DE1468838C - Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin als Dihydrat - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin als DihydratInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin aus
wasserunlöslichen Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit mindestens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden
organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen als Dihydrat.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin als Dihydrat aus
wasserunlöslichen Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit mindestens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden
organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen ist dadurch gekennzeichnet, daß
man eine wäßrigsaure Lösung der Oxytetrac'yclinkomplexverbindungen
in Gegenwart von mindestens 0,5 kg Harnstoff je 109 Einheiten an aktivem Oxytetracyclin
auf einen pH-Wert von 4 bis 6, insbesondere 4 bis 4,4, einstellt und das ausgefällte amphotere
Oxytetracyclindihydrat abtrennt.
Bisher hat man amphoteres Oxytetracyclin aus Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit mindestens
8 Kohlenstoffatome enthaltenden organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen in der
Weise gewonnen, daß man die Komplexverbindungen nach der Entfernung überschüssiger Feuchtigkeit mit
Hilfe einer Säure in einem verhältnismäßig großen Volumen eines organischen Lösungsmittels, z. B.
Methanol, löste und dann den pH-Wert der Lösung auf etwa 5 bis 7 brachte, vgl. deutsche Patentschrift
964 238.
Versuche, das amphotere Oxytetracyclin aus einer wäßrigsauren Lösung der Komplexverbindungen auszufällen
und so das organische Lösungsmittel einzusparen, versagten. Bei Anwendung dieser Verfahrensweise
blieben mehr als 95% der Komplexverbindung unverändert zurück, und es wurden weniger als 5% amphoteres Oxy tetracyclin erhalten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Ausfällung amphoteren Oxytetracyclindihydrats
aus wäßrigsauren Lösungen der Komplexverbindungen dann erreichen läßt, wenn man die Fällung in Gegenwart
von Harnstoff durchführt. Man erhält auf diese Weise Ausbeuten an amphoterem Oxytetracyclindihydrat
von 70%. Wird nach der bevorzugten Arbeitsweise der deutschen Patentschrift 964 238 das
Oxytetracyclin als Hydrochlorid ausgefällt, so beträgt die Ausbeute nur 50%.
Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden wasserunlöslichen Komplexverbindungen
des Oxytetracyclins entstehen bei der Behandlung von Oxytetracyclin-Gärlösungen vom
pH-Wert 6 bis 10 mit einem organischen Amin oder quartären Ammoniumsalz mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen.
Sie enthalten das in der Gärlösung gebildete Oxytetracyclin in konzentrierter Form.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Harnstoffmenge beträgt normalerweise mindestens
0,5 kg, vorzugsweise 1 bis 5 kg, je 10e vorhandener
Einheiten an aktivem Oxytetracyclin. Gegebenenfalls können auch größere Harnstoffmengen verwendet
werden.
Die wäßrigsaure Lösung der Komplexverbindungen, die normalerweise einen pH-Wert zwischen 1,5 und
2,5 aufweist, kann zur Erhöhung des pH-Wertes und Ausfällung des amphoteren Oxytetracyclins mit einem
stark alkalischen Reagenz, z. B. wäßrigem Natriumhydroxid, oder einem schwach alkalischen Reagenz,
z. I). wäßrigein Ammoniak, behandelt werden. Der pH-Wert wird üblicherweise auf 4 bis 6, vorzugsweise
auf 4 bis 4,5, erhöht.
Die aufzuspaltenden Komplexverbindungen enthalten im allgemeinen wesentliche Mengen an 2- oder
höherwertigen Metallionen, z. B. Calcium- und Ferriionen, die vorzugsweise vor der Erhöhung des pH-Wertes
mit geeigneten Mitteln in der sauren Lösung komplex gebunden oder aus der sauren Lösung ausgefällt
werden. Geeignete komplexbildende Mittel sind Äthylendiamintetraessigsäure, Zitronensäure oder
Weinsäure. Die Ausfällung der Metalle erfolgt am besten mit Oxalsäure.
Der, falls überhaupt vorhanden, verhältnismäßig kleine Anteil an unveränderter Komplexverbindung
im ausgefällten amphoteren Oxytetracyclin kann fast vollständig durch Waschen mit Isopropanol entfernt
werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich allgemein auf wasserunlösliche Komplexverbindungen
des Oxytetracyclins mit organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen mit 8 oder mehr
Kohlenstoffatomen, z. B. Octylamin, Stearylimidazo- ■·/
liniumchlorid und Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid anwenden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin aus wasserunlöslichen
Komplexverbindungen, die mit »Arquad T50« erhalten wurden. »Arquad T50« besteht aus einer Lösung von
langkettigen aliphatischen Trimethylammoniumchloriden in Isopropanol, wobei die langkettigen aliphatischen
Gruppen in folgender Weise zusammengesetzt sind: Octadecenyl (48%), Hexadecyl (27%), Octadecyl
(16%), Octadecadienyl (6%) und Tetradecyl (3%). Die Komplexverbindungen wurden dadurch
erhalten, daß man eine filtrierte Oxytetracyclin-Gärlösung mit »Arquad T50« behandelte, die Mischung
auf den pH-Wert 9,5 brachte und die ausgefällten Verbindungen abfiltrierte.
1,90 kg einer noch feuchten Fällung der Komplexverbindungen mit einer Oxytetracyclinaktivität von <
130y/mg wurden unter Rühren zu einer Aufschläm- J
mung von 1,25 kg Harnstoff in 750 ml Wasser gegeben. Die so erhaltene Mischung mit einer Temperatur von
200C wurde mit 125 g Oxalsäure versetzt. Dann wurde
der pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure auf 2,2 eingestellt.
Anschließend wurde mit 19 g Aktivkohle versetzt, eine halbe Stunde gerührt und dann filtriert. Der Rückstand,
der im wesentlichen aus Kohlenstoff und CaI-ciumsalzen bestand, wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
(pH-Wert = 2) gewaschen. Die Waschwässer wurden mit dem Filtrat vereinigt. Das mit den
Waschwässern vereinigte Filtrat (3,95 1 mit einem Oxytetracyclingehalt von 65,6 · 103 y/ml) wurde unter
Rühren mit wäßrigem Ammoniak mit einem spezifischen Gewicht von 0,880 in solcher Menge versetzt,
daß der pH-Wert bis auf 4,1 anstieg. Kristallines amphoteres Oxytetracyclin-Dihydrat schied sich langsam
ab. Nach 6 Stunden wurde das kristalline Material abfiltriert, mit isopropanol gewaschen, um eventuell
vorhandene Komplexverbindungen zu entfernen, und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet. Das
getrocknete Material (198,5 g) hatte einen Wirkstoffgehalt von H80 y/ttig (Gehalt des reinen trockenen
Dihydrats etwa 925}'/mg).
650 g wie im Beispiel 1 ausgefällte trockene Komplexverbindungen mit einem Wirkstoffgehalt von
497 y/mg und 125 g Zitronensäure wurden unter Rühren zu einer Lösung von 1 kg Harnstoff in 2,11
Wasser gegeben. Der pH-Wert des so erhaltenen Gemisches wurde mit Schwefelsäure auf 2 eingestellt.
Es wurde wie im Beispiel 1 mit Aktivkohle entfärbt. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat (3,731 «>
mit einem Wirkstoffgehalt von 80,8 · 103 y/ml) wurde unter Rühren mit wäßrigem Ammoniak behandelt,
bis der pH-Wert auf 4 angestiegen war. Kristallines amphoteres Oxytetracyclin-Dihydrat schied sich langsam
ab. Sobald die Aktivität der überstehenden 1S
Flüssigkeit nicht mehr abnahm (der stationäre Wert lag bei 25,8 · 103y/ml) wurde das kristalline Material
abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Das getrocknete
Material (175 g) hatte einen Wirkstoffgehalt von 950 y/mg.
2,0 kg wie im Beispiel 1 ausgefällte, noch feuchte
Komplexverbindung mit einem Gehalt von 150 y/mg wurden unter Rühren zu einer Lösung von 250 g
Harnstoff in 750 ml Wasser gegeben. Dem Gemisch wurden 12,5 g Äthylendiamintetraessigsäure zugesetzt,
und der pH-Wert wurde durch Zugabe von Schwefelsäure auf 2 eingestellt. Anschließend wurde filtriert.
Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat (2,77 1 mit einem Gehalt von 64,6 · 103 y/mg) wurde gerührt,
mit wäßrigem Ammoniak auf den pH-Wert 4 gebracht und das ausgefallene kristalline amphotere Oxytetracyclin-Dihydrat
wie im Beispiel 2 gewonnen.
Claims (3)
1. Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin als Dihydrat aus wasserunlöslichen
Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit mindestens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden organischen
Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine wäßrigsaure Lösung der Komplexverbindungen in Gegenwart von mindestens 0,5 kg
Harnstoff je 109 Einheiten an aktivem Oxytetracyclin auf einen pH-Wert von 4 bis 6, insbesondere
4 bis 4,5, einstellt und das ausgefällte amphotere Oxytetracyclindihydrat abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrigsaure Lösung der Komplexverbindungen
je 109 Einheiten an aktivem Oxytetracyclin 1 bis 5 kg Harnstoff enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Erhöhung des
pH-Wertes der Lösung die zwei- oder höherwertigen Metallionen durch Zugabe von Zitronensäure,
Weinsäure oder Äthylendiamintetraessigsäure komplex bindet oder sie durch Zugabe von
Oxalsäure ausfällt.
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