hydroxide in methanol (200 ecm) became a solution of (±) -17a-chloroethinyl-3,17ß-diacetoxy-13ß-ethylgona-3,5-diene (about 2, 5 g) was added under nitrogen in methanol (70 cc) and tetrahydrofuran (70 cc) and the mixture stirred for 1 hour at 0 ⁰ C. The solution was then poured into salt water, the suspension obtained acidified with 10% aqueous hydrochloric acid, the product using

1 4689&81 4689 & 8

Äther isoliert, in Benzol, das eine kleine Menge Leichtpetroleum enthielt, aufgenommen und die Lösung durch neutrales Aluminium filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Hexan ergab (±)-17ß-Acetoxy-1 7«-chloräthinyl-13/?-äthylgon-4-en-3-on (1,27 g);Ether isolated, taken up in benzene, which contained a small amount of light petroleum, and the solution filtered through neutral aluminum. Evaporation of the solvent and recrystallization from a Mixture of ether and hexane gave (±) -17ß-acetoxy-1 7'-chloroethinyl-13 /? - ethylgon-4-en-3-one (1.27 g);

Fp.: 185 bis 187⁰C; IR: 2215, 1740, 1670; UV: 240 (16 900).Mp .: 185 to 187 ^° C; IR: 2215, 1740, 1670; UV: 240 (16,900).

C23H29O3CI: Berechnet ,
gefunden ..C23H29O3CI: calculated,
found ..

C71;0, H 7,5%; C 71,0, H 7,7%.C71; O, H 7.5%; C 71.0, H 7.7%.

Claims (3)

Patentansprüche:Patent claims: 1.17«-Chloräthinyl-13/i-äthy 1-4-oder-5(10)-gonen-3-ketone der allgemeinen Formel (I)1.17 "-Chloräthinyl-13 / i-ethy 1-4-or-5 (10) -gon-3-ketones of the general formula (I) C₂H₅ C ₂ H ₅ in welcher R Wasserstoff, CH₃CO oder 2-Tetrahydropyranyl, Q CH₂ oder CH₂CH₂ ist und der Ring A eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthält. (I)in which R is hydrogen, CH ₃ CO or 2-tetrahydropyranyl, Q is CH ₂ or CH ₂ CH ₂ and the ring A contains a double bond in the 4 (5) or 5 (10) position. (I) 2. n
3-on. 2nd n
3-on. 3. 1 la - Chloräthinyl -13ß - äthyl - Π β - (2' - tetrahydropyranyloxy)-gon-4-en-3-on. 3.1 la - chloroethinyl -1 3ß - ethyl - Π β - (2 '- tetrahydropyranyloxy) -gon-4-en-3-one. 109548/510109548/510