DE1468941A1 - Process for the production of new intermediates for steroids - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE ι "τ U OPATENTANWÄLTE ι "τ U O

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER · DIPL-PHYS. R. HOLZBAUERDR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER · DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

TELEFON) 82 34 70 und SSΙβΐΐTELEPHONE) 82 34 70 and SSΙβΐΐ

TELEGRAMME: ZUMPAT ΡΟβΤβΟΗΒβΚΚΟΝΤΟί MONOHCN »11 TELEGRAMS: ZUMPAT ΡΟβΤβΟΗΒβΚΚΟΝΤΟί MONOHCN »11

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHHUaERBANK ACCOUNT: BANKHAUS H. AUFHHUaER

80/ul80 / ul

958 P/l.Teil/D 958 P / 1st part / D

BMDNOHEN 2,BMDNOHEN 2,

Un4cr|agUn4cr | ag

t/mt / m

IiOUSSEL-UCLAP, Paris, FrankreichIiOUSSEL-UCLAP, Paris, France

Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte Process for the production of new intermediate products

für Steroide,for steroids,

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Ve:, ,-.ihren zur Herstellung neuer Zwischenor:<duktn für Steroide,The present invention relates to a Ve :,, -. Their for Manufacture of new Zwischenor: <Duktn for steroids,

Die Erfindung '«betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 5-0xo-l'M-rneti,7l-2Ü~h,ydroxy~de£-A-19-nor-precna-9-en der Formel VI:In particular, the invention relates to a method for the production of 5-0xo-l'M-rneti, 7l-2Ü ~ h, ydroxy ~ de £ -A-19-nor-precna-9-en of formula VI:

VIVI

Das erfiriiJtjngsf'jenasiu? Verfahren ί'ίητΐ aus 5-Methoxy-20--oxo-(JeH-A-19-"nor-p?e^na-i),7,9,16-tet.vaer und einem ofjeiiid κιι 5-03;o-l^r,K-nethyl-20-h.-droxv-des-A-That erfiriiJtjngsf'jenasiu? Process ί'ίητΐ from 5-methoxy-20-oxo- (JeH-A-19- "nor-p? E ^ na-i), 7,9,16-tet.vaer and an ofjeiiid κιι 5-03; ol ^r , K-nethyl-20-h.-droxv-des-A-

Ons nacli doro orf Lndun^SRemasRen Verfahren e riiidprodulrfc kann in '.,,^J0 -!'.inxo-l^-nethyj -19-nor-pruTna- Ons nacli doro orf Lndun ^ SRemasRen method e riiidprodulrfc can in '. ,, ^J 0 -!'. Inxo-l ^ -nethyj -19-nor-pruTna-

909811/1277909811/1277

U68941U68941

4,9»H-trien überführt werden.4.9 »H-triene are transferred.

Die letztere Verbindung, deren Herste! lung in Patent . „«o »»o (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tap mit dem internen Aktenzeichen 956 F/'/.weiter Teil/D) beschrieben und beansprucht ist, ist we^en ihrer bedeutenden protest at iven Aktivität und ihrer propjestoraimetisehen Aktivität ein therapeutisch sehr nützliches Steroidderivat „ Das erfindun^spemässe Verfahren zur Herstellung von 5~0x°-17<^-rcethyl-20-hydroxy-des-A~19-norpreRna-9-en wird durch das beinefüp;te Reaktionsschema veranschaulicht»The latter connection, the production of which! ment in patent . "" O "" o (patent application by the same applicant from the same tap with the internal file number 956 F / '/. Next part / D) is described and claimed, because of its significant protest at ive activity and its propjestoraimetic activity a therapeutic one Very useful steroid derivative "The inventive method for the preparation of 5 ~ 0x ° -17 <^ - rcethyl-20-hydroxy-des-A ~ 19-norpreRna-9-en is illustrated by the following reaction scheme"

Das erfindunpsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die funktioneile Gruppe £* -20-Oxo des 5-I'ethoxy-20-oxo-des-A-19~nor-pregna-5j7,9»16-tetraen II mit Hilfe eines Methylhalogenids selektiv reduzierend iiethyliert, wobei man in Gegenwart einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkaliüietalles in flüssigem Aninonink arbeitet, mit Hilfe eines gemischten Hydrids die 20-0xo^ruppe des so gebildeten 5-Hethoxy-lV'A-niethyl-20-oxo-des-A-19-nor-prenna-The inventive method is characterized in that the functional group £ * -20-oxo des 5-I'ethoxy-20-oxo-des-A-19 ~ nor-pregna-5j7,9 »16-tetraene II with the help of a Methyl halide is selectively reduced by diethylation, working in the presence of a solution of an alkali metal or alkaline earth metal in liquid aninonine, with the aid of a mixed hydride, the 20-oxo group of the 5-methoxy-IV'A-niethyl-20-oxo-des -A-19-nor-prenna-

man 5»7t9-trien III reduziert, wobei/das ^-^ethoxy-l^-nethyl-20-h;'"droxy-des-A-19-nor-pre^na-5> 7»9-trien IV erhält, das man einer Birch-Reduktion unterwirft, das so reduzierte Produkt mit einer schwachen, wässrigen, organischen Säure oder einer wässrigen, verdünnten T'ineralsnure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, behandelt, das sich ergebende, nicht konjugierte Keton, das 5-Oxo-17(/_k-methy.l-20-hydroxy~dcs-A'-19-*nor~pref;na-8-en V, der Einwirkun.f einer konzentrierten Mineralsäure unterwirft und das gesuchte konjugierte Keton, das ^-Oxo-l^-nethyl^O-hydroxy 19-nor~prefina-9-en VI isoliert.one reduces 5 »7t9-triene III, whereby / the ^ - ^ ethoxy-l ^ -nethyl-20-h; '" droxy-des-A-19-nor-pre ^ na-5> 7 »9-triene IV obtained, which is subjected to a Birch reduction, the thus reduced product is treated with a weak, aqueous, organic acid or an aqueous, dilute mineral acid, such as dilute hydrochloric acid, the resulting, non-conjugated ketone, the 5-oxo 17 (/ _k- methy.l-20-hydroxy ~ dcs-A'-19- * nor ~ pref; na-8-en V, subjected to the action of a concentrated mineral acid and the conjugated ketone sought, the ^ -oxo -l ^ -nethyl ^ O-hydroxy 19-nor ~ prefina-9-en VI isolated.

90981 1 / 1 27790981 1/1 277

badbath

Das erfindungsgemässe Verfahren ist auf Grund der Tatsache bedeutend, dass die Umwandlung; des ^-Iiethoxy-l'iK.-methyl-20'hydroxy-des-A~19-nor-pregna-5»7»9-trien IV notwendigerweise in drei, statt wie man es erwarten konnte, in zwei Stufen durchgeführt wird.The inventive method is important due to the fact that the conversion; des ^ -Iiethoxy-l'iK.-methyl-20'hydroxy-des-A ~ 19-nor-pregna-5 »7» 9-triene IV necessarily in three instead of, as one might expect, in is carried out in two stages.

Tatsächlich unterwirft man im laufe der Synthese des ?,20-Dioxo-19-nor-prep;na-^,9»ll-triens_> die in Patent . .... . .„ (Patentanmeldung R 38 957 IVb/12 o) beschrieben ist, 5-Methoxy-20-hydroxy-des-A-19-nor-nregna-5»7,9~trien einer Reduktion nach dem Verfahren von Birch, wobei auf die Reduktion eine Hydrolyse mit Hilfe einer konzentrierten Mineralsäure folgt. I'an erhält dann direkt das 5-Oxo-20-hydroxy-des-A-19-nor~pregna-9-en. Kan stellt aber fest, dass bei der Anwendung dieser Methode auf das 5-Methoxy-17</v-inethyl-20-hydrox,y-des-A-19~nor-prep;na-5»7t9-trien das Produkt leicht Wasser abspaltet, wahrscheinlich infolge einer elektrophilen Umlagerung vom Typ 1-2, welche bei den Kohlenstoffatomen 20 und 17 stattfindet, die vier Substituenten, darunter die 1¹^-PIe thy lgruppe, tragen.In fact, in the course of the synthesis of the?, 20-dioxo-19-nor-prep; na - ^, 9 "ll-triens _> those in patent. .... . “(Patent application R 38 957 IVb / 12 o) is described, 5-methoxy-20-hydroxy-des-A-19-nor-nregna-5» 7,9 ~ trien a reduction according to the method of Birch, where on the reduction is followed by hydrolysis with the aid of a concentrated mineral acid. I then get the 5-oxo-20-hydroxy-des-A-19-nor ~ pregna-9-ene directly. Kan notes, however, that when this method is applied to 5-methoxy-17 </ v-ynethyl-20-hydrox, y-des-A-19-nor-prep; na-5 »7t9-triene the product is easy water is split off, probably as a result of electrophilic rearrangement of the type 1-2, which occurs at the carbon atoms 20 and 17, the four substituents, such as the 1 ¹ ^ thy -pie lgruppe wear.

Es wurde nun gefunden, und das ist eine unerwartete Tatsache des erfindungsgemässen Verfahrens, dass es möglich ist, diese nachteilige Wasserabspaltung zu vermeiden, indem man das sich bei der Birch-Reduktion ergebende Produkt zuerst einer schonenden Hydrolyse unterwirft, was zur BildungIt has now been found, and this is an unexpected fact of the method according to the invention, that it is possible is to avoid this detrimental dehydration by the product resulting from the Birch reduction is first subject to gentle hydrolysis, resulting in formation

KetoneKetones

eines nicht konjugierten ßfcews. V führt, wobei die Struktur des Moleküls in ^teilung 17 erhalten bleibt. Das nichtof an unconjugated ßfcews. V leads, with the structure of the molecule in division 17 is retained. Not that one

KetonKetone

konjurierte Sssjw V unterwirft man darauf der Kinwirkung einer konzentrierten Mineralsäure. Unter diesen Bedingungen erhält man bemerkenswerterweise das konjugierte ^veton VI,Conjured Sssjw V is then subjected to the action of a concentrated mineral acid. Remarkably, under these conditions the conjugated ^v eton VI is obtained,

9098 11/12779098 11/1277

ohne die oben beschriebene ^l'asserabspaltunft festzustellen» Die gegenwärtig bevorzugten Ausführunpsforrcen. charakterisieren das oben beschriebene Verfahren.without the above ^l asserabspaltunft 'determine' The currently preferred Ausführunpsforrcen. characterize the procedure described above.

a) Die reduzierende Methylierunp; der funktioneilena) The reducing methylation; the functional parts

Δ. -20~0xoftruppe wird mit Hilfe '/on Methyljodid selektiv durchgeführt, wobei man in Gegenwart einer Lifchiumlösunp in flüssigem Airmonielc arbeitet.Δ. -20 ~ 0xoftruppe becomes selective with the help of '/ on methyl iodide carried out, being in the presence of a Lifchiumlösunp works in liquid airmonielc.

b) Die Reduktion der SO-Oxofrrupne wird in äthanolischem Medium mit durchfreführt.b) The reduction of SO-Oxofrrupne is in ethanol Medium carried out with.

c) Das durch die Birch-Reduktion erhaltene Produkt wird in das nicht konjugierte Keton durch Behandlung mit wässriger Oxalsäure überführt«c) The product obtained by the Birch reduction is into the unconjugated ketone by treatment with aqueous Oxalic acid transferred "

d) Die Überführung des nicht konjugierten Ketons in das konjugierte Keton wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure durchgeführted) The conversion of the unconjugated ketone into the conjugated ketone is made with concentrated hydrochloric acid carried out

Das erfindun^sf.'emäss erhaltene Endnrodukt kann wieThe end product obtained according to the invention can as

folgt in 3,20-Dioxo-17«Wiethyl-l9-nor-preRna-4,9,ll-trien überführt werden:follows in 3,20-dioxo-17 «Wiethyl-19-nor-preRna-4,9, ll-triene to be convicted:

iian schüt't die Hydroxylgrunne in 20-Stellunjr des 5-0xo-l^l^-roethyl-2C-hydroxy-des-A-10-nor -preRna-9-eiu: VI in Form eines Esters einer aliphatischen oder aromatischen Säure, wobei man das 5~Oxo-l'2£-methyl~20-acyloxy-des-A-19-nor-pregna-9-en VII erhält, woraus r;an durch Kinwirkunp; eines zyklischen sekundären Amins in 5-Stellung das Enamin herstellt, vas so zum ^-iDnamino-l^v-methyl-aO-acyloxy-des-A-19-nor-preßna-5(10),9(li)-dien VIII (worin R¹ den Rest - des zyklischen sekundren Amins bedeutet) führt, kondensiert Letzteres mit 1,5-Dichlor-H-buten, überführt das sich ergebende ⁷>-Chlor-5-oxo-17oC-.me thyl-2n~acylOxy-4_t 5-S2CO-Ilan in Israel schüt't the Hydroxylgrunne in 20-Stellunjr of 5-0xo-l ^ ^l-2C -roethyl-hydroxy-des-A-10-nor-9--preRna EIU: VI in the form of an ester of an aliphatic or aromatic acid, where the 5-oxo-l'2 £ -methyl-20-acyloxy-des-A-19-nor-pregna-9-en VII is obtained, from which r; an by Kinffektunp; a cyclic secondary amine in the 5-position produces the enamine, vas so to ^ -iDnamino-l ^ v-methyl-aO-acyloxy-des-A-19-nor-pressna-5 (10), 9 (li) -dien VIII (wherein R ^{1 is} the radical - the cyclic your secondary amine group) results in the latter is condensed with 1,5-dichloro-H-butene, converting the resulting ^7> -Chlor-5-oxo-17oC-.me thyl-2-n ~ acylOxy-4 _t 5-S2CO-

909811/1277909811/1277

19-nor~pref;na-2_f9-dien IX in sein Enolacetat X, das man in 11-Stellunf* bromiert, wobei nan das ^-Chlor-S-oxo-ll-brcml?Jk-nieth^l-20-acyloxy-4,5-3eco-19-nor-nrep;na- <?:₎9~flien XI erhält, woraus man mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet, das gebildete VChlor-5-oxo-1^Γ^χ-methyl-20-acyloxy-4,5seco-19-nor-preftna-2,9 >13-trien XII zu 3-Chlor-5-oxo-17<£-ntethyl-20hydroxy-4,5seco-19-nor--prefrna-2,9_fll-trien XIII verseift, oxydiert Letzteres zu ⁷I-ChIOr-5,2r-dioxo-17<A-methyl-4,5-seco-19~nor-nrefrna-2_f9»H*-trien XIV. hydrolysiert dessen Chlor in Vinylsteilung in saurem Kediuir. und zyklisiert das so gebildete 3,5>20-Trioxo-X7y>rr!«thyl-4,5-seco-19-nor-nrep;na-9tll-dien XV mit Hilfe eines wasperabspaltenden Mittels, wobei nan 3>20-Dioxo~l^r#\-net,hyl-19-nor-prep;na-4,9,ll-trien I erhalte19-nor ~ pref; na-2 _f 9-diene IX into its enol acetate X, which is brominated in 11-position, where nan das ^ -Chlor-S-oxo-ll-brcml? Jk-nieth ^ l-20 acyloxy 4,5-3eco-19-nor-nrep; Na _<?:) 9 ~ flien XI obtained, from which it is split off with a basic agent bromide, the VChlor-5-oxo-1 ^Γ ^ formed χ-methyl -20-acyloxy-4,5seco-19-nor-preftna-2,9> 13-triene XII to 3-chloro-5-oxo-17 <£ -ntethyl-20hydroxy-4,5seco-19-nor - prefrna -2.9 _f ll-trien saponified XIII, the latter is oxidized to ⁷ I-chloro-5,2r-dioxo-17 <A-methyl-4,5-seco-19 ~ nor-nrefrna-2 _f 9 »H * - trien XIV. hydrolyzes its chlorine in vinyl division in acidic kediuir. and cyclizes the 3,5>20-trioxo-X7y> rr! «ethyl-4,5-seco-19-nor-nrep; na-9tll-diene XV with the help of a water-releasing agent, where nan 3> 20- Dioxo ~ l ^r # \ - net, hyl-19-nor-prep; na-4,9, ll-trien I get

Das folgende Beispiel soll die vorliegende Krfindunp; erläutern, ohne sie Jedoch zu beschränken«The following example is intended for the present Krfindunp; explain without restricting them "

Um die Brauchbarkeit des bei dem erfindunp;sfieniässen Verfahren erhaltenen Endprodukts zu zeipen, wird auch To the usefulness of erfindunp wherein; sfieniässen method final product obtained to zeipen is also

dessen Umwandlung in ^,PO-Dioxo-^fA-niethyl- its conversion into ^, PO-Dioxo- ^ fA-niethyl-

19-nor-pre^na-4-,9}ll-trien genau beschrieben, Beispiel19-nor-pre ^ na-4-, 9} ll-trien exactly described, example

Herstellung von 5-Oxo~17(A-inefchyl-2O"hydroxy-des-A-· 9-en VI.Preparation of 5- oxo ~ 17 (A-inefchyl-2O "hydroxy-des-A- · 9-e n VI .

Stufe A: 3-Mathox.Y-17ok-riethyl-20-oxo-de3»A-j9-fior-Level A: 3-Mathox.Y-17ok-riethyl-20-oxo-de3 »A-j9-fior-

7.7th

Zu -!'JO cor wasserj'reiorn Ammoniak, döH boi einer 'i¹: iperntwr von -75°C komlttnsieri- Lsb, pibt man in lauf' /o.i 5 riinubnn 270 mp; Lithium und rührt 1 Stunde lanp \ nher Stickstoff.To -! 'JO cor water-free ammonia, döH boi an' i ¹ : ipertwr of -75 ° C komlttnsieri- Lsb, one pibt in run '/ oi 5 riinubnn 270 mp; Lithium and stirred for 1 hour lanp \ closer nitrogen.

9 0 9 8 11/12 7 79 0 9 8 11/12 7 7

3t3t

Darauf werden im Lauf von 25 Minuten 250 cnr Äther sowie sehr langsam eine Lösung von 5 R 5-Methoxy-20-oxo~ des-A-19-nor-preRna-5»7»9,16-tetraen II in 70 cm Äther eingeführt.Then 250 cnr of ether are added in the course of 25 minutes and very slowly a solution of 5 R 5-methoxy-20-oxo ~ des-A-19-nor-preRna-5 »7» 9,16-tetraene II in 70 cm ether introduced.

Nach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von -75 C werden 40 cm f'ethyljodid zubegeben und es wird noch eine halbe Stunde weitergerührt.After stirring for 10 minutes at a temperature of -75 ° C 40 cm of ethyl iodide are added and another Stirred for half an hour.

Auf einem lauwarmen Wasserbad wird unter Rühren im Lauf von 30 Hinuten daa Ammoniak der keaktionsmischunp; verjact, darauf wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum aur Trockne gebracht«On a lukewarm water bath with stirring, the ammonia is added to the reaction mixture over the course of 30 minutes; verjact, then it is washed with water, dried and brought to dryness in a vacuum «

Das erhaltene Harz wird in einer Äthanol/Essip;-säuremischurif; 10:1 gelöst, es werden 5*25 g Reagens T (Trimethylacethvdrazidammoniiimchlorid) zupepjeben und während I 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt»The resin obtained is in an ethanol / Essip; -säuremischurif; 10: 1 dissolved, 5 * 25 g of reagent T (Trimethylacethvdrazidammoniiimchlorid) zupepjeben and during I refluxed for 1/2 hours »

Hach dem Abkühlen wird in Eiswasser p;ep!O,3sen, durch Zugabe einer 2n-Ilfl0n-lösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. After cooling, p; ep! O, 3sen, in ice water Addition of a 2N Ilfl0n solution neutralized and extracted with ether.

Die organische Phase wird gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.The organic phase is collected, washed with water until the wash water is neutral, and dried and evaporated to dryness in vacuo.

Der erhaltene Rückstand wird an Silicate! chromato-■ Rraphiert und mit Meth.vlenchlorid mit 1,5 # .Aceton eluiert, wobei sich 3,2?5 S (Ausbeute 62 ^r/o) ^-liethoxy-lT^-^ethyl-20-oxo-de.s-A-3 9-nor-prep;na-5_>?,9-trien TiI ergeben, die so wie sie aufallen zur Fortsetzung der Synthese verwendet werden.The residue obtained is made of silicates! Chromato- ■ Rraphiert and eluted with meth.vlenchlorid with 1.5 # acetone, whereby 3.2-5 S (yield 62 ^r / o) ^ -liethoxy-IT ^ - ^ ethyl-20-oxo-de.sA -3 9-nor-prep; na-5 _> ?, 9-triene TiI, which are used as they are to continue the synthesis.

Das Produkt ist in der Hohrzahl <ier organischen Lösungs mittel löslich οThe product is in the high number <ier organic solutions medium soluble ο

909811/1277909811/1277

Das Ausftangsprodukt 5~Methoxy~20"Oxo~defj-A--19-norprep;na-5»7,9»16-tetraen II wird nach dem in Patent . „»<, »«>, (Patentanmeldung R 38 957 IVb/12 o) beschriebenen Verfahren hergestellt.The starting product 5 ~ methoxy ~ 20 "Oxo ~ defj-A - 19-norprep; na-5» 7.9 »16-tetraene II is after that in patent. "» <, »«>, (Patent application R 38 957 IVb / 12 o) described method manufactured.

Stufe B; ß~Methoxy-17c(-»methyl~20~hydroxy~dea~A-19-norpreg;na-5,7,9--trien IV. Level B; ß ~ methoxy-17 c (- »methyl ~ 20 ~ hydroxy ~ dea ~ A-19- nor preg ; n a-5,7,9-triene IV.

Es werden 5,22 g 5-^ ethOXy-lTA-niethyl-20-0X0-deS-ΑΧ .There are 5.22 g of 5- ^ ethOXy-lTA-niethyl-20-0X0-deS-ΑΧ .

19~nor-pregna-5»7i9-trien III in 160 crr Äthanol gelöste19 ~ nor-pregna-5 »7i9-triene III dissolved in 160 cm of ethanol

In einer Stickstoffatmosphäre wird schnell und unter Rühren eine Lösung von. 5»22 g Kaliun-borhydrid in 65 cm V/asser zunefreben«In a nitrogen atmosphere, a solution of. 5 »22 g potassium borohydride in 65 cm V / ater to free «

Nach 16-stündi f;ern Rühren bei Umgebungstemperatur wird in Eiswasser ftepossen, das durch Zugabe von ffafcriumchlorld p;esättip;t wird, darauf wird die Reaktionsmischunf; mi^:; Methylenchlorid extrahiert„After stirring for 16 hours at ambient temperature, ice-water is poured into ice water, which becomes saturated by the addition of ffafcrium chloride, then the reaction mixture is started. ^mi:; Methylene chloride extracted "

Die organische Phase wird pesanmelt, in V/asr»er bis zur neutralität des Waschwassers gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft,The organic phase is pesanmelt, in V / asr »er up washed, dried and washed to the neutrality of the wash water evaporated to dryness in a vacuum,

Das erhaltene Harz wird an MafrnesiumsiXikat chroma to^raphiert und mit Methylenchlorid eluiert, wobei sich 2,796 β (Ausbeute 06 #) ^-Methoxy-^^-methyl-SO-hydroxydes-A-19-nor"preßna-5 >7,0-trien IV erReben. 1? = 88°C, [X] |° _a -8,3° (c = 0,48 ji, Methanol).The resin obtained is chroma to ^ raphiert on MafrnesiumsiXikat and eluted with methylene chloride, where 2.796 β (yield 06 #) ^ -Methoxy - ^^ - methyl-SO-hydroxydes-A-19-nor "pressna-5> 7.0 -trien IV ereben. 1? = 88 ° C, [X] | ° _a -8.3 ° (c = 0.48 ji, methanol).

Das Produkt fällt an in Form farbloser Prismen, die in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel · löslich sind»
Analyse : C₁₈H₂₆O₂ (27'+,39)The product is obtained in the form of colorless prisms, which are · soluble in the majority of common organic solvents »
Analysis: C ₁₈ H ₂₆ O ₂ (27 '+, 39)

Ber. C 78,78 % H 9,55 % Gef„ C 78,9 H 9,7Ber. C 78.78 % H 9.55 % Found C 78.9 H 9.7

909811/1277909811/1277

Stufe C; 5-0xo~17^-methyl-20«-hydroxy--des-A-19-nor" Stage C; 5-0xo ~ 17 ^ -methyl-20 «-hydroxy-des- A-19- nor"

pregna-9-en. VI«.
a) Birch-Reaktion pre gna-9 -en. VI «.
a) Birch reaction

280 cm trockene» Ammoniak werden bei einer Temperatur von ~70°C kondensiert, darauf werden in Lauf vcn 15 Minuten 615 roß Lithium zugegeben und es wird eine Stunde unter Stielestoffatmosphäre gerührt,280 cm dry »ammonia will be at a temperature condensed from ~ 70 ° C, then 615% lithium are added in the course of 15 minutes and it is less than one hour Stem fabric atmosphere stirred,

Darauf werden im Lauf einer viertel Stunde 50 cm wasserfreier Äther, dann sehr langsam eine Lösung von 1 g 5-Kethoxy~17c<.-mcthyl-20-h,vdroxy-.des-A-19~nor-pre^na-5,7,9-trien IV in 100 cnr Xther eingebracht»Then in the course of a quarter of an hour 50 cm of anhydrous ether, then very slowly a solution of 1 g of 5-kethoxy ~ 17c <.- methyl-20-h, vdroxy-.des-A-19 ~ nor-pre ^ na-5,7,9-triene IV introduced in 100 cnr Xther »

Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Reaktiorsmischung 3 Stunden langsam gerührt.When the addition is complete, the reaction mixture becomes Stirred slowly for 3 hours.

Im Lauf von 30 Minuten werden dann 100 cm"' Äthanol zugegeben, auf dem lauwarmen Wasserbad und bei einem starken Stickstoffstrom wird dann daö Ammoniak verjagt»In the course of 30 minutes, 100 cm "'of ethanol added, on the lukewarm water bath and with a strong stream of nitrogen then the ammonia is chased away »

b) Hydrolyse b) hydrolysis

Zu der oben erhaltenen Lösung wird langsam eine Lö_ unp von 50 g Oxalsäure in 250 cnr Äthanol, das 10 % Wasser enthält , gegebeneA solution of 50 g of oxalic acid in 250 cnr ethanol containing 10 % water is slowly added to the solution obtained above

Die Mischung wird im Lauf von 10 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Innentemperatur von 5·Ο-55°Ο gebracht, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt«The mixture is brought to an internal temperature of 5 · Ο-55 ° Ο in the course of 10 minutes under a nitrogen atmosphere brought, then cooled and diluted with water «

Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird gesammelt und mit einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.It is extracted with methylene chloride, the organic Phase is collected and washed with an aqueous, saturated Sodium bicarbonate solution and washed with water, then dried and evaporated to dryness in vacuo.

Der erhaltene Rückstand wird an !'•!agnesiumeilikat' chro-The residue obtained is added to! '•! Magnesium particulate' chromium

matographiert und mit Methylenchlorid, das 10 % Aceton r»nt-matographed and with methylene chloride, the 10 % acetone r »nt-

9098 11/12779098 11/1277

hält, eluiert, wobei sich 828 mp (Ausbeute 87 Vo) 5--Cjxc-17y_v-methyl-20-hydroxy-des-A--19-nor-pregna~8-en V ergeben, das so wie es anfällt für die Fortsetzung der Synthese verwendet wird.holds, eluted, giving 828 mp (yield 87 Vo) 5-Cjxc-17y _v -methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna ~ 8-en V, which is obtained as it is for the continuation of the synthesis is used.

c) Konjunierun{? von ^~Oxo~17<^-nethyl-30~hydro^^_des- Λ 19~nor-prep;na-8-en V.c) Konjunierun {? von ^ ~ Oxo ~ 17 <^ -nethyl-30 ~ hydro ^^ _ des- Λ 19 ~ nor-prep; na-8-en V.

1,559 G 5-Oxo-l^-methyl-?0-hydiOxy~des--A-19~nC'rpregna-8-en V werden in 40 cm Äthanol gelöst'und unter Rühren auf eine Innentemperatur von 50⁰C erwärmt,.5-oxo-l ^ -methyl-hydiOxy 0 ~ G of 1.559 - A-19 ~ nC'rpregna-8-en V are heated in 40 cm of ethanol gelöst'und with stirring to an internal temperature of 50 ⁰ C, .

Darauf werden 4 cnr konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zubegeben, es wird einige Tlinuten gerührt, gekühlt und in eine Mischung einer wässrigen, gesättigtem Nnti'iurnbicarbonat-Lösung und Eiswasser gegossen«Then add 4 cm of concentrated hydrochloric acid admitted, it is stirred for a few minutes, cooled and in a mixture of an aqueous, saturated sodium bicarbonate solution and poured ice water "

Die Reaktionsniischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die oreanische Phase wird pjesamieH; mid nut Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers ^ewar.chen, darauf Getrocknet und im Vakuum zur Trockne einpiodanpfi;,,The reaction mixture is extracted with methylene chloride, the orean phase becomes pjesamiH; with water until the washing water is neutral, then Dried and piodanpfi under vacuum to dryness; ,,

Der erhaltene Rückstand erf-ibt nach Umkristallisieren in Isopropylather unter Erwärmen am Rückfluss 8?0 mf·; 5-0χο-17Λ.-ΐηβ thyl -20-hydroxy--des~A"19~nor"prer;na"9-en VI, F » 170°C,{cAJ^⁰ .-= -45,5°(c = 0,H i«. Methanol).The residue obtained after recrystallization in isopropyl ether with refluxing at 8? 0 mf ·; 5-0χο-17Λ.-ΐηβ thyl -20-hydroxy - des ~ A "19 ~ nor"prer; na "9-en VI, F» 170 ° C, {cAJ ^ ⁰ .- = -45.5 ° (c = 0, H i «, methanol).

Die Gesamtausbeute 5-0xo-i'&(-methyl-?0-hydiOxy..des~A-19-nor-precna-9-en, dio aus der Verbindung V erhalten worden ist;, betragt etwa 60 #,The overall yield of 5-0xo-i '& (- methyl-? 0-hydiOxy..des ~ A-19-nor-precna-9-en, dio has been obtained from compound V. is;, is about 60 #,

Das Produkt; fällt in Fon;· farbloser, prismatischer Nadeln an,die wenir«; löslich in Äther, jedoch löslich in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform sind., Analyse : C_{1 r},H_or0., (P^l, -'B')The product; falls in hair; · colorless, prismatic needles, which are less «; soluble in ether, but soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform., Analysis: C _{1 r} , H _or 0., (P ^ l, -'B ')

Ber. C V'/.iilL 56 I! 9,98 % -;_; Ber. C V '/. IilL 56 I! 9.98 % -; _;

G«.f. C 77,9 II 10,2G «.f. C 77.9 II 10.2

9098 11/17 7 79098 11/17 7 7

Das nach dem erfindun^sgemässen Verfahren erlu;ltene Produkt kann wie folßt in ?,20-Dioxo-3-7ö(~mei;h.yl--19-norpreßna~4,9,H-trien I überführt werden*That obtained by the method according to the invention Product can as follows in?, 20-Dioxo-3-7ö (~ mei; h.yl - 19-norpreßna ~ 4,9, H-triene I will be transferred *

Stufe A; ^~Oxo-17aC-niethyl~20-benzoy 1 oxy-des-A-19-nor- Level A; ^ ~ Oxo-17aC-niethyl ~ 20 -benzoy 1 oxy-d es-A-19-nor-

preiya-9-en VII (Acyl j= -Cp-CßH^. W, 5~0xo~l^rM-methyl-20-hydroxy-des --A~19--nc !•-preiya-9-en VII (acyl j = -Cp-CßH ^. W, 5 ~ 0xo ~ l ^r M-methyl-20-hydroxy-des --A ~ 19 - nc! • -

9-en VI werden unter Rühren bei einer Temperatur ve η 0 C in 6 cn Pyridin gelost und 2,25 cn Benzoylchloric wei'den lanf.sai'i zu^e^eben.9-en VI are stirred at a temperature of η 0 C Dissolved in 6 cn of pyridine and added 2.25 cn of benzoylchloric acid lanf.sai'i to ^ e ^ just.

Die Reaktionsnischunp; v/ird 10 Minuten pierührt und darauf eine Nacht bei einer Temperatur von 5°C sich selbst überlassen»The reaction niche; v / is stirred for 10 minutes and then one night at a temperature of 5 ° C itself leave »

Darauf werden einine Tropfen Ameisensäure zuprerreben, es wird eine halbe Stunde gerührt und darauf in eir.e p;esättißte, wässrige Natx'iumliicarbonatlösung {\eftO£ii>eu„ It einine drops of formic acid are zuprerreben, it is stirred for half an hour and then in eir.ep; esättißte aqueous Natx'iumliicarbonatlösung {\ £ ii eftO> eu "

Es wird mit Ke;; hyl en chi or id extrahiert, die orfianische Phase gesammelt, die nacheinander mit n-Chlorwpssei-stoff~ säure, «'asser, einer ,^esättieren, wässrigen Ilatriun hicar·- bonatlösur^ und erneut mit v»a;3ser pev/aschen wird»It is with Ke ;; hyl en chi or id extracted, the Orfian Phase collected, successively with n-Chlorwpssei-stoff ~ acid bonatlösur ^ and again with v »a; 3ser pev / aschen will»

Es wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne einp;f?- dam7)ft„ Das erhaltene Produkt ergibt nach Ur'kristallisiereii aus Isor-ropyläther, unter Erwärmen am Kückf l\iss , 1,19,5 cIt is dried and put to dryness in a vacuum; f? - dam7) ft “The product obtained gives after primary crystallization from isoropyl ether, with warming on the Kückf l \ iss, 1.19.5 c

na-9-en VII. (Acyl = -GO-G₆H₁-). P = 1C>*P G _t jcC] ψ * - if 5 >«° (c = 0,^7 ^, Methanol).na-9-en VII. (acyl = -GO-G ₆ H ₁ -). P = 1C> * PG _t jcC] ψ * - if 5> «° (c = 0, ^ 7 ^, methanol).

Das IVodukt fallt in Form farbloser, prismatischer Hadeln an, ^rüe in dei" Mohrzahl der üblichen organischen r'B'iif. 1".ol lösli<;h :;\.η·\<. \ Η · \ <;: The IVodukt falls colorless, prismatic Hadeln at, ^r üe in dei "Mohr number of common organic r'B'iif first" .OL lösli <h..

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

909811/1277909811/1277

Analyse; ^C24^H30°3 (366,48) Analysis; ^C 24 ^H 30 ° 3 (366.48)

Ber„ C 78,65 jS H 8_f;?5 # Gef„ C 78,6 H 8,1Ber "C 78.65 jS H 8 _f ;? 5 # Gef" C 78.6 H 8.1

In analoger Weise erhält man 5-^xo~17e(.-nethyl-20-acetox.ydes-A-19-nor-preRna-9-en VII (Acyl * -CO-CiU), wonn auf folgende Weise verfahren wird»5- ^ xo ~ 17e (.- nethyl-20-acetox.ydes-A-19-nor-preRna-9-ene are obtained in an analogous manner VII (Acyl * -CO-CiU), wonn proceed in the following way »

Es werden 932 inp 5~0xO"17<^-methyl--20'hydrox;'~de3-A~ 19-nor-pregna-9~en VI in 4 cm Pyridin gelöst, darauf werden 2 cnr Essiprsäureanhydrid zupre^eben und d:.e ;i.»aktionsmischunß wird 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Ump;ebungsteniperat\u? perührt»There are 932 inp 5 ~ 0xO "17 <^ - methyl - 20'hydrox; '~ de3-A ~ 19-nor-pregna-9 ~ en VI dissolved in 4 cm pyridine, then be 2 cnr of acetic anhydride to prepare and d: .e; i. »Action mixture is at 20 hours in a nitrogen atmosphere Ump; ebungsteniperat \ u? perutes »

Es wird in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase gesammelt, di<> nacheinander mit n-Chlorwasaersto ff säure, Wasser, einer wässrigen, p;esätti^ten Natriunbicarbonatlösunß und erneut mit »Vasser F.ewaschen wirdeIt is poured into water, extracted with methylene chloride and the organic phase collected, di <> successively with n-Chlorwasaersto ff acid, water, an aqueous, p; esätti ^ th Natriunbicarbonatlösunß and wash again with "Vasser Fe Wirde

Es wird fretrocknet und im Vakuum zur Trockn? eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der in klebrigen Zustand in Hexan am Rückfluss erhitzt wird, ergibt 9'4-P. np; (Ausbeute 87 #) ^-Oxo-lTtA-methyl^O-acetoxy-des-A-ig-norprenna-9-en VII (Acyl * -CO-CH₅), ? * 180³C,/etjj)⁰» + 6,^⁰ (c - 0,44 %, Methanol),It is freeze-dried and in a vacuum to dry? evaporated. The residue obtained, which is refluxed in hexane in a sticky state, gives 9'4-P. np; (Yield 87 #) ^ -oxo-lTtA-methyl ^ O-acetoxy-des-A-ig-norprenna-9-en VII (acyl * -CO-CH ₅ ),? * 180 ³ C, / etjj) ⁰ >> + 6, ^ ⁰ (c - 0.44%, methanol),

Das Produkt fällt in Form farbloser, prismabiseher Iiadeln an, die in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind«
Analyse: C₁₉H₂₈O₅ (304-,4-I)The product is obtained in the form of colorless, prismatic needles, which are soluble in most common organic solvents "
Analysis: C ₁₉ H ₂₈ O ₅ (304-, 4-I)

JJer, C 74,96 ti H 9,27 % Gefc C 7?,0 H 9,2JJer, C 74.96 ti H 9.27 % Gefc C 7?, 0 H 9.2

90981 1/127790981 1/1277

Stufe Bt S-I^rrolldyl-l^-methyl-gQ-bengoyloxy-des-A-Level Bt S-I ^ rrolldyl-l ^ -methyl-gQ-bengoyloxy-des-A-

lft-nor-preKna-5(lO) .9(11)-dien VHSlft-nor-preKna-5 (lO) .9 (11) -dien VHS

-OH₂-CH₂ (Acyl « -CO-C₆ Hg und R' - -OH₂-CH₂ ).-OH ₂ -CH ₂ (acyl «-CO-C ₆ H g and R '- -OH ₂ -CH ₂ ).

2,83 g 5-0*o-l^-methyl-20-benEoyloxy-dös-A-1.9-norpreona-9-en VII (Acyl » -CO-CgH,-) werden in 14- cn' wasserfreiem Pyrrolidin pelöst und die erhaltene Lösung wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt.2.83 g of 5-0 * ol ^ -methyl-20-benEoyloxy-dös-A-1.9-norpreona-9-en VII (acyl » -CO-CgH, -) are dissolved in 14 cn 'anhydrous pyrrolidine and the The resulting solution is refluxed for 1 hour in a nitrogen atmosphere.

Die Reaktionsmißchunn wird eisgekühlt, es werden 50 cu Methanol sugegeben und es wird durch Kratzen die Kristallisation herbeigeführt. .The reaction mixture is ice-cooled, 50 cu of methanol are added and crystallization is brought about by scratching. .

Nach 2 Stunden wird abgesaugt, mit eiskaltem Methanol ßewaschen und im Vakuum getxocknot, wobei 2,601 g (Ausbeute 80,5 %) S-Prirolidyl-l^-metnyl-ao-ben-Boyloxy-des-A-19-nor-prep5na-5(10),9(ll)-dien VIII (Acyl »After 2 hours it is suctioned off, washed with ice-cold methanol and getxocknot in vacuo, with 2.601 g (yield 80.5 %) of S-prirolidyl-l ^ -metnyl-ao-ben-Boyloxy-des-A-19-nor-prep5na- 5 (10), 9 (ll) -diene VIII (acyl »

-00-C₆H₅ und fi¹ m -CH₂-CH₂), P - 129⁰O, erhalten werden, das so wie es anfällt für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird·-00-C ₆ H ₅ and fi ¹ m -CH ₂ -CH ₂ ), P - 129 ⁰ O, which is used as it is for the next stage of the synthesis.

Das Produkt fällt in Form gelber Prismen an_f die wenlft löslich in Alkohol, aber löslich in Bensol und Chloroform sind·The product is obtained as yellow prisms to _f are wenlft soluble in alcohol but soluble in chloroform and Bensol ·

Stufe C; S-Stage C; S-

»_^5-seco-19-noΓ-nreRna-2.9-diftn IX» _^ 5-seco-19-noΓ-nreRna-2.9-diftn IX (Acyl (Acyl mm

^ft) Herstellung einer Kallutn^odldlösunR in ^ft ) Manufacture of a Kallutn ^ odldlösunR in 15 β Kaliumiodid werden in 190 ca* wasserfreies Di-15 β potassium iodide are dissolved in 190 ca * anhydrous di-

aethylfomamid eingebraQht· Nach der Auflösunft werden InEthylformamide is injected · After dissolution, In einer Stickstoff atmosphäre 23 cm⁵ DimethyifomaeJd abdeetil-a nitrogen atmosphere 23 cm ⁵ DimethyifomaeJd abdeetil-

-9096.11/1277-9096.11 / 1277

~¹³~ U68941~ ¹³ ~ U68941

liert, es wird gekühlt und eine Lösung mit einem Titer .liert, it is cooled and a solution with a titer.

von 11,¹V g Kaliumiodid pro 100 cm-' LÖsunp: erhalten.of 11, ¹ V g potassium iodide per 100 cm- 'LÖsunp: obtained.

b) Kondensation von I₁3-DiChIOr-;?-buten mit der Y«»rbindung VI b) Condensation of I ₁ 3-dichloro -;? - butene with the Y "" r bond VI

Es werden 2,6 β 5-U^vrrolidvl-17i(-niethyl-20-b6nzoylGxydee-A-19-nor-nreRna-5(10),9(11)-dien VIII(Acyl * -CH₂-CH₂ There are 2,6 β 5-U ^v rrolidvl-17i (-niethyl-20-b6nzoylGxydee-A-19-nor-nreRna-5 (10), 9 (11) -diene VIII (acyl * -CH ₂ -CH ₂

und H¹ » -CH₂-CH₂Hn 9 cm* der oben hergestellten Lör eingebracht, auf etwa O⁰C gekühlt und eine viertel Stunde in einer Stickstoffatmosphäre und im Dunkeln perührt.and H ¹ »-CH ₂ -CH ₂ Hn 9 cm * of the loin prepared above, ^{cooled to about 0} ° C. and stirred for a quarter of an hour in a nitrogen atmosphere and in the dark.

Darauf werden 0,82 cra^ wasserfreies lji-Dishlor-P-buten zuf;er;eben und die ReaktibnsmischunR wird 2 1/2 Stunden in Dunkeln ßerührt. Nach Zugabe von Wasser wir1 während 2 Stunden auf eine Innentemperatur von 9O-95°C erwärmt und darauf auf Umgebungstemperatur abgekühlt,Then 0.82 cra ^ anhydrous Iji-dishlor-P-butene add; he; just and the reaction mixture is 2 1/2 hours in Dark touched. After adding water, we heated to an internal temperature of 90-95 ° C. for 2 hours and then heated cooled to ambient temperature,

!'an extrahiert mit Methylenchlorid und samnelt die organische Phase, die mit Wasser gewaschen und darnuf frstrocknet und im Vakuuw zur Trockne eingedampft wird.! 'an extracted with methylene chloride and collects the organic phase, which is washed with water and then pre-dried and evaporated to dryness in vacuo.

Der erhaltene Rückstand erpribt nach Chronatopcipphieren an Silicagel und Kluieren mit Hethylenchlorid mit Aceton 2,705 β (Ausbeute 97,5 #) 5-Chlor-5-oxo-The residue obtained is tested after chronatopping on silica gel and Kluieren with methylene chloride Acetone 2.705 β (yield 97.5 #) 5-chloro-5-oxo-

(Acyl » -CO-C₆Hc), das so wie es anfällt für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird.(Acyl »-CO-C ₆ Hc), which is used as it is for the next stage of the synthesis.

Das Produkt ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich. 'The product is soluble in most common organic solvents. '

Analyse» 0₂8^H35°3^c:i (⁴55,02) Analysis » 0 ₂ 8 ^H 35 ° 3 ^{c: i} ( ⁴ 55.02)

Ber. 01 7t7 % Gtf· Cl 7,5Ber. 01 7t7 % Gtf · Cl 7.5

909811/1277909811/1277

-XI"-XI "

Stufe D: ^-Level D: ^ -

4-,ft-seco-lQ-nor-preftna·^,5(10) ,9(ll)--trien X (Acyl »4-, ft-seco-lQ-nor-preftna ^, 5 (10), 9 (ll) -trien X (Acyl »

Es werden 2,05 ß 3-Chlor-5-oxo~l^<^-nethyl~20-benzo:;'^>l~ ox2'-A,5-seco-19-nor-pree;na-2,9-dien IX (Acyl =» -There are 2.05 ß 3-chloro-5-oxo ~ l ^< ^ -nethyl ~ 20-benzo :; '^> l ~ ox2'-A, 5-seco-19-nor-pree; na-2,9-diene IX (acyl = »-

in 52 cnr wasserfreies Toluol eingebracht, darauf v/erden 8,a cw Essinsäureanhydrid und 82 mn p-Toluolsulfonsiiure zu^eReben und es wird unter Rühren in einer Stickstoffatroosphäre 5 1/2 Stunden lanp an Rückfluss erhitzt-Darauf wird abgekühlt und es werden tropfenweiseplaced in 52 cnr anhydrous toluene, then ground 8, a cw acetic anhydride and 82 mn p-toluenesulfonic acid to ^ evines and it is stirred in a nitrogen atmosphere Heated to reflux for 5 1/2 hours will be cooled and there will be dropwise

■χ■ χ

20 cnr einer Resüttifjten, wässrigen iTatriumbicarbormt-20 cm of a concentrated, aqueous sodium bicarbonate

f; und darauf sehr langsam 10 p; pulverförmiges Natriumbicarbonat zu^efreben und es wird noch 1 Stunde bei Unfrebunpetemperatur gerührt.f; and then very slowly 10 p; powdered sodium bicarbonate to open and it will be another hour at the unfrequented temperature touched.

Man piieest in Vasser, trennt die organische Phase ab, die getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird, iss werden 2,265 g (praktisch quantitative A\ sbeute) '· It is pissed in water, the organic phase is separated off, which is dried and evaporated to dryness in vacuo, leaving 2.265 g (practically quantitative yield) .

pre6na-2,5(lO),9(ll)-trien X (Acyl « -CO-C₆H₅) erhalten, dae so wie es anfällt für die folgende Stufe der Synthese verwendet wird.pre6na-2,5 (10), 9 (II) -triene X (acyl «-CO-C ₆ H ₅ ) obtained, since it is used as it is for the following stage of the synthesis.

Das Produkt ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich«,The product is soluble in most common organic solvents «,

Stufe E; 3~Chlor"5-oxo-l'aA-methyl-20-henzo.vloxy- Level E; 3 ~ chlorine "5-oxo-l'aA-methyl-20-henzo.vloxy -

(Acyl
a) (Acyl
a)

Ee werden 2,255 β VChlor-5-acet;ox,v-l^r/K-niethyl-20-.benzoyl_f Ee are 2.255 β V-chloro-5-acet; ox, vl ^r / K -niethyl-20-.benzoyl _f

oxy^,5-eeco-19-nor-nren:na-2,5(10),9(ll)-trien X (Acyl «·oxy ^, 5-eeco-19-nor-nren: na-2,5 (10), 9 (ll) -triene X (acyl «·

Hc) in 23 cm* waaaerfreiea Dimethylformamid eingebracht. '909811/127 7Hc) introduced into 23 cm * waaaerfreia dimethylformamide. '909811/127 7

-15- U68941-15- U68941

Ee wird in einer Stickstoff atmosphäre gerührt und zu der erhaltenen Lösung werden 1,5 κ Natriuraacetat und darauf im Lauf von 4 Stunden 9,6 cnr einer Lösung von Brom in Dimethylformamid mit einem Titer von 10,5 ß Brow pro 100 cir Lösung hinzugefügt. ,Ee is stirred and closed in a nitrogen atmosphere 1.5 κ sodium acetate is added to the resulting solution and then 9.6 cnr of a solution of bromine in the course of 4 hours in dimethylformamide with a titer of 10.5 ß Brow per 100 cir solution added. ,

Naoh der Zuführung wird 1 JBtunde bei UnrebungHteraperatur rerührt und die Keaktionsmischung in Elswanser gegössen.After the addition, the temperature is stirred for 1 hour if there is no reaction and the reaction mixture is poured into Elswanser.

Ee wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Fhase gesammelt und bis but Neutralität mit einer wässrigen, gesättigten Natrlumbicarbonatlösung und darauf mit «/asser gewaschen.Ee is extracted with methylene chloride and the organic phase collected and but with a neutrality aqueous, saturated sodium bicarbonate solution and then washed with water.

Ee wird getrocknet und im Vakuum eur Trockne «Ingedampft, wobei i-Chlor^-OKO-ll-bron-l^-methyl oxy-4-,5-seco-19-^>nor-pregna«-2_f9-dien Jtl (Acyl * g erhalten werden, das so wie es anfäll^ für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird, b) Bromwasserstoff-Abspaltung Ee is dried and evaporated to dryness in a vacuum, with i-chlorine ^ -OKO-ll-bron-l ^ -methyl oxy-4-, 5-seco-19- ^> nor-pregna «-2 _f 9-dien Jtl (Acyl * g can be obtained, which is used as it is incurred for the next stage of the synthesis, b) splitting off of hydrogen bromide

Das oben erhaltene $-Chlor-5-oxo-ll-brOm~l?rt<-riethyi-The $ -chloro-5-oxo-II-brOm ~ l? Rt <-riethyi-

2O-benzoyloxy-4_f 5-eeco~19-nor-pre£;na-2,9-(Uen XI (Acyl » -CO-CgHc) wird In 40 cm' wasserfreies Dimethylformamid eingebracht, es werden 2,255 g Llthiumbromid und 2.255 g Lithiumcarbonat Eu^egeben und die Reaktionsmischunn wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden auf etwa HiQ⁰C erhitzt.2O-benzoyloxy-4 _f 5-eeco ~ 19-nor-pre £; na-2,9- (Uen XI (acyl -CO-CgHc) is introduced into 40 cm 'of anhydrous dimethylformamide; 2.255 g of lithium bromide and 2.255 g g lithium carbonate Eu ^ e and the reaction mixture is heated with stirring in a nitrogen atmosphere for 18 hours to about HiQ ^{0 C.}

Nach dem Abkühlen wird in eine Mischung von 75 cm' Eiswasser, 40 cnr Methylenchlorid und 5 cnr EsaiRstoire gegossen und einige Minuten gerührt.After cooling down, a mixture of 75 cm ' Ice water, 40 cnr methylene chloride and 5 cnr EsaiRstoire poured and stirred for a few minutes.

Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Waor«er gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.The organic layer is separated with water washed, dried and evaporated to dryness in vacuo.

- i0ee.il/1277 ' ^- i0ee.il/1277 '^

Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatoeyaphieren an Maines!umsillkat und Eiuieren mit Methylenchlorid 1,059 g (Ausbeute 51 %) 3-Chlor-5-oxowi7₍£-nethyl~20-.benzovioxy-· 1-_f5-seco-19-nor-prenna-2,9»ll-trien XII (Acyl « -CO-Cg-H^), das so wie es anfällt für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird· The residue obtained gives, after chromatography on Maines! Umsillkat and elution with methylene chloride, 1.059 g (yield 51 %) of 3-chloro-5-oxowi7 ₍ £ -nethyl ~ 20-.benzovioxy- 1- _f 5-seco-19-nor- prenna-2,9 'll-trien XII (acyl "CO-Cg-H ^), which is as it accrues used for the next stage of the synthesis ·

Das Produkt ist in den meisten üblichen organischen ,Lösungsmitteln löslich.The product is mostly organic , Solvents soluble.

Stufe FtLevel Ft

19-nor-pref!:na-2t9»ll~trlen XIII,19-nor-pref!: Na-2t9 »ll ~ trlen XIII,

1,025 β 5-Chlor-5-oxo-17^-meth.rl-20.-benj5oyloK^-^,5-seco-19-nor-preena-2,9tH-trlen XII (Acyl « -CO-CgHc) werden in J cm^ wasserfreies Methanol eingebracht.1,025 β 5-chloro-5-oxo-17 ^ -meth.rl-20.-benj5oyloK ^ - ^, 5-seco-19-nor-preena-2,9tH-trlen XII (Acyl «-CO-CgHc) are introduced into 1 cm ^ anhydrous methanol.

Zu der erhaltenen Lösung werden 25 cnr einer nethanolischen n-Kaliumhydroxydlösung hinzubegeben, die aus 8 cm* Kalilauge mit 48° Baume in Methanol in einer Men^e, die ausreicht, 100 cm⁵ Lösung zu erhalten, hergestellt worden ist· To the resulting solution 25 cnr a nethanolischen n-potassium hydroxide solution are added issued, the cm of 8 * potassium hydroxide solution with 48 ° Baume in methanol in an Men ^ e sufficient to 100 cm, has been prepared to obtain ⁵ solution ·

Die Reaktionsmischuns wird darauf 6 Stunden.unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt.The reaction mixture is then under for 6 hours Stir under reflux under a nitrogen atmosphere.

Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser gegoseen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird peeammelt, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers ge~ waschen, darauf Retrocknet und im Vakuum zur Trockne einßedeanpft» After cooling, it is poured into ice water and with Extracted methylene chloride. The organic phase is peeamelt, with water until the washing water is neutral wash, then re-dry and vacuum to dryness »

Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatosraphieren aThe residue obtained is obtained after chromatography a

an Maßnesiurasilikat und Eiuieren mit Methylenchlorid mit 0,5 % Aceton 513 raß (Ausbeute 65 Ji) S-Chlor-S-oxo-l^-methyl-SO-hydroxy-^^-seco-^-nor-nreKna-S^ill-trien XIIl', das so wie et anfällt für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird. 909811/1277 ' \ ~ of Maßnesiurasilikat and egging with methylene chloride with 0.5 % acetone 513 rass (yield 65 Ji) S-chloro-S-oxo-l ^ -methyl-SO-hydroxy - ^^ - seco - ^ - nor-nreKna-S ^ ill -triene XIIl ', which is used as it is obtained for the next stage of the synthesis . 909811/1277 '\ ~

BAD OR¹GINALBATHROOM OR ^{1 GINAL}

Das Produkt ist in Alkohol, A'ther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich«The product is soluble in alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform «

Stufe G; 3-Chlor-5,20-dioxo~17o<-meth;y'l~4,;>-seco~ 19-nor-pregna~2,9 _tll-trien Level G; 3-chloro-5,2 0-dioxo ~ 17o <-meth;y'l ~ 4,;> - seco ~ 19-nor-pregna ~ 2.9 _t ll-trien

Es werden 500 mg 3-Chlor-5-oxo-r^-meth"l~20-hvdroxy« ^-,5-seco-19-nor-prep;na~2,9»ll-trien XIII in 50 cm* wasserfreies Aceton eingebracht»500 mg of 3-chloro-5-oxo-r ^ -meth "l ~ 20-hvdroxy" ^ -, 5-seco-19-nor-prep; na ~ 2.9 »ll-trien XIII in 50 cm * anhydrous Acetone introduced »

■ Die erhaltene Lösung wird unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre auf etwa 0⁰C Rekühlt und darmif werden in■ The solution obtained is ^{re-cooled to about 0 0} C while stirring in a nitrogen atmosphere and are intestinal in

■χ■ χ

Lauf von 30 Minuten 1,4- cm einer Chromschwefelsäurelösung: hinzugegeben, die aus 1,03'g Chromtrioxid, 10 evr V/asser und 1 cm Schwefelsäure hergestellt worden ist.Run of 30 minutes 1.4 cm of a chromosulfuric acid solution: added, which has been prepared from 1.03 g of chromium trioxide, 10 evr V / water and 1 cm of sulfuric acid.

Die Reaktionen!schung wird darauf 2 1/2 Stunden bei Urogebungstemperatur gerührt, dann wird nach Zugabe von 5 cm^ einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonntlösung filtriert und mit Methyl enchlorid extrahieri;.The reaction will take place for 2 1/2 hours Stirred at ambient temperature, then after the addition of 5 cm ^ of an aqueous, saturated sodium bicarbonate solution filtered and extracted with methylene chloride.

Die organische Phase wird gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampfte Es vrerdpn 501 mg (Ausbeute quantitativ) 3-Chlor~5,20-dioxo-17c<~methyl-4_?5-seco-19-nor-pregna-2,9»ll-trien χιν erhalten, das so wie es anfällt für die nächste Stufe der Synthese verwendet wirdcThe organic phase is collected, washed with water until the washing water is neutral, then dried and evaporated to dryness in vacuo. 501 mg (quantitative yield) 3-chloro5,20-dioxo-17c <~ methyl-4 _? 5-seco-19-nor-pregna-2,9 »ll-triene χιν obtained, which is used as it is for the next stage of the synthesis

Das Produkt ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln lösliche.The product is mostly organic Solvent soluble.

Stufe H; 3i5t2O-Trioxo-17f^inethyl~4._>5-3ecc-19"n6r-preß-na·" Level H; 3i5t2O-Trio xo-17f ^ inethyl ~ 4. _> 5-3ecc- 19 "n6r-press-na ·"

9,11-dien XV9.11-diene XV

-5 ο-5 ο

2,5 cm^ Schwefelsäure werden auf etwa OC gekCihlt und2.5 cm ^ sulfuric acid are cooled to about OC and

es wird im Lauf von 10 Minuten unter Rühren in einer S^:;.!.ckstoffatmoephnre eine Lösung von '4-9S W, 3~Chlor-S,20-dio>:o-A^-nor-pregna-a^jll-trien XIV in!, it is in the course of 10 minutes with stirring in an ^S:; ckstoffatmoephnre a solution of '4-9S W, 3 ~ chloro-S, 20-dio>:.. ^ oA -nor-pregna-a ^ jll-trien XIV in

909811/1277 __,909811/1277 __,

-AO--AO-

in 0,5 cm^ Methylenchlorid hinzugegeben.in 0.5 cm ^ of methylene chloride added.

Nach der Zugabe wird etwa 10 Minuten bei etv/a 3°C gerührt und darauf wird die Keaktionsmischung in eine MischungAfter the addition, the mixture is stirred at about 3 ° C. for about 10 minutes and then the reaction mixture becomes a mixture

mit der folgenden Zusammensetzung gegossen: 25 cm Methylen-Chlorid, 25 cm·' einer wässrigen, gesättigten Natriumbicar-poured with the following composition: 25 cm of methylene chloride, 25 cm · 'of an aqueous, saturated sodium bicarbonate

bo na t lösung und 25 cm ■* Sis wasser.bo na t solution and 25 cm ■ * sis water.

Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.The organic phase is separated off, washed with water, dried and evaporated to dryness in vacuo.

Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid mit 2,5 und darauf 5 ^Aceton 401 ing 3,5,20-Τγ1οχο-17^-πιθ^.υ1-4,5-seco-19-nor~pregna-9,ll-dien XV, P= 152⁰C, das so wie es anfällt für die nächste Stufe der Synthese verwendet wird.The residue obtained gives after chromatography on magnesium silicate and elution with methylene chloride with 2.5 and then 5 ^ acetone 401 ing 3,5,20-Τγ1οχο-17 ^ -πιθ ^ .υ1-4,5-seco-19-nor ~ pregna -9, ll-diene XV, P = 152 ⁰ C, which is used as it is obtained for the next stage of the synthesis.

Bas Produkt ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.The product is soluble in alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform.

Stufe I: ^Level I: ^

trien Itrien I

a) Herstellung von Katrium-t-amylat, a) Production of sodium t-amylate,

In einer Stickstoffatmosphäre werden 2,8 g Natrium in 40 cmr wasserfreies Toluol eingebracht und am Rückfluss erhitzt.In a nitrogen atmosphere, 2.8 g of sodium are added placed in 40 cmr anhydrous toluene and refluxed heated.

Darauf werden unter Rühren 12,5 cm^ wasserfreier t-Amylalkohol hinzugegeben und es wird während 19 1/2 Stunden am Rückfluss gehalten. Darauf wird aHgekühlt und esThen, with stirring, become 12.5 cm ^ less anhydrous t-amyl alcohol is added and it is left for 19 1/2 hours held at reflux. Then aH is cooled and it

wird eine Natrium-t-amylatlösung mit einem Titer von 1,48 η erhalten.a sodium t-amylate solution with a titer of 1.48 η obtain.

b) Zyklisierung.b) cycling .

Ea werden 390 mg 9t5»3O-lfrioxo-170(~taethyi-if_v5-8ecO"390 mg of 9t5 »3O-lfrioxo-170 (~ taethyi-if _v 5-8ecO"

909811/1277909811/1277

BADBATH

-19- U68941-19- U68941

19-nor~pregna-9»H-dien XV in 7,8 cm* wasserfreies Toluol ureter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gebracht.19-nor ~ pregna-9 »H-diene XV in 7.8 cm * anhydrous toluene ureter stirring brought in a nitrogen atmosphere.

Nach Abkühlen auf etwa O⁰C werden 0,4- cnr der oben hergestellten 1,46 η Natrium-t-ariylatläeunß nit r.uoHtelich 4 cm* Toluol hinzubegeben und die Reaktionsmischunr; wird 6 Stunden gerührt.After cooling to about ⁰ ° C., 0.4 cm of the 1.46 η sodium t-arylate content prepared above with about 4 cm * of toluene are added and the reaction mixture; is stirred for 6 hours.

Darauf werden 0,04 en* Essigsäure und 4 cm' Toluol hintußefüflt, danach wird mit Methylenchlorid extrahiert«Thereon are 0.04 s * acetic acid and 4 cm 'hint ußefüflt toluene, then is extracted with methylene chloride "

Die organische Phase wird fjesawielt, nit «fässer bis eur Neutralität des Waschwassers gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne einredanpft. The organic phase is cleaned, washed in barrels until the wash water is neutral, dried and evaporated to dryness in a vacuum.

Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chronatopraphieren an Kagneeiuirisilikat und Sluieren mit Methylenchlorid mit ?._t 5 % Aceton 318 ng Produkt, das aus Isonropyl&ther unter ErwHrnen am Rückfluss.uokristallleiert wird· Ks werden 230 ng (Ausbeute 62,5 #) 3,20-Dioxo-17^-meth.yl-19-nor-preRna-4,9,11-tirien I erhalten. P -»82*^>o»f*Jo° " ~^° ^(o " °'⁵⁵ *· Dioxan).The residue obtained, after chronographing on Kagneeiuirisilikat and sluicing with methylene chloride with ?. _t 5% acetone 318 ng product is ther · Ks from Isonropyl & ErwHrnen under the Rückfluss.uokristallleiert 230 ng (yield 62.5 #) 3,20-dioxo-17 ^ -meth.yl-19-nor-4 preRna- , 9,11-tirien I. P - »82 * ^{> o} » f * Jo ° " ~ ^ ° ^(o " ° ^'55 * · dioxane).

Das Produkt fällt in Form gelber Prismen, die in Alkohol, Äther, Aceton, fiensol und Chloroform löslich sind, an. . Analyse χ C₂₁H₂₆O₂ (510,42)The product is obtained in the form of yellow prisms, which are soluble in alcohol, ether, acetone, fiensol and chloroform. . Analysis χ C ₂₁ H ₂₆ O ₂ (510.42)

Her. C 81,24 £ H 8,44 % Oof. C 61,1 H 8,5Her. C 81.24 £ H 8.44 % Oof. C 61.1 H 8.5

909811/1277909811/1277

Claims (1)

PatentansprücheClaims ■BBSBSCBSXBBSBS _f ■ BBSBSCBSXBBSBS _f Verfahren zur Herstellung von neuen ZwischenproduktenProcess for the production of new intermediate products f(ir Steroide, dadurch gekennzeichnet, dass man die iünktionelle Gruppe A -20-Oxo des 5-Kethoxy-20-oxo-des-A-i9-norpregna-5,7,9,16-tetraeiBmit Hilfe eines Höthylhalogenids selektiv reduzierend methyliert, wobei man in Gegerwart einer Alkali- oder Erdalkalimetall-Lösung in flüssigen Ammoniak arbeitet, mit I'ilfe eines gemischten flydrics die 20-Oxogruppe des so gebildeten ^-Methoxy-l^-neth.^l-^-oxodee-A-19-nor-pregna-5,7,9-triens reduziert, wobei nuin dasFor steroids, characterized in that the functional group A-20-oxo des 5-kethoxy-20-oxo-des-A-19-norpregna-5,7,9,16-tetrahydrofuran is added with the aid of a ethyl halide selectively reducing methylated, with one in anticipation an alkali or alkaline earth metal solution in liquid ammonia works, with the help of a mixed flydrics 20-oxo group of the thus formed ^ -methoxy-l ^ -neth. ^ L - ^ - oxodee-A-19-nor-pregna-5,7,9-triens reduced, with nuin the 5-Me thoxy-1/bt-me thyl -20-hy dro xr-des -Λ-19-nor-prepna-5t7t9-trien erhält, das man einer Birch-Reduktion unterwirft, das so reduzierte Produkt mit einer schwachen, wässri pen, organischen Säure oder einer verdünnten, wSSdripen Kineralsäure behandelt, das sich ergebende nicht konjugierte Keton, das 5-Oxo-17oQ-methyl-20~hydroxy-des-A~19-noj>-prefma-8-en, der Einwirkung einer konzentrierten Mineralsäure unterwirft und das gesuchte konjugierte Keton, das 1?-Όχο-5-methoxy-1 / bt-methyl -20-hy dro xr-des -Λ-19-nor-prepna-5t7t9-trien is obtained, which is subjected to a Birch reduction, the product reduced in this way with a weak, aqueous pen, organic acid or a dilute, wSSdripen kineral acid treated, the resulting non-conjugated Ketone, the 5-oxo-17oQ-methyl-20 ~ hydroxy-des-A ~ 19-noj> -prefma-8-en, the action of a concentrated mineral acid and the conjugated ketone we are looking for, the 1? -Όχο- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass uan die reduzierende Methylierung der funktionallen Gruppe A¹⁶-20-0xo selektiv mit Hilfe von MethylJodid durck führt, wobei nan in Gegenwart einer Lösung von Lithium in flüssigein Annoniak arbeitet.2. The method according to claim 1, characterized in that uan the reducing methylation of the functional group A ¹⁶ -20-0xo leads selectively with the aid of methyl iodide durck, wherein nan works in the presence of a solution of lithium in liquid annonia. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 20-Oxogruppe mit hydrid in Hthanolischem Medium durchführt.3. The method according to claim 1, characterized in that that you can reduce the 20-oxo group with hydride in ethanolic medium. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,4. The method according to claim 1, characterized in that < dass nan das durch die Birch-Reduktion erhalten« Produkt<that the product obtained through the Birch reduction durch Behandlung mit wässriger Oxalsäure in ein nicht konjuftiertes KrWi überführt.by treatment with aqueous oxalic acid into a non-conjugated one KrWi transferred. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch Rekennaeichret, dass man die Oberführunp des nicht konjugierten Kebons in das konjugierte Keton mit konzentrierter Chlorwasserstoff sä ure durchführt»
6.) 5-MeWiOXy-ITc* -methyl^O-oxo-des-A-^-nor-pregna-S, 7,9-trien5. The method according to claim 1, characterized in that the conversion of the non-conjugated kebon into the conjugated ketone is carried out with concentrated hydrochloric acid »
6.) 5-MeWiOXy-ITc * -methyl ^ O-oxo-des-A - ^ - nor-pregna-S, 7,9-triene 7.) 5-Methoxy-17o<-inethyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-5#7,9-trien 7.) 5-Methoxy-17o <-inethyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-5 # 7,9-triene 8.) 5-0x0-17«* -methyl^O-hydroxy-des-A-^-nor-pregna-e-en 9.) 5-0xo-17oί·^nβthyl-20-hydroxy-des-A-l9-nor-pregna-9-en8.) 5-0x0-17 "* -methyl ^ O-hydroxy-des-A - ^ - nor-pregna-e-en 9.) 5-0xo-17oί · ^ nβthyl-20-hydroxy-des-A-l9-nor-pregna-9-en 909811/1277909811/1277 909811/1277909811/1277 12 ο 25 U 68 941 O.T.: 16.1.196912 ο 25 U 68 941 O.T .: 16.1.1969 909811/1277909811/1277