DE1467919B

DE1467919B - Verwendung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure in festen Arzneimittelzubereitungsformen mit Depot-Wirkung

Info

Publication number: DE1467919B
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Gaunt, William Eric, Hackensack, N.J. (V.StA.)

Description

12 Stunden im in vitro-Test ein gutes Indiz für eine brauchbare Wirkstoffabgabe in vivo darstellt. Es wurde jedoch festgestellt, daß dies bei festen Arzneimittelzubereitungen mit hochdosierten wasserunlöslichen Arzneistoffen nicht zutrifft. Wirksame Blutkonzentrationen über einen Zeitraum von 12 Stunden werden nur dann erhalten, wenn bei in dem in vitro-Test die Wirkstoffabgabe sich über einen Zeitraum von ungefähr 5 Stunden erstreckt. Arzneimittel mit in vitro-Freigaben von 8 bis 12 Stunden liefern keine therapeutisch wirksame Konzentration im Blut, da die Freigabe der Arzneistoffe im Körper zu langsam verläuft.

Die Herstellung wirksamer, fester Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die wasserunlösliche Arzneistoffe in hoher Konzentration enthalten, ist schwierig und aufwendig.

Die benötigte Wirkstoff konzentration ist so hoch, daß nur relativ geringe Mengen von die Wirkstoffabgabe beeinflussenden Mitteln verwendet werden können, wenn die Verabreichungsform noch vom Patienten ohne Schwierigkeiten eingenommen werden kann. Außerdem müssen diese Wirkstoffabgaberegler so beschaffen sein, daß sich die Löslichkeitseigenschaften des Arzneistoffes steuern lassen und beim in vitro-Test die Wirkstoffabgabe nicht länger als ungefähr 5 Stunden beträgt.

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe kann überraschenderweise dadurch in einfacher Weise gelöst werden, daß man zur Herstellung fester Arzneimittelzubereitungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe das Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure als Wirkstoffabgaberegler verwendet.

Gegenstand der Erfindung sind somit feste Arzneimittelzubereitungsformen mit hohem Wirkstoffgehalt in Depotform, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Film aus dem Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure, der durch Auflösen dieses Salzes in Methylenchlorid oder Chloroform und Verdampfen des Lösungsmittels hergestellt worden ist, als die .Wirkstoffabgabe verzögernde Komponente enthält.

Das Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure ist bekanntlich in Wasser und zahlreichen organischen Lösungsmitteln unlöslich. Überraschenderweise ist dieses Salz jedoch z. B. in Methylenchlorid und Chloroform löslich. Die Lösungsgeschwindigkeit in diesen Lösungsmitteln ist allerdings sehr gering. Deshalb sollte man vermuten, daß das Aluminiumsalz tatsächlich in den genannten Lösungsmitteln unlöslich ist. Überraschenderweise lassen sich jedoch in Chloroform oder Methylenchlorid ziemlich konzentrierte, klare und etwas viskose Lösungen herstellen. Es konnten 60 g des Aluminiumsalzes in 100 ml Methylenchlorid gelöst werden.
';,,:Wenn normalerweise eine Lösung einer chemischen kristallinen Verbindung eingedampft wird, erfolgt .Kristallisation, sobald die Sättigungskonzentration erreicht und überschritten ist. Beim Eindampfen der Chloroform- oder der Methylenchloridlösung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure erfolgt jedoch keine Kristallisation des Salzes; es bleibt in Lösung und hinterbleibt als ein glänzender, leuchtender, glitzernder Überzug auf der Oberfläche des . Behälters, in dem die Lösung vorlag. Dieser Überzug ist in Wasser ebensowenig löslich, wie das ursprünglich eingesetzte Aluminiumsalz. Dieser Überzug aus •dem Aluminiumsalz ist ziemlich spröde. Die uner- -wartete Lösungsmittellöslichkeit und die filmbildenden Eigenschaften des Aluminiumsalzes sind die Basis für die vorliegende Erfindung bei der Herstellung von festen Arzneimittelzubereitungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die in hoher Konzentration wasserunlösliche Arzneistoffe enthalten.

Zur Modifizierung der Sprödigkeitseigenschaften des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure können diesem erfindungsgemäß noch filmbildende Polymere einverleibt werden, wie Polyvinylpyrrolidon, PoIy-

vinylalkohol, Carboxypolymethylen, Äthylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder Polyvinylacetat. Bei der Verwendung derartiger Polymere bei der Herstellung von Überzügen aus dem Aluminiumsalz werden dessen Wasserlöslichkeitseigenschaf-

ten modifiziert, und die Überzüge werden weniger spröde.

Erfindungsgemäß wurde auch festgestellt, daß man die Eigenschaften des Überzugs aus dem Aluminiumsalz noch modifizieren kann, wenn man dem Aluminiumsalz geringe Mengen einer lösungsmittellöslichen oberflächenaktiven Verbindung, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder das Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters, einverleibt.

Die Abscheidung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure in Form eines Überzuges auf der Oberfläche eines Arzneistoffes durch Lösen des Aluminiumsalzes in einem geeigneten Lösungsmittel, Zugabe des Arzneistoffes zu der Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels ändert signifikant die Geschwindigkeit, mit der der Arzneistoff sich in einer wäßrigen Lösung löst. Diese Wirkung des Aluminiumsalzes kann in einfacher Weise durch Zusatz entweder eines lösungsmittellöslichen, filmbildenden Polymers und bzw. oder einer lösungsmittellöslichen, oberflächenaktiven Verbindung zur Lösung des Aluminiumsalzes modifiziert werden.

Die löslichkeitssteuernden Eigenschaften des Überzuges aus dem Aluminiumsalz auf der Oberfläche der Arzneistoffe können bereits dann erhalten werden, wenn man den Arzneistoff in einer Teilchengröße von 0,177 bis 0,25 mm mit dem Aluminiumsalz einer Teilchengröße von höchstens 0,074 mm gründlich vermischt und anschließend zu Tabletten verpreßt. Dieses einfache Vermischen und Verpressen ermöglicht jedoch keine besonders gute Regelung der Wirkstoffabgabegeschwindigkeit, wie sie durch Modifizieren des Aluminiumsalzes mit einem filmbildenden · Polymer und bzw. oder mit einer lösungsmittellöslichen, oberflächenaktiven Verbindung erreicht werden kann. Das einfache Vermischen des Arzneistoffes mit dem Aluminiumsalz und anschließendes Verpressen ist jedoch besonders geeignet zur Herstellung von O-Acetylsalicylsäuretabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, weil derartige Zubereitungsformen sich durch besonders hohe Stabilität auszeichnen. Es ist bekannt, daß O-Acetylsalicylsäure sehr empfindlich ist und mit Vorsicht behandelt werden muß, um eine Spaltung in Salicylsäure und Essigsäure zu vermeiden. Beim Granulieren von O-Acetylsalicylsäure mit Granulierungsmittel in wäßrigen oder flüchtigen Lösungsmitteln können Bedingungen auftreten, die die Stabilität der O-Acetylsalicylsäure schädlich beeinflussen. Deshalb werden solche Bedingungen, wenn irgend möglich, vermieden.

, Bei der Herstellung von festen Arzneimittelzubereitungsformen, die O-Acetylsalicylsäure in hoher Konzentration als Arzneistoff enthalten, ist es somit auf einfache Weise möglich, durch Verwendung des

Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure ein stabiles Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu schaffen. Dieses Arzneimittel bietet den zusätzlichen Vorteil, daß ein Teil des Wirkstoffs durch das Material beigesteuert wird, das zur Regelung des Wirkstoffabgabebildes verwendet wird.

Die Erfindung ist nicht nur zur Herstellung von O-Acetylsalicylsäure enthaltenden festen Arzneimitteln geeignet, sondern es können auch andere Arzneistoffe, wie 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat, Nicotinsäure, Phenacetin, Acetaminophenol, Sulfonamide, Aluminiumhydroxid und andere wasserunlösliche Antacida, Tetracyclin und wasserunlösliche Penicillinsalze zu festen Arzneimittelzubereitungsformen mit Depot-Wirkung verarbeitet werden, die den Arzneistoff in hoher Konzentration enthalten. Selbstverständlich können mit Hilfe des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure auch Kombinationspräparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe, wie 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat mit Pentaerythrittetranitrat, hergestellt werden.

Es können Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit 800 mg Arzneistoff hergestellt werden, die noch leicht schluckbar sind. Ferner sind feste Arzneimittel mit über 90 Prozent Wirkstoffgehalt mit verzögerter Wirkstoffabgabe unter Verwendung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure herstellbar.

Beispiel 1

15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure werden mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Zunächst bildet sich eine weiße Suspension. Die Suspension wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Diese Lösung wird zu 415 g O-Acetylsalicylsäure gegeben. Das Gemisch wird zu einer glatten Creme verrührt. Das Lösungsmittel wird an der Luft verdunsten gelassen. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm zu einem Granulat gesiebt. Nach Zusatz von 2 Prozent gepulvertem hydriertem pflanzlichem öl als Gleitmittel wird das Granulat zu Tabletten verpreßt, die 98 Prozent Arzneistoff enthalten.

Bei lstündiger Behandlung in künstlichem Magensaft (pH 1,5) und danach in künstlichem Dünndarmsaft (pH 7,5) unter Verwendung einer U. S. P. Tablettenzerkleinerungsmaschine wurde folgendes Wirkstoff abgabebild erhalten:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung %
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden	1 2 3	25 90 100

Beispiel 2

30 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure und 30 g Polyvinylpyrrolidon werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu 300 g gepulverter O-Acetylsalicylsäure gegeben und das Gemisch zu einer glatten Creme vermischt. Danach wird das Lösungsmittel verdampfen gelassen und die trockene Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm zu einem Granulat gesiebt, das mit Magnesiumstearat und Talkum versetzt und zu Tabletten verpreßt wird, die 87,5 Prozent Arzneistoff enthalten. Bei den gemäß Beispiel 1 durchgeführten Versuchen ergibt sich folgendes Wirkstoffabgabebild:

25 Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung %
30 Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 3 5	21,8 50,0 69,2

Werden 40 g des Aluminiumsalzes und 20 g PoIyvinylpyrrolidon im vorstehenden Beispiel verwendet, so wird die Löslichkeitsgeschwindigkeit der Tabletten Nr. 1 herabgesetzt.

Werden 20 g des Aluminiumsalzes und 40 g Polyvinylpyrrolidon im vorstehenden Beispiel verwendet, so wird die Löslichkeitsgeschwindigkeit der Tabletten Nr. 2 heraufgesetzt. Das Wirkstoffabgabebild der Tabletten ist nachstehend zusammengestellt.

Art der Behandlung

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung 7o
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 3 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3 4 5	22 55 73 82 95

Magensaft, 1 Stunde
Dünndarmsaft, 2 Stunden
Dünndarmsaft, 4 Stunden

O-Acetylsalicylsäure
in Lösung, %

Tablette
Nr. 1

13,5
49,6
64,4

Tablette
Nr. 2

17,5
64,7
77,6

Beispiel 3

Vergleichsbeispiel

AUS 30 g O-Acetylsalicylsäure und einer Lösung von 6 g Polyvinylpyrrolidon in wasserhaltigem Äthanol wurde ein Gemisch hergestellt und nach dem Abdunsten des Lösungsmittels gemäß Beispiel 1 zu Tabletten verarbeitet. Diese Tabletten zeigten folgendes Wirkstoffabgabebild:

Eine Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon und 15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure in 150 ml Methylenchlorid wird zu 415 g gepulverter O-Acetylsalicylsäure unter Rühren gegeben, bis eine glatte, gleichmäßige Mischung erhalten wird. Diese Mischung wird konstant gerührt und das Lösungsmittel in einem Luftstrom verdampft. Dies wird fortgeführt, bis das Produkt Klumpen bildet. Restliches Lösungsmittel wird durch Erwärmen auf 40⁰C entfernt und die getrocknete Masse gemäß Beispiel 1 gesiebt. Das

6s erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat und Talkum als Gleitmittel versetzt.

Ein Teil des erhaltenen Granulats wird zu Tablettenkernen enthaltend 430 mg O-Acetylsalicylsäure

verpreßt, um die eine zweite Schicht gepreßt wird, die eine übliche 10 Prozent Stärke enthaltende O-Acetylsalicylsäure mit einem Arzneistoff gehalt von 216 mg enthält. Die Tablette enthält ungefähr 90 Prozent Arzneistoff und zeigt folgendes Wirkstoffabgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung . Vo
Magensaft, 0,25 Stunde. Magensaft, 1 Stunde ,; Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	0,25 1 3 5	35,5 50,5 79,8 95,8

Bei sp i el 4

415 g kristalline O-Acetylsalicylsäure einer Teilchengröße von 0,177 bis 0,25 mm werden mit 25 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure versetzt, das durch ein 0,074-mm-Sieb gesiebt wurde. Nach gründlichem Mischen werden 10 g hydriertes pflanzliches Öl als Gleitmittel zugegeben, und die Mischung wird, zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung %
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde ' Dünndarmsaft, 2 Stunden''.'.' Dünndarmsaft, 3 Stunden' Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3. 4 5	20 48 69 •83 93

35

Ein Teil des erhaltenen Granulats wird gemäß Beispiel 3 zu Zweischichten-Tabletten verpreßt. Diese Tabletten zeigen folgendes Wirkstoff abgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung Vo
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 3 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3 . 4 5	47 65 79 88 94

45

Dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit 2 Prozent Silikagel, 1 Prozent Magnesiumstearat und 2 Prozent Stearinsäure als Gleitmittel versetzt.

(B) 300 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat und 30 g Maisstärke werden miteinander vermischt und in üblicher Weise mit einer Mischung von

ίο 12 Prozent Stärkepaste und 4 Prozent Gelatine in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt und mit 1 Prozent Magnesiumstearat, 1 Prozent Stearinsäure und 2 Prozent Silikagel als Gleitmittel versetzt.

Zweischichten-Tabletten werden hergestellt unter Verwendung von 580 mg Granulat (A) und 360 mg Granulat (B). Das Gesamttablettengewicht beträgt 940 mg. Der Gehalt an Ataraktikum beträgt 800 mg oder ungefähr 84 Prozent.

Die Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	Ataraktikum in der Lösung Ve
Magensaft, 1 Stunde ; Dünndarmsaft, 1 Stunde 30 Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 3 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3 4 5	47,5 ' 63,5 75,0 87,0 100,0

Beispiele

330 g Nicotinsäure, 30 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure und 60 g Polyvinylpyrrolidon werden gründlich miteinander vermischt. 300 ml Methylenchlorid werden zu der Pulvermischung gegeben, und die Masse wird zu einer homogenen glatten Creme vermischt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit 4 Prozent Silikagel und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und dann zu Tabletten verpreßt, die jeweils 330 mg Nicotinsäure enthalten.

Die Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild: «

Die nach diesem Verfahren hergestellten Tabletten zeigen auch nach 2jähriger Lagerung bei Raumtemperatur keine Zunahme des Gehalts an Salicylsäure.

Beispiel 5

(A) 500 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat und 15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure werden gründlich miteinander vermischt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g eines Esters einer sulfonierten Dicarbonsäure (Aerosal OT) als Netzmittel werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und gerührt, bis eine homogene Creme erhalten wird.

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	Nicotinsäure in der Lösung Ve
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden Dünndarmsaft, 6 Stunden	1 3 5 7	33 62 73 89

Beispiel 7

(A) 400 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat, 300 g einer 1: 5-Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Lactose und 30 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure werden gründlich miteinander vermischt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g eines Esters einer sulfonierten Dicarbonsäure (Aerosol OT) als Netzmittel werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und zu einer glatten

209 530/515

homogenen Creme gerührt. Das Lösungsmittel wird im Luftstrom entfernt und die getrocknete Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit 2 Prozent Talkum und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt.

(B) Durch Mischen von 220 g 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat mit 100 g einer 1: 5-Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Lactose und Granulieren mit einer Mischung von 12 Prozent Stärkepaste und 4 Prozent Gelatine in Wasser wird ein Granulat hergestellt. Das erhaltene Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt, mit 2 Prozent Silikagel und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel, sowie 5 Prozent Maisstärke als Sprengmittel versetzt.

Zweischichten-Tabletten werden unter Verwendung von 757 mg Granulat (A) und 325 mg Granulat (B) hergestellt. Das Gesamttablettengewicht beträgt 1082 mg, von denen 680 mg Arzneistoff sind.

B ei s pi el 8

(A) Es wird eine Mischung aus 400 g 2-Methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat),

10

15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure und 60 g Pentaerythrittetranitrat hergestellt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g des im Beispiel 7 verwendeten Netzmittels werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und die Masse zu einer glatten homogenen Creme vermischt. Das Lösungsmittel wird durch durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das · erhaltene Granulat wird mit 2 Prozent

ίο Silikagel und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt.

(B) Eine Mischung aus 200 g 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat und 100 g einer 1: 5-Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Lactose wird mit einer Mischung von 12 Prozent Stärkepaste und 4 Prozent Gelatine in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt, mit 1 Prozent Stearinsäure und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel und 3 Prozent Guargummi als Sprengmittel versetzt. Es werden Zweischichten-Tabletten unter Verwendung von 525 mg Granulat (A) und 350 mg Granulat (B) hergestellt. 680 mg (über 75 Prozent) bestehen aus Arzneistoff.

Die Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild:

Behandlungsart	Gesamtzeit Stunden	Meprobamat	Pentaerythrit tetranitrat
Magensaft, 1 Stunde	1 2 2 4 5	46 63 70 86 100	40 48 66 84 100
Dünndarmsaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 3 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden

Claims

1 2 c) einer weiteren Trennschicht, die ein wasser- Patentansprüche: lösliches festes wachsartiges Polymer und einen filmbildenden Stoff, wie Polyvinylpyrrolidon, und

1. Feste Arzneizubereitungsformen mit hohem einen inerten Füllstoff enthält,
Wirkstoffgehalt in Depotform, dadurchge- 5 d) einer Haftschicht aus einem Gemisch eines festen kennzeichnet, daß sie einen Film aus wachsartigen Polymers und eines filmbildenden dem Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure, der Polymers

durch Auflösen dieses Salzes in Methylenchlorid ^ · _D '· ·„· , · , .
. ^., _t , _Λ. , rjT- ^e) einer Penicilhnschicht,

oder Chloroform und Verdampfen des Losungs- ... . .

mittels hergestellt worden ist, als die Wirkstoff- ₁₀ ^f> ^{einer weiteren} Trennschicht und schließlich

abgabe verzögernde Komponente enthält. g) einer Glanzschicht aus einem festen wachsartigen

2. Feste Arzneizubereitungsformen nach An- Polymer, einem filmbildenden Polymer und feinspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen verteiltem Siliciumoxid und Talkum und geGehalt an einem filmbildenden Polymeren. gebenenfalls Färb- und Geschmackstoffen

15 versehen.

Nach diesem aufwendigen Verfahren erhält man

. Penicillintabletten, die in Gegenwart der Magensäfte

teilweise zerfallen und dadurch eine hohe Anfangskonzentration von Penicillin im Blut ermöglichen und 20 deren Rest langsam im Darmtrakt zerfällt, wodurch

Es ist bekannt, in festen Arzneimittelzubereitungen, auf längere Dauer eine therapeutische Penicillinkonwie Tabletten, Polymerisate zu verwenden. Poly- zentration im Blut aufrechterhalten wird. (~

merisate sind einerseits wertvolle Bestandteile magen- Aufgabe der Erfindung ist es, feste Arzneimittel- ^v

saftresistenter und darmsaftlöslicher Tablettenüber- Zubereitungen mit Depot-Wirkung, d. h. mit Verzüge; andererseits dienen Polymerisate in Überzügen 25 zögertem Wirkstoffabgabebild, zu schaffen, die gleich- oder als Granuliermittel zur Verzögerung der Wirk- zeitig den Arzneistoff in hoher Konzentration entstoffabgabe. Zur Herstellung säureempfindlicher Arz- halten.

neimittel zur oralen Anwendung können den Arznei- Die bekannten Verfahren zur Herstellung von festen

mitteln zum Schutz gegen den Magensaft Anionen- Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe haben harzaustauscher einverleibt werden (vgl. britische 30 den Nachteil, daß die Arzneimittel meist nur relativ Patentschrift 665 073). Aus der britischen Patent- geringe Mengen des Wirkstoffes enthalten können schrift 792 545 ist die Herstellung von injizierbaren und daher für eine große Zahl wichtiger Arzneistoffe Antibiotikapräparaten mit verlängerter Wirkung be- nicht in Betracht kommen. Es gibt verschiedene kannt, wobei die Teilchen des Antibiotikums mit Arzneistoffe, die in relativ großen Dosen verabreicht einem Aluminiumsalz einer höheren Fettsäure über- 35 werden müssen. Beispiele sind O-Acetylsalicylsäure zogen werden und die so überzogenen Teilchen dann und das Ataraktikum 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-proin einem Öl suspendiert werden. Es werden insbeson- pandiol-dicarbamat, bei dem die mindest wirksame dere Antibiotika behandelt, die in Wasser nur sehr Beruhigungsdosis 400 mg pro Tablette beträgt und wenig löslich sind, vorzugsweise Procainpenicillin. eine Arzneimittelzubereitung mit gutem längerem

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 093 050 ist ein 40 Wirkstoffabgabebild mindestens 800 mg Arzneistoff Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit enthalten sollte.

verlängerter Wirkung mit einem Tablettenkern und Aus verständlichen Gründen sind der Größe der

einer Außenschicht bekannt, die beide ein wasser- Einzeldosis der Arzneimittelzubereitung gewisse Gren- ,-lösliches Penicillinsalz enthalten, -wobei die Außen- zen gesetzt. Bei Arzneimittelzubereitungen mit sehr ν schicht durch gegebenenfalls mehrere magensaft- 45 hoher Wirkstoffkonzentration in der Größenordnung beständige Schichten vom Tablettenkern getrennt ist. von mehreren 100 mg besteht nur noch ein geringer Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Spielraum in der Verwendung von Hilfsstoffen, die man das wasserlösliche Penicillinsalz mit einem hydro- das Wirkstoffabgabebild beeinflussen,
philen, in Wasser quellfähigen Mittel, wie Carboxy- Bei der Herstellung von festen Arzneimittelzube-

methylcellulose oder Alginsäure oder deren Salzen, 50 reitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die wasserwasserlöslichen Carraghenaten, Guargummi, Traga- unlösliche Arzneistoffe enthalten, die in hohen Koncanth, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder zentrationen verabfolgt werden müssen, besteht eine Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcellulosesulfat weitere Schwierigkeit darin, daß ein Kompromiß g^e" und Cellulosefasern und einer nicht wäßrigen Lösung schlossen werden muß zwischen der Menge an rasch eines wasserunlöslichen Bindemittels, wie Äthyl- 55 freizugebendem Arzneistoff, der eine hohe theracellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Cellulose- peutische Anfangskonzentration im Blut erzeugen acetat oder Zein, granuliert und das Granulat, nach soll, und der Menge und der Freigabegeschwindigkeit Zusatz einer Metallseife der Stearinsäure oder der des Arzneimittels mit verzögertem Wirkstoffabgabe-Palmitinsäure und weiterer Mengen des hydrophilen bild, das zum Ersatz des verbrauchten Arzneistoffes Bindemittels und der Cellulosefasern unter Ausschluß 60 dient.

von Feuchtigkeit zu Tablettenkernen verpreßt. Diese Bei der Prüfung von Arzneimitteln mit verzögertem

Tablettenkerne werden in üblicher Weise mit Abgabebild von in hoher Konzentration vorliegenden

wasserunlöslichen Arzneistoffen wurde überraschen-

a) einer Trennschicht aus einem wasserlöslichen derweise festgestellt, daß die Freigabegeschwindigkeit wachsartigen Polymer, 65 des Arzneistoffes aus dem Arzneimittel beim üblichen

b) einem enteralen Überzug, wie Celluloseacetat- in vitro-Test wesentlich höher sein muß, als allgemein phthalat, Medizinalschellack oder Polyvinylacetat- angenommen wird. Die Fachwelt glaubte, daß eine phthalat, Wirkstoffabgabe über einen Zeitraum von 8 bis