DE1468554B1 - 20beta-tert.-Amino-3alpha-hydroxy-(bzw.-acyloxy)-5beta-pregnane bzw. deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

20beta-tert.-Amino-3alpha-hydroxy-(bzw.-acyloxy)-5beta-pregnane bzw. deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1468554B1
DE1468554B1 DE19631468554D DE1468554DA DE1468554B1 DE 1468554 B1 DE1468554 B1 DE 1468554B1 DE 19631468554 D DE19631468554 D DE 19631468554D DE 1468554D A DE1468554D A DE 1468554DA DE 1468554 B1 DE1468554 B1 DE 1468554B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
pregnane
dimethylamino
amino
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19631468554D
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Dr Bertin
Lucien Dr Nedelec
Jacques Perronnet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1468554B1 publication Critical patent/DE1468554B1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 20/Mert.-Amino - 3« - hydroxy - (bzw. - acyloxy) - 5/> - pregnane der allgemeinen Formel I
CH3
YO
CH,
worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bzw. den Ν,Ν-Dimethylaminoacetylrest bedeutet, in Form der freien Basen oder in Salzform mit einer therapeutisch verträglichen Säure. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen 20/Mert.-Amino-3«-hydroxy-(bzw. -acyloxy)-5/^-pregnane (sowie ihrer Salze mit einer therapeutisch verträglichen Säure), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 3«-Hydroxy-20-oxo-5/i-pregnan mit einem primären Amin der Formel NH2R', worin R' den Methylrest oder den Benzylrest darstellt, kondensiert, das erhaltene 20-Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene 20/i-Aminoderivat isoliert und, falls R' den Benzylrest darstellt, hydrogenolysiert, dann eine Methylierung bzw. Dimethylierung vornimmt und das erhaltene 3a-Hydroxy-20/i-N,N-dimethylamino-5/i-pregnan gegebenenfalls durch Einwirkung eines Acylierungsmittels in einen entsprechenden 3-Ester überführt.
Eine beträchtliche Anzahl von Aminosteroiden ist in der chemischen Literatur beschrieben. Der grö!3te Teil dieser Verbindungen ist jedoch vom physiologischen Standpunkt aus kaum von Interesse.
Kürzlich wurden in der USA.-Patentschrift 3 036 097 die quaternären Ammoniumsalze von 3/i-Hydroxy-20/i-dimethylamino-allopregnan als Hypotensoren und 4c Muskelrelaxantien mit ganglioplegischer Wirkung beschrieben. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen verläuft übe-r das entsprechende tertiäre Amin, das seinerzeit von V. C e r η y und F. S ο r m, Coll. Czech. Chem. Comraun.. 22, 76 (1957). beschrieben wurde, für das sich jedoch keinerlei Angabe der physiologischen Wirkung in der genannten USA.-Patentschrift findet. Es hat sich herausgestellt, daß dieses tertiäre Amin nur eine schwache Wirkung hat.
Es wurde nun gefunden, daß ein Isomeres dieser letzten Verbindung, das der normalen Pregnanreihe angehört, das 3« - Hydroxy - 20/-' - dimethylamino-5/i-pregnan, sowie dessen 3-Acylate eine sehr interessante biologische Aktivität haben. Insbesondere besitzen diese Verbindungen eine bemerkenswerte vasodilatatorische Wirkung, und sie zeigen auch eine intensive coronardilatatorische und spasmolytische Wirkung.
Das zeigen die nachfolgend angegebenen Ergebnisse der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten pharmakologischen Versuche:
I. Wirkung auf die Koronardurchblutung
Die Wirkung der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen auf die Koronardurchblutung wird gezeigt am isolierten Kaninchenherzen, das vorher durch ein Bariumsalz vergiftet worden war, wobei eine Technik nach Langendorff (Arch, gesam. Physiol., 1895, 61, 291) angewandt wurde.
Bei diesem Versuch wurde systematisch die Grenzkonzentration der Verbindungen gesucht, die die Koronardurchblutung deutlich erhöht. In der nachfolgenden Tabelle sind die mit den zu untersuchenden Stoffen erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu den mit Nitroglycerin und Papaverin unter den gleichen experimentellen Bedingungen erzielten angegeben.
Es wurden auch Versuche mit einer höheren als der wirksamen Grenzdosis dieser Verbindungen durchgeführt, um eine eventuelle Erhöhung der Wirkungsdauer oder der Wirkungsintensität des Medikaments festzustellen.
Untersuchter Stoff
Nitroglycerin
Papaverin
SM-Hydroxy^O/Z-dimethylamino-5/<-pregnan
3«-Dimethylaminoacetoxy-20/<-dimethylamino-5fi-pregnan
Wirksame Genz-1 konzentration in !ig/cm3 Perfusionsflüssigkeit
0,001
0,01
0,01
0,1
Die wirksame Grenzkonzentration beträgt für das 3« - Hydroxy - 20// - dimethylamine - 5ß - pregnan etwa 0.001 ag/cm3 und für das 3a-Dimethylaminoacetoxy-20/)'-dimethylamino-5/i-pregnan etwa 0,1 bis 1 ;j.g/cnv\
Erhöhung der Wirkungsdauer Wirk ungen luf die auf die
Koronardurch in Minuten ventrikulären Frequenz
blutung in % Kontraktionen -15
I der ursprüng
lichen Durch + 15
blutung 13 auf die 0
(Locke-Serum Amplitude
+ BaCl,)
I		 >20 + 15 0
~l
S7 		10 bis 15 (kurzzeitig)
-30 0
60 10 bis 20 Ver
10 bis 70 minderung 0
6 bis 13 leichte Ver
10 bis 40 minderung 0
15 bis 20 leichte
4 bis 5 Erhöhung
15 leichte
30 Erhöhung
keine Ver
20 minderung
II. Spasmolytische Aktivität
Wirkung auf den isolierten Meerschweinchendarm
Es wurde die spasmolytische Wirkung von 3«-Hydroxy - 20/* - dimethylamino - 5/* - pregnan und seines Sfi-Dimethylaminoacetats nach dem klassischen Verfahren von Magnus gegenüber drei Kontraktionsmitteln, Bariumchlorid, Acetylcholin und Histamin, untersucht und mit derjenigen des Papaverinhydrochlorids verglichen. Wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, besitzt das 3a-Hydroxy-20/J-dimethylamino-5/*-pregnan und sein 3«-Dimethylaminoacetat eine deutlich antagonistische Wirkung gegenüber den drei Kontraktionsmitteln, und das bei Konzentrationen, die deutlich niecfriger liegen als diejenigen des Papaverinhydrochlorids.
Spasmolytische Eigenschaften von 3«-Hydroxy-20j)'-dimethylamino-5/i-pregnan und seinem 3«-Dimethylamino-
acetat im Vergleich zu Papaverin:
die die : Konzentrationen ausgedrückt in ;■ cm3 Lösung der untersuchten Verbindung, die Wirkung einer neuen Dosis des Kontraktionsmittels verhindern 30 Dekontraktion Verhinderung Meerschweinchendarm + Histamin Verhinderung
Dekontraktion des kontrahierten Organs hervorrufen bzw 15 20 Dekontraktion 15
■einchendarm +BaCI2 ! Meerschvveinchendarm + Acetyl- 10 bis 15
Untersuchte Verbindung Meerschv Dekontraktion Verhinderung 5 5 5
20 5
10
Papaverinhydrochlorid .. 2 5 5 5
3«-Hydroxy-20/i-dimethyl- 5
amino-5/*-pregnan
3a-Dimethylaminoacetoxy- 10
20/*-dimethylamino-
5/*-preenan
III. Wirkung auf die periphere Zirkulation
Die gefäßerweiternde Wirkung von 3«-Hydroxy-20/*-dimethylamino-5/)-pregnan und 3«-Dimethylaminoacetoxy-20/*-dimethylamino-5/*-pregnan wurde in situ an der isolierten Kaninchenpfote nach einer von B inet und Bur stein (Presse medicate, 1949, S. 445) beschriebenen Methode untersucht.
Die untersuchten Verbindungen wurden entweder in physiologischem Serum oder in Acetyl-methylamin (zu 92%) oder in destilliertem Wasser unter Verwendung eines Phosphatpuffers gelöst; sie wurden intravenös verabreicht. Die Untersuchung der peripheren gefäßerweiternden Wirkung wurde auf zweifache Weise durchgeführt:
a) in einem durch intravenöse Injektion von Bariumchlorid erhaltenen Konstriktionszustand:
b) bei starker Erhöhung der Durchblutung des Jouvelet-Apparats, was zu einer Druckerhöhung in der durchströmten Pfote führt, wobei sich diese Erhöhung auf einer Stufe stabilisiert, die es erlaubt, den eventuellen gefäßerweiternden Effekt ' des untersuchten Produkts festzustellen.
Die wirksame Grenzdosis beträgt für das 3</-Hydroxy - 20/* - dimethylamino - 5/* - pregnan nach dem ersten Verfahren 200 r/kg, nach dem zweiten Verfahren 500 v/kg. Die höheren Dosen. 1 und 2 mg/kg, rufen einen ausgeprägteren peripheren gefäßerweiternden Effekt hervor, der zu den injizierten Dosen proportional zu sein scheint. Die wirksame Grenzdosis für das 3«-DimethyIaminoacetoxy-20/*-dimethylamino-5/i-pregnan beträgt 2 mg/kg.
Das 3 a - Hydroxy - 20/* - dimethylamino - 5 ,* - pregnan wurde in diesem Test mit handelsüblichen Produkten, wie beispielsweise (Γ-Methyl - 2'-phenoxy - äthylamino) - 2 - (hydroxy - 4 - phenyl) -1 - propanol - hydrochlorid oder ρ - Hydroxyphenylbutylamino - äthanolsulfat verglichen, wobei seine Wirkung derjenigen dieser Produkte deutlich überlegen ist. IV. Bestimmung der akuten experimentellen Toxizität bei der Maus
a) 3 u-Hydroxy-20/*-dimethylamino-5/*-pregnan
Der Toxizitätstest wurde mit Rockland-Mäusen von einem Gewicht zwischen 18 und 22 g durchgeführt. Der Stoff wurde in wäßriger Suspension angewendet.
Er wurde in dieser Form fünf Gruppen zu jeweils 5 oder 10 Mäusen intraperitoneal injiziert in Dosen 4c von jeweils 25. 50, 75, 100 und 150 mg/kg. Die Tiere wurden 1 Woche lang beobachtet.
Nach den injizierten Dosen zeigten die Tiere einen mehr oder weniger ausgeprägten Krampfzustand, der, beginnend mit der Dosis von 75 mg/kg, von einer Mortalität begleitet war.
Die mittlere letale Dosis DL50 beträgt etwa 75 mg/kg, während die therapeutische Dosis pro Tag bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 60 kg 2 bis 50 mg beträgt.
b) Sii-Dimethylaminoacetoxy^O^-dimethylamino-5/*-pregnan
Der Toxizitätstest wurde auf die gleiche Weise durchgeführt mit Dosen von 100 und 200 mg/kg, wobei das Produkt in wäßriger Lösung angewendet wurde. Die Tiere zeigten folgende Symptome: Erschöpfung, Triebkraftinkoordination, krampfartige Bewegungen. Die mittlere letale Dosis DL50 beträgt etwa 140 mg/kg.
Die bevorzugten erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind 3«-Hydroxy-20/*-dimethylamino-5/*-pregnan und seine 3-Acylate, insbesondere das Acetat und das Dimethylaminoacetat, sowie das Dihydrochlorid der letzteren Verbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf dem Reaktionsschema dargestellt. In diesem Schema bedeutet R' den Methylrest oder den Benzylrest: Y hat die obenerwähnten Bedeutungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 3«-Hydroxy-20-oxo-5/^-pregnan mit einem primären Amin der Formel NH2R', worin R' die obenerwähnte Bedeutung hat, kondensiert, das entstandene 20-Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene 20/i-Aminoderivat isoliert und, falls R' den Benzylrest bedeutet, hydrogenolysiert, dann eine Methylierung bzw. Dimethylierung vornimmt und das erhaltene 3<x-Hydroxy-20p'-N-alkyl-N-methylamino-5p>-pregnan gegebenenfalls durch Einwirken eines Acylierungsmittels in einen entsprechenden 3-Ester überführt.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man 3«-Hydroxy - 20- oxo -5[i- pregnan mit Monomethylamin in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat kondensiert, das entstandene 20-Methyliminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das gebildete 20/i-Methylaminoderivat durch Ausfällen in Wasser isoliert, dann der Einwirkung von Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator unterwirft und so das Sa-Hydroxy^O/i-dimethylamino-5//-pregnan (Verbindung der Formel I mit Y = H) erhält.
Eine andere besonders vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man 3«-Hydroxy-20-oxo-5/?-pregnan mit Benzylamin in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure kondensiert, das entstandene 20-Benzyl-iminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das 20/i-Benzylaminoderivat chromatographisch isoliert, der Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator unterwirft, auf das gebildete 3a - Hydroxy-20p1-amino -5fi-pregnan ein Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure einwirken läßt und so 3«-Hydroxy-2(Vf-dimethylamino-5/i-pregnan, die gleiche Verbindung wie oben (I mit Y = H) erhält.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3a-Hydroxy-20^-dimethylamino-5/i-pregnan
Stufe A
3a-Hydroxy-20-methylimino-5/i-pregnan
In eine Lösung von 39 ml Monomethylamin in 70 ml Methanol, die auf etwa -100C abgekühlt ist, gibt man 30 g 3«-Hydroxy-20-oxo-5/i-pregnan und 3 g Natriummethylat. Man versetzt mit 10 ml Methanol und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Druck und unter periodischem Rühren während einer Nacht auf 1000C. Dann kühlt man auf etwa —10' C ab, saugt die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie nacheinander mit Methanol und mit Wasser, trocknet und erhält 9,8 g rohes 3«-Hydroxy-20-methylimino-5p'-pregnan, das man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt. F. = 220 bis 222° C; [a]y = +58,5° ±1 (c = 1%, Äthanol).
Das Produkt ist in Chloroform löslich, in Alkoholen, Aceton und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse: C22H37ON = 331,53.
Berechnet ... C 79 70, H 11,25, N 4,22%;
gefunden ... C 79,8, ΗΙΙ,Ο, Ν 4,5%.
Stufe B
3a-Hydroxy-20p'-methylamino-5p'-pregnan
In 90 ml Äthanol gibt man 3 g 3«-Hydroxy-20-methylimino-5/i-pregnan, kühlt leicht ab, versetzt dann mit 0,9 g Natriumborhydrid und rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre. Man gießt dann auf Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank. Man löst
ίο das erhaltene Produkt in Isopropanol und leitet durch die Lösung bis zur sauren Reaktion einen Chlorwasserstoffstrom. Man kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und trocknet. Man löst das Produkt in 8 ml Äthanol und 16 ml Wasser und versetzt mit 1,6 ml Triäthylamin.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 1,424 g Sa-Hydroxy^O/i-methylamino-S/i-pregnan vom F. = 166°C; [«]:- = +19° (c = 1%, Äthanol).
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Stufe C
3«-Hydroxy-20/i-(N,N-dimethylamino)-5/i-pregnan
Man hydriert 30 Minuten ein Gemisch von 0,667 g 3« - Hydroxy - 20p' - (N - methylamino) - 5ß - pregnan, 30 ml Methanol, 1,3 ml wäßrigem 40%igem Formaldehyd und 0,33 g Palladiumhydroxyd auf Kohle. Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht mit Methanol und verdampft zur Trockne. Man versetzt mit 10 ml Wasser, einigen Tropfen Natronlauge, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man löst das Produkt in 20 ml Methanol in der Hitze, kühlt auf Eis, saugt ab und erhält 0,3 g 3«-Hydroxy-20/i-(N,N-dimethylamino)-5/i-pregnan vom F. = 166 bis 167° C; [a]f = +29° ± 2 (c = 0,7%, Äthanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich, in Alkohol und Äther wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse: C23H41ON = 347,56.
Berechnet ... C 79,48, H 11,89, N 4,03%;
gefunden ... C 79,6, H 11,7, N 4,2%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 2
Herstellung von 3«-Hydroxy-20/^-dimethylamino-5(i-pregnan
Stufe A
3«-Hydroxy-20-benzylimino-5/<-pregnan
Man bringt ein Gemisch aus 10 g 3«-Hydroxy-20-OXO-5;--pregnan, 200 ml Benzol, 10 ml Benzylamin und 750 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß. Man konzentriert. versetzt mit 200 ml Äther, filtriert und leitet durch das Filtrat 30 Minuten einen Strom von CO2. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 12,75 g (quantitative Ausbeute) 3«-Hydroxy-20-benzylimino-5p'-pregnan von F. = 120 bis 13O0C.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen
Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther und Benzol löslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
3«-Hydroxy-20/i-benzylamino-5/i-pregnan
Man rührt ein Gemisch aus 12,75 g 3u-Hydroxy-20-benzylimino-5/i-pregnan, 350 ml Äthanol und 4 g Natriumborhydrid 3 Stunden bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre. Man versetzt mit 35 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 50% Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und versetzt mit 200 ml Wasser.
Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man chromatographiert an Kieselsäure, eluiert mit Benzol mit einem Gehalt von 2,5% Methanol und erhält 6,7 g rohes 3a-Hydroxy-20/i-benzylamino-5/^-pregnan, das man so wie es ist für die folgende Stufe verwendet.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
3a-Hydroxy-20/i-amino-5/i-pregnan
Man löst 2 g 3u-Hydroxy-20/:f-benzyIamino-5^-pregnan in 40 ml Äthanol. Man versetzt mit 1 g Palladiumschwarz, 10 mg Äthanol, 5,2 ml Essigsäure und hydriert.
Man filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Äther und leitet einen Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff durch. Man dekantiert vom erhaltenen Produkt, versetzt es mit Wasser, mit Natronlauge und extrahiert mit Äther.
Man erhält 760 ml 3«-Hydroxy-20/i-amino-5/i-pregnan vom F. = 168 bis 169°C, [α]? = +12° ±1 (c = 1%, Methanol), das man aus Cyclohexan kristallisiert.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
20p' - (N,N - dimethylamino) -5ß- pregnan (Ausbeute = 71%), das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Herstellung von 3a-Acetoxy-20p)-(N,N-dimethylamino)-5/i-pregnan
ίο Man rührt ein Gemisch aus 2,55 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 3a-Hydroxy-20p'-(N,N-dimethylamino)-5/i-pregnans, 15 ml wasserfreiem Pyridin, 7,5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Chloroform 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man saugt ab, wäscht das Filtrat, trocknet es und engt ein. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Produkts aus Methanol erhält man 1,596 g 3a-Acetoxy-20/HN,N-dimethylamino)-5/i-pregnan vom F. = 1200C; [a]2 D° = +46° ±2 (c = 0,5%, Äthanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Äther und Chloroform löslich sind.
Analyse: C25H43O2N = 389,60.
Berechnet ... C 77,07, H 11,12, N 3,59%; gefunden .... C 77,1, H 11,0, N 3,8%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 4
Analyse: C21H37NO = 319,51.
Berechnet ... C 78,94, H 11,67, N 4,38%; gefunden .... C 78,8, H 11,7, N 4,7%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
3a-Hydroxy-20/i-(N,N-dimethylamino)-5^-pregnan beschrieben
Herstellung von 3«-(N',N'-Dimethylaminoacetoxy)-20p'-(N,N-dimethylamino)-5p'-pregnan
Man rührt unter Stickstoff 1,042 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 3a-Hydroxy-20/i-(N,N-dimethylamino)-5/i-pregnans in 21 ml Chloroform. Man versetzt mit 2,370 g N.N-Dimethylglycylchlorid-hydrochlorid und erhitzt unter Stickstoff 30 Minuten am Rückfluß.
Man kühlt ab und gießt in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht und trocknet. Nach Kristallisation aus Äthanol und dann aus einem Gemisch von Benzol und Methanol erhält man 0,899 g 3a-(N',N'-Dimethylaminoacetoxy)-20p" - (N,N - dimethylamino) - 5ß - pregnan vom F.
= 118°C; IaYo0 = +47° ± 1,5 (c = 0,7%, Äthanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen
Kristallen, die in Wasser unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Säuren, Benzol und Chloroform löslich sind.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht
Man bringt ein Gemisch aus 2,2 g 3a-Hydroxy-20/i-amino-5/i-pregnan, 22 ml wäßrigem, 40%igem Formaldehyd und 22 ml Ameisensäure unter Stickstoff 24 Stunden zum Rückfluß. Nach Abkühlen versetzt man mit 220 ml Wasser und neutralisiert durch Zugabe von Natronlauge. Man extrahiert mit Benzol, wäscht, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 50 ml Methanol, versetzt mit 5 ml Natronlauge und läßt 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man gießt auf Eis, saugt ab, wäscht und gewinnt 1,70 g 3a-Hydroxy-Herstellung des Dihydrochlorids
Man löst 795 mg des erhaltenen 3«-(N',N'-Dimethylaminoacetoxy) - 20/i - (N,N - dimethylammo)-5, .-pregnane in 6 ml einer Lösung von O,6n-Salzsäure in Isopropanol.
Man filtriert und engt das Ganze ein, wobei man
Methyläthylketon zusetzt. Das Dihydrochlorid kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Methyläthyiketon, trocknet und gewinnt 622 mg Produkt von,
F. = 2000C (unter Zersetzung), [«]? = +M' (c = 0,75%, Äthanol).
109 529/36C
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren löslich und in Aceton wenig löslich sind.
Analyse: C27H50O2N2Cl2 = 505,59.
Berechnet:
C 64,13, H 9,97, N 5,54, Cl 14,03%; gefunden:
C 63,9, H 9,7, N 5,6, Cl 13,1%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. 20/i-tert.-Amino-3«-hydroxy-(bzw. -acyloxy)-5,v-pregnane der allgemeinen Formel
10
YO-
CH,
worin Y ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bzw. den Ν,Ν-Dimethylaminoacetylrest bedeutet, in Form der freien Basen oder in Salzform mit einer therapeutisch verträglichen Säure.
2. Verfahren zur Herstellung von 20/i-tert.-Amino-3«-hydroxy-(bzw. -acyloxy)-5/i-pregnanen der allgemeinen Formel
CH3
CH3
YO --'
35
CH,
40 worin Y ein Wasserstol'fatom oder den Acetylrest bzw. den Ν,Ν-Dimethylaminoacetylrest bedeutet, in Form der freien Basen oder in Salzform mit einer therapeutisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3« - Hydroxy - 20 - oxo - 5ß - pregnan mit einem primären Amin der Formel NH2R', worin R' den Methylrest oder den Benzylrest darstellt, kondensiert, das erhaltene 20-Iminoderivat mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene 20/i-Aminoderivat isoliert und, falls R' den Benzylrest darstellt, hydrogenolysiert, dann eine Methylierung bzw. Dimethylierung vornimmt und das erhaltene 3«-Hydroxy-20,;-N.N-dimethylamino-5/^-pregnan gegebenenfalls durch Einwirkung eines Acyherungsmittels in einen entsprechenden 3-Ester überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3a-Hydroxy-20-oxo-5/«-pregnan mit Monomethylamin in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat kondensiert, das erhaltene 20-Methyliminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das gebildete 20/i-Methylaminoderivat durch Ausfällen in Wasser isoliert, dann der Einwirkung von Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator unterwirft und so das 3«-Hydroxy-20/i-dimethylamino-5p'-pregnan erhält.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3«-Hydroxy-20-oxo-5,(-pregnan mit Benzylamin in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure kondensiert, das erhaltene 20-Benzyliminoderivat mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, das gebildete 20/i-Benzylaminoderivat chromatographisch isoliert, der Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator unterwirft, das gebildete 3«-Hydroxy-20/^-amino-5/i-pregnan mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt und so das 3a-Hydroxy-20/i-dimethylamino-5/^-pregnan erhält. ^
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
DE19631468554D 1963-01-16 1963-12-20 20beta-tert.-Amino-3alpha-hydroxy-(bzw.-acyloxy)-5beta-pregnane bzw. deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1468554B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR921608A FR1426072A (fr) 1963-01-16 1963-01-16 Amino stéroïdes et procédé de préparation
FR931475A FR2778M (fr) 1963-01-16 1963-04-12 Nouveaux médicaments notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronarienne, vasculaire ou viscérale.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1468554B1 true DE1468554B1 (de) 1971-07-15

Family

ID=26199391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19631468554D Pending DE1468554B1 (de) 1963-01-16 1963-12-20 20beta-tert.-Amino-3alpha-hydroxy-(bzw.-acyloxy)-5beta-pregnane bzw. deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3262853A (de)
BE (1) BE642590A (de)
BR (1) BR6354944D0 (de)
CH (1) CH429718A (de)
DE (1) DE1468554B1 (de)
FR (2) FR1426072A (de)
GB (1) GB994008A (de)
NL (2) NL121960C (de)
SE (1) SE308521B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3818055A (en) * 1972-02-24 1974-06-18 Univ Michigan 17-(aralkylaminoalkyl)androstan-3b-ols, 5 derivatives thereof, ethers and esters corresponding
FR2994092B1 (fr) * 2012-08-03 2014-11-28 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes activateurs de l'activite enzymatique de sirt1 et compositions pharmaceutiques ou cosmetiques les comprenant

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2983736A (en) * 1959-06-19 1961-05-09 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 20-alkylamino steroid derivatives and novel 20-alkylamino steroid derivatives prepared thereby
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3098082A (en) * 1958-09-26 1963-07-16 Oletta Sa Process of extracting 3-amino compounds from the genus funtumia
US3036097A (en) * 1961-07-06 1962-05-22 Syntex Sa Quaternary ammonium salts of 20beta-amino-allopregnane-3beta-ol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2983736A (en) * 1959-06-19 1961-05-09 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 20-alkylamino steroid derivatives and novel 20-alkylamino steroid derivatives prepared thereby
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

Also Published As

Publication number Publication date
FR1426072A (fr) 1966-01-28
BE642590A (de) 1964-07-16
BR6354944D0 (pt) 1973-07-12
FR2778M (fr) 1964-09-07
GB994008A (en) 1965-06-02
CH429718A (fr) 1967-02-15
SE308521B (de) 1969-02-17
NL301257A (de)
US3262853A (en) 1966-07-26
NL121960C (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2635853C2 (de) Pyrrolidin-2-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE2040998C3 (de) 5-HaIogensalicylsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel
DE1518002C3 (de) Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2504045C3 (de) 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1468554B1 (de) 20beta-tert.-Amino-3alpha-hydroxy-(bzw.-acyloxy)-5beta-pregnane bzw. deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1468554C (de) 20 beta tert Amino 3 alpha hydroxy (bzw acyloxy) 5 beta pregnane bzw de ren Salze sowie Verfahren zu ihrer Her stellung
DE1670378A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Phenylbutazon und ss-Diaethylaminoaethylamid der p-Chlorphenoxyessigsaeure
DE3237429A1 (de) Neue, gegebenenfalls an dem ring e substituierte derivate des 20,21-dinor-eburnamenins, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE2909038C2 (de) Neues heterocyclisches derivat als medikament mit wirkung auf das zentralnervensystem und verfahren zu seiner herstellung
DE936592C (de) Verfahren zur Herstellung eines blut- und harnzuckersenkenden Praeparates aus trioxyflavonglukosidhaltigen Pflanzenteilen
AT201783B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen ätherartigen Derivaten der Tropanreihe
AT288413B (de) Verfahren zur Herstellung neuer basischer Xanthonderivate und ihrer Salze
AT251772B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Äthinylderivates des 8-iso-Östrons
DE973048C (de) Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeigneten substituierten Morpholinen
CH514567A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen (3,2-c)-Pyrazol-Verbindungen der Pregnanreihe
DE1695781C3 (de) Psychotropes Arzneimittel
DE1793686C3 (de) Helveticosidderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE1543838C (de) Basisch substituierte 1,3-Dioxolan-5-on- bzw. l,3-Oxathiolan-5-on-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Spasmolytica
DE1668716C (de) 4-Östren-3-on-17 beta-ol-17-phenoxyacetate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1545708C (de) N- eckige Klammer auf 3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl eckige Klammer zu -N,N-dimethylformamidin und seine Salze
AT286281B (de) Verfahren zur herstellung von neuen spiro-azatetramethylenderivaten und ihren salzen
DE2543945A1 (de) 2-benzopyranonderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE1291336B (de) Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-(N, N-Dimethylaminoacetoxy)-11-oxo-20, 20-bis-(nitratomethyl)-21-nitrato-5ª‰-pregnan und Saeureadditionssalzen desselben
DE2019307B2 (de) Mandelamidinderivate und sie enthaltende Arzneimittel
DE2231004A1 (de) Cyclische ketone mit seitenstaendiger phenaethylaminkette und ihre verwendung