DE1468423A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Alkyl-19-norsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-Alkyl-19-norsteroidenInfo
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Description
DR. IWG. F. WtTKSTHOFF DIPL. IWG. G. X1ITIiS
DRJLr.FBOHl£AWW
•8"MTJWCTHKW9·
u-29 02β U68423
Beschreibung su dar Patentanmeldung
I. V. ORGAHOH Klooetarstraat 6, Öse, Niederlande
batreffend
"Verfahren zur Herstellung von 7-Alkyl-19-nor-
steroiden*1·
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-Alkyl-19-nor-steroide .
Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 3-Stellung unsubstituierter,
19rVor-sterolde der allgemeinen Formel
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worin
Y ein Alkylrest,
H1 eine OH oder OAcy!gruppe,
R2 ein Wasseretoffatom oder ein gesättigter oder
ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder
R1 + R2 zusammen eine Ketogruppe sind.
Den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kommt wegen ihrer gestagenen, anabolischen, androgenen,
oestrogenen, gonadeninhibierenden und die Ovulation hemmenden Eigenschaften besondere Wichtigkeit
zu* Insbesondere die Verbindungen mit einem
ungesättigten Alkylrest in 17-Stellung Üben
eine stark ovulationshemmende Wirkung aus.
Die Verbindungen nach der Erfindung können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
0 ^ ^ 'γ , worin
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Υ ein Alkylrest und
P eine Ester- oder Äthergruppe ist, die weniger
leicht verseifbar ist, ale die einzuführende 3-Aeylgruppe,
in an sich bekannter Weise in dpa 3-Enolacylat
überführt, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoff
at omen 3 und 4 reduziert, die entstandene 3-Hydroxylverbindung
durch Halogenierung in das entsprechende 3-Halogenderivat umwandelt und aus der
so erhaltenen Δ -3-Halogenverbindung den 3-Halogensubatituenten
reduktiv abspaltet, worauf man gegebenenfalls die Substituenten in 17-Stellung
entsprechend obiger Formel einführt, indem man zur freien 17-Hydroxyverbindung verseift, zur entsprechenden
17-Ketoverbindung oxydiert, durch eine
Additionsreaktion an der 17-Ketogruppe mit einer Kohlenwasaeretoff-Metallverbindung alkyliert, wobei
die entsprechende 17-Hydroxy-17c*-alky!verbindung
entsteht und bzw. oder die 17-Hydroxylgruppe
zu dem entsprechenden 17-Eeter verestert.
In den umfang der Erfindung fällt auch ein Verfahren
zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen formel
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, worin
ungesättigter Kohlenwaeserstoffrest mit 1 bis 4
Diese Verbindungen werden nicht nur sur Herstellung der entsprechenden« oben erwähnten, in 5-Stellung unsubstituierten 19-Horsteroide verwendet, sondern sind auch wertvolle Endprodukte wegen ihrer anabolisohen, androgenen, gestagenen,
gonadeninhibjtiierenden, oestrogenen und die Orulation hemmenden Eigenschaften.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt auf gleiche Weise, wie es oben für die Herstellung
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der in 3-Stellung unsubetituierten Verbindungen
beschrieben wurde, jedoch die reduktive Abspaltung des 3-Halogensubstituenten entfällt·
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Ausgangeprodukte sind z. B* in "Steroide", Bd, 1, Seite 317 (1963) beschrieben oder
können durch Veresterung oder Verätherung der entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen hergestellt
werden.
Die in 17-Stellung in dem Ausgangsmaterial anwesende Äther- oder Estergruppe ist im allgemeinen
eine schwerer verseifbare Gruppe, als die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingeführte 3-Enolestergruppe. AIa Beispiele für verwendbare sohUtzende Gruppen sind zu erwähnen«
Äthergruppen, z. B. die t-Butyläthergruppe und die Tetrahydropyranyläthergruppe oder Estergruppen, a» B* die Kohlensäureestergruppe (carbonate),
die Trimethylacetyl- oder die Benzoylestergruppe.
Die 3-Enolacylierung des Ausgangsmaterials kann
nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B.
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U68423
durch Reaktion mit einem Acylchlorid oder einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen
Base, wie Pyridin oder mit einem Carbonsäureanhydrid und einem sauren katalysator, wie
p-Toluolsulfonsäure oder Dinitrobenzolsulfonsäure.
Die hierauf folgende Reduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 der so erhaltenen
A^* -3-Acyloxyverbindung kann mittels
eines Alkaliborhydrids, z. B. Katriumborhydrid,
durchgeführt werden. Bei dieser Reduktion wird gleichzeitig die 3-Acyloxygruppe in eine 3-Hydroxylgruppe
umgewandelt.
Die Reduktion wird in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, gewöhnlich in Gegenwart von Wasser, durchgeführt. Als Beispiele für geeignete
Lösungsmittel sind zu erwähnen» Niedere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol
oder t-Butanol, aliphatische Äther, z. B, Dimethyläther, Diäthyläther oder Methyläthyläther
und ferner Dioxan oder Tetrahydrofuran· Hierauf wird die 3~Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom
- 7 BAD ORfGlNAL
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ersetzt. Diese Umwandlung kann z. B, durch Behandlung mit PhonphortriChlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, phoephoroxychlorid,
Phoephortribromid, Phoephorpentabromid oder Thionylbromid erfolgen.
Vorzugsweise wird die 3-Hydroxyverbindung in die 3-Chlorrerbindung übergeführt, wofür gewöhnlich
Thionylchlorid verwendet wird.
Aus der so erhaltenen 4 -3-Halogen-? 0^-alkylverbindung kann man zunächst die 3-Halogengruppe abspalten, worauf man in 17-Stellung des Steroids Modifikationen einführen kann. Es ist jedoch auch möglich, diese Modifikationen au dem
Steroid vorzunehmen, ohne die 3-Halogengruppe
abzuspalten, was von dem gewünschten Endprodukt abhängt.
Die 3-Halogengruppe kann duroh Reduktion abgespalten werden. Diese Reduktion kann durch Behandlung des 3-Halogensteroid3 mit einem "Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder
flüssigen Ammoniaks und auch durch Reduktion mit einem Alkalimetall und einem Alkohol, z.B.
- 8
BAD ORKiJNAL
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Hatrium/Äthanol oder «it Raney-Iiokel in Oegenwart einee Alkohols, z. B, Äthanol, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet «an für
diese Reduktion ein,Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
Hierauf kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene ^-1 <*-Alkyl-17ß-hydroxy-19-androstenverbindung in «n eich bekannter Weise durch Oxydation und, gegebenenfalls, durch
eine hierauf folgende Additionareaktion mit einer Kohlenwasserstoff-Metallverbindung in die
entsprechenden 17-Keto- oder 17-Hydroaty-170falkyl-steroide übergeführt werden«
Die 17-Hydroxy!gruppe wird in an sich bekannter
Weise oxydiert, z. B. nach dem Verfahren von Oppenauer oder mit Chromtrioxyd·
Sie Alkylierung in 17-Steilung kann durch Anlagerung eines Metallderivats eines gesättigten
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Ketogruppe der betreffenden Verbindung durchgeführt werden. Das *etallderivat kann eine örignardverbindung, e. B. das Magnesiumbromide des ent-
wm Q »
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sprechenden Kohlenwasserstoffes oder eine AlkyllithiumTerbindung sein. Ein besonderes Verfahren
zur Herstellung der H-Hydroxy-n-alkynylverbindungen besteht in der Umsetzung des betreffenden
17-Ketosteroids mit einem 3-fach ungesättigten
Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalle oder einer Verbindung eines Alkalimetalls, z. B.
eines Alkaliamids oder eines Alkalialkoholats oder in der Anlagerung einer Metallvejjbindung eines 3-faoh ungesättigten Kohlenwasserstoffes, z.
B« einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung an die 17-Ketogruppe des A-usgangsmaterials. Als äquivalent ait den obigen Verfahren und daher in den Umfang des Patentes fallend muß das Verfahren zur
Herstellung der gewUnsohten 17-Hydroxy-17<X-alkyl-
oder Alkeny!verbindungen betraohtet werden, wonaoh man duroh eine Additionsreaktion zunächst
dae 17-Ketoeteroid in eine 17-Hydroxy-17^-alkynyl- oder 17-alkenylverbindung umwandelt, worauf
man diese Verbindung duroh Reduktion, 2. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eineβ Katalysators, wie
Miokel oder Pd/BaSO, in die entsprechende 17-A1-kenyl- oder 17-Alkylverbindung Überfuhrt* Dieses
Verfahren ist meist vorteilhafter, als das Verfahren, wonaoh die Addition direkt erfolgt, da
die Additi-
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- ίο -
onsreaktion mit einem Metallderivat eines 3-fach ungesättigten Kohlenwasserstoffes gewöhnlich eine bessere Ausbeute ergibt, als die Additionsreaktionen mit Metallderivaten von Alkanen oder Alkenen·
Der in den Endprodukten in 17-Stellung gegebenenfalls anwesende Kohlenwasserstoffrest kann z.B.
ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-,
Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthynyl-, Propynyl-, Propargyl- oder Uutynylrest ein.
Sie nach den beschriebenen Verfahren hergestellten sekundären öler tertiären 17-Hydroxysteroide
können gegebenenfalls verestert werden. Zur Veresterung kann man anorganische Säuren, z. B.
Phosphorsäure oder gesättigte oder ungesättigte organische Garbonsäuren mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen verwenden.
Die Herstellung dieser Ester kann nach bekannten Verfahren erfolgen, indem man das 17-Hydroxysteroid mit der betreffenden Säure oder dem Anhydrid
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BAD ORIGINAL 809902/0924
- 11 oder Halogenid derselben zur Reaktion bringt.
Als Beispiele für zur Veresterung verwendbare organische
Carbonsäuren können aufgeführt werdenι Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Valeriansäure, Gaprinsäure, Undecylsäure,
Laurinsäure, Trideoylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure,
Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Araohinsäure, Behenaäure, Lignocerinsäure,
Cerotineäure, Mentansäure, Myricinsäure, Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyolqpentylpropionsäure, Cyolohexylbuttersäure,
Cyolohexylpropionsäure, Citronensäure, Undecylensäure, Erucasäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure,
Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure,
Phenylpropiolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure·
Die Verbindungen naoh der Erfindung können parenteral
oder oral in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder in Form fester pharmazeutischer
Dosierungseinheiten, gewöhnlich nach dem Vermengen mit Hilfsmitteln oder, gegebenenfalls,
anderen aktiven Verbindungen, verabreicht werden.
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Die Erfindung wird anhand nächst«header Beispiel·
naher erläutertt
4,9 g 7#«Methyl-19-nor-teetosteron wurden in 14
ml Pyridin gelöst und hierauf bei einer Temperatur Ton O0 C 3,3 ml Benzoylchlorid hineugefügt.
Das Gemisch wurde hierauf 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, worauf man es in 130 ml Eiewasser, worin 3,5 g Natriumcarbonat gelöst «raren»
goß. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert, mit 15 'Zeiger Sulfonsäure, hierauf mit einer Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen» Nach
dem Trocknen Über Natriumsulfat wurde die itherlösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand
mehrmals aus einem Gemisoh von Methylenohlorid und
Methanol umkristallisiert, wobei man da· 7C^-Methyl-19-aor-testosteron-17-ben«oat, ϊ· 172 -173° 0, erhielt.
5 < dieser Verbindung wurden in 80 ml Eesigsäureanhydrid, 32 ml Aoetylohlorid und 3,2 ml Pyridin
gelöst und das Gemisch 3 Stunden zum rttokflieSenden Sieden erwärmt· Sie Lösung wurde hierauf etwas
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abgekühlt und auf ein kleines Volumen eingeengt,
vorauf der RUokstand in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 0,5 ml Pyridin aufgenommen wurde.
Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der ÄUokatand aus Äthanol-Pyridin umkristallisiert» wobei man das 3-Enolaeetat des 7^-Methy1-
19-nor-testoeteron-17-benzoate, U.V.Λ * 235
max
Siner Lösung von 4,5 g dieser Verbindung in 70 ml Tetrahydrofuran und HO ml 96 %igem Äthanol
wurde bei Raumtemperatur eine Lösung τοη 4,5 g Matriumborhydrid in 90 ml 70 tigern Äthanol hinzugefügt, worauf man das Reaktionsgemisch bei O0C
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure zersetzte.
Hierauf engte man das αend βoh im Vakuum auf ein
kleines Volumen ein, wobei man einen weißen, kristallinen Hiedersohlag γόη Δ3-7o(-Methyl-3ß,17ßdihydroxy-oestren-17-benzoat, U.V. Λ^x » 230
6-12 000 erhielt·
4 κ dieser Verbindung wurden in 10 ml Methylβnohlorid gelöst und dieser Lösung tropfenweise
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BAD QriiQlNAL
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4 nil Thionylchlorid zugegeben. Man hielt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und goß hierauf in Eiswasoer. Das wässrige Gemisch wurde mit
Methjrlenchlorid extrahiert, der Extrakt mit einer Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und
Über 100 g Silikagel chromatographiert» wobei
man mit Petroläther-Benzol im Verhältnis 1 ι 1 •luierte. Man erhielt so das Δ5-7<*-Methyl-3ßchlor-17ß-hydroxy-oe8tren-17-benzoatf U.V.
^ ax β 250»5 m/U| ^ * 11 °00·
5,5 g dieser Substanz wurden in 150 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst und eine Lösung von 3 g
Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt und hierauf im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser gegossen, mit
Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Chromatographie über Silikagel
erhielt man dae Ä5_3ß-Chlor-7<*-methyl-17ß-hydroxy-oestren.
4 g A^-3ß-Chlor-7^-methyl-17ß-hydroxy-oeetrea
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wurden in 6 ml Pyridin gelöst, worauf man dieser Lösung bei -5° C eine Lösung von 0,5 ml
Phenylpropionylchlorid in 2,5 ml Benzol hinzufügte. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 4° G gehalten und hierauf in Eiswasser gegossen, mit
Äther extrahiert, dieser mit 10 #iger Schwefelsäure, Wasser, einer 1 n-Natriumhydroxydlösung
und schließlich wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Hierauf wurde der
Extrakt getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft» worauf man den Rückstand über Silikagel
chromatographierte. So erhielt man das 17-Phenylpropionat von A5-3ß~Chlor-7O<-methyl-17ß-hydro-■y-oeetren.
Auf gleiohe Weise konnten die 17-Ester mit Valeriansäure, Isocapronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und Stearinsäure hergestellt werden.
lach dem Verfahren von Beispiel Zt jedoch unter
Verwendung von Bsslgsäureanhydrid, erhielt man
das 17-Aoetat von Δ5_3ß-Chlor-7<* -methyl-17ßhydroxy-oestren. In gleicher Weise konnten daa
17-Propionat, 17-Caprylat und 17-Suooinat hergestellt werden·
809902/0924 BAD
2 g A5-3ß-Chlor~7^-methyl-17ß-hydroxy-oe8tren
wurden in 40 ml Aceton gelöst, worauf man 2,2 ml einer Lösung einer von 8 n-Chromsäure nach Jones
hinzufügte· Sas Gemisch wurde 10 Minuten bei -50O gerührt, hierauf 5 ml Methanol zugesetzt und de«
Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser gegossen, mj.t Chloroform extrahiert und mit einer 1 n-Natriumhydroxydlöeung und
hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen cur
Trockene wurde Über Sllikagel ohromatographiert,
wobei man das A5-3ßoestreh erhielt.
Durch eine Lösung von 3,5 g Kalium in 20 ml wftearigem Isopropanol und 60 ml »Benzol wurde bti O0C
Aoetylengas geleitet. Hierauf wurde eine LOsung
ron 6 g Λ -3fl-Chlor-7 <X-methyl-17-keto-o*etr«n
in 50 ml Beneol und 30 ml ither zugegeben, worauf
man wiederum Acetylengas einleitet·· Daa (Jemieoh
wurde 12 Stunden bei Baumtemperatur gertlhrt und
eine
hierauf unter Stickstoff/10 ^ige Lösung toa Sahwe-
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folsäure in 40 ml Wasser augegeben. Das Gemisch
wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft, worauf man den Hackstand Über SiIikagel ohromatographierte und so das ^ -3ß-Chlor-7 &-methyl-17ß-hydroxy-17 tf-äthynyl-oestren erhielt·
Siner Lösung ron 2,3 g dieser Verbindung in 15 ml
Pyridin wurden 4,1 g Essigsäureanhydrid zugegeben and die Lösung 8 Stunden bei 35° C gerührt·
Naoh Zusatz ron 20 ml Wasser wurde das Gemisch weitere 2 Stunden gerlihrt und hierauf, nach Zusatz
Ton 100 ml Wasser, mit Xther extrahiert» Der it tierextrakt wurde mit einer 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und hierauf mit einer 1 n-Natriumhydroxydlösung gewaschen» Über natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der Huckstand wurde au· Methanol umkristallisiert, wobei man das 17-Aoetat Ton A'-Sß-Chlor^ tf-methyl-17fl-hydroxy-17 Oi-äthinyl-oestren erhielt·
Auf gleiohe Weise wurden das Valerat, Trimethjrlaoetat und 17fl-Phenylpropionat hergestellt·
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Einer Lösung von 1 g Λ^-3B-Chlor~7<#-methyl-17ßhydroxy-17
<*-äthinyl-oeatren in 25 ml Allylacetat
wurden 0,1 g vorhydriertes 5 ^iges Palladium
auf Aktivkohle in 10 ml Äthylacetat zugegeben» Nach Aufnahme von etwa 140 ml Wasserstoff wurde
das Gemisch abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen, im Vakuum zur Trockene eingedampft und
über Silikagel chromatographiert, wobei man das 4 5-3ß-Chlor-7 rt-methyl-nß-hydroxy-ntf -äthyloestren
erhielt·
Nachdem Verfahren von Beispiel 5 wurde das 4 3ß-Chlor-7
^-methyl-17ß-hydroxy-17 tf-äthyl-oestren
in seine 17-Bster mit Essigsäure, Capronsäure,
Caprinsäure, ß-Phenylpropionsäure und Palmitinsäure
Übergeführt.
Einer lösung von Allylmagnesiumbromid, hergestellt
durch Zusatz eines Gemisches aus θ g Magnesium und 150 ml Äther zu einer Lösung von 12 ml
Allylbromld in 12 ml Äther, wurde eine Lösung von ,
- 19 -
BAD
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2,69 g A5-3ß-Chlor-7<*-methyl-17-keto-oestren in
165 ml Äther bei 0° C unter Stickstoff augegeben, das Gemisch 5 Stunden bei 0° C gerührt und hierauf
über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die so entstandene Grignardverbindung wurde hierauf
bei 0° C mit 10 ^iger Schwefelsäure zersetzt, die
Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur
Trockene eingedampft und über 150 g Silikagel chroniatographiert,
wobei man mit einem Gemisch aus Benzol und Äther im Verhältnis 4 : 1 eluierte. Man erhielt
so das A5-3ß-Chlor-7°(-methyl-17ß-hydroxy-17
°^-allyl-oestren«
Diese Verbindung wurde in ihre 17-Ester mit Essigsäure,
Buttersäure, ß-Phenylpropionsäure und Ölsäure übergeführt.
BelBpiel 9
Eine Lösung von 6 g A5-3ß-Ohlor-7 <*-me thy 1-17 ßhydroxy-oeetren-17-benzoat
in 120 ml absolutem Äther wurde einer Lösung von 6 g Lithium in 170 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Das Gemisch
wurde 1,5 Stunden gerührt und hierauf 60 ml 96 #1-ges
Äthanol zugesetzt, der Ammoniak abgedampft und
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der Rückstand mit Eiewaseer verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert, dieser Bit
Waeeer neutfcal gewaschen, getrocknet» im Vakuum
zur Trockene eingedampft und der Hackstand Über Silikagel Chromatograph!efrt, wobei man 4*1 g
7 tf-Methyl-17ß-hydroxy-oestren erhielt,
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde das 7 tf-Methyl-17ß-hydroxy-oestren in die entsprechende 17-Ketoverbindung Übergeführt.
Eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 10 ml Äther wurde 30 ml einer urlgnardlOsung sugesetst,
die durch tropfenweisen Zueats von 9 »1 Allylbromid in 9 ml Äther iu einem Gemisch au· 7,5 g Magnesium und 105 ml absolutem Äther hergestellt norden war. Das so erhaltene Gemisch wurde 2,5 Standen bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt
und hierauf in mit Chlorwasserstoffsfture angesteuertes Eiswasser gegossen. Das wässrige Qemlsoh
wurde mit Äther extrahiert, dieser alt Wasser neutral gewasohen, getrocknet. Im Vakuum «or frokkene eingedampft und der Rückstand Über 200 f Silikagel ohromatographiert, wobei man da«
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. - 21 -
Diese Verbindung wurde in an eich bekannter %eise in das 17-Acetat, 17-Isocaproat, 17-Oenanthat,
17ß-Phenylpropionat und 17-Stearat übergeführt.
laoh dem Verfahren von Beispiel 5 wurde das Δ -7 <tf-Methyl-17-keto-oestren in die entsprechende
17 tf-Xthinylverbindung Übergeführt.
Sine Lösung τοη 2,1 g dieser Verbindung in 60 ml
Xthylaoetat wurde einem Gemisch aus 200 mg eines Torhydrierten, 5 #igen Pd auf BaSO4, und 6 ml
Xthylaoetat zugegeben. Durch die Lösung wurde bis zur Aufnahme von 2 Mol H2 Wasserstoff geleitet.
lunmehr wurde die Hydrierung unterbrochen, die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Δ5-7 <X-Methyl-17ß-hydroxy-17 <*-
äthyl-oestren erhielt.
Wurde die Hydrierung nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unterbrochen» so erhielt man das ^ -7 o<-Methyl-178-hydroxy-17 rt-vinyl-oestren.
01· oben erwähnten Verbindungen wurden in an sich
bekannter leise in ihre 17- Seter mit Essigsäure,
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Caprinsäure, ß-Phenylpropionsäure, laurineäure
und Palmitinsäure übergeführt.
Eine Lödung von 1 g bP-Ί 0i-Methyl**17-keto-oeatren
in 50 ml absolutem Äther wurde langsam einer Lösung von 6,2 g Butenylmagnesiumbromid in
50 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden zum rückfliegenden Sieuen erwärmt, hierauf abgekühlt
und mit einer 10 Agen wässrigen Weinsäurelösung
behandelt. Die Atherschicht wurde abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Petroiäther umkristallieiert, wobei man ^5-7 ^-Methyli'/ß-hydroxy-n
^-butenyl-oeetren erhielt.
Durca Veresterung dieser Verbindung erhielt man
die 17-Ester mit Essigsäure, Valeriansäure und ß-Phenylpropiinsäurβ.
Ersetzte man das Butenylmagnesiumbromid durch Propargvlmagnesiumbromid oder Methallylmagneaiumchlorid,
so erhielt man die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17ö(-propargyl-
und 17fl-Hydroxy-17^-
methally!verbindungen.
«, BAD ORIGINAL 809902/0924 *
Claims (1)
1A-29 028
Patentanspruch·
1· Verfahren zur Hers teilung neuer 7-Alkyl-19-nor-ßteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der nachstehenden
allgemeinen Formel (I) herstelltt
(I), worin
X β Η (Halogen) oder H2*
Y-ein Älkylrest,
R » eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe,
R2 » ein Waeserstoffatom oder ein gesättigter oder
ungesättigter Kohlenwaaaeretoffreet mit 1 bla
4 Kohlenstoffatomen ist oder R1 ♦ R2 suearomen eine Ketogruppe sind,
indem man «ine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
- 24 -
BAD ORIGINAL
809902/0924
(II), worin
P «in· Ester- oder Äthergruppe, die schwerer verseif bar ist, als die einzuführende 3-f,cylgruppe
und
Ϊ ein Alkylrest ist,
in an eich bekannter Weise in das entsprechende
3-Enolacylat überfuhrt, die Doppelbindung «wischen
den Kohlenetoffatomen 3 und 4 reduziert and die 3-Hydrqxylverbindung durch Halogenierung in das
entsprechende 3-Halogensteroid Überfahrt» worauf
man gegebenenfalls den 3-Halogensubstitusnten reduzierend abspaltet und zur Herstellung der Tsrbindungen nach Formel I die Gruppen in 17-Stellung
nach an sich bekannten Verfahren einführt·
2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η
zeichnet , daß aan 7 <*-Alkyle19-a<>r-teet·-
steron-17-bensoat als Auagang«materiel verwendet.
- 25 τ
BAD ORIGINAL
809902/0924
3, Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man den 3-Halogensubstituenten durch Behandlung mit einem
Alkalimetall in flüssigem Ammoniak abspaltet.
4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daS nan Verbindungen
der allgemeinen formel (III)
(ΠΙ)
herstellt, worin! ein ^lkylrest,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine von einer anorganischen Säure oder einer organlachen Carbonsäure mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen abgeleitete
Aoylgruppe und
R2 ein gesättigter oder ungesättigter aliphatisoher Kohlenwaeaerstoffreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist»
indem man eine Verbindung der allgemeinen formel (M)
BAD ORIGINAL - 26 -809902/092A
(IV), worin
Ϊ ein Alkylrest 1st,
einer Alkylierungereaktion unterwirft, worauf'man
gegebenenfalls das so erhaltene 17ß-Hydrojey-17öi -
alkylsteroid der allgemeinen Formel (ΙΙΪ) TeTr-
estert.
BAD ORIGINAL
809902/0924
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