DE1445892A1 - Process for the preparation of benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

RAS 4008/29 cip.RAS 4008/29 cip.

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft . Basel, Switzerland) Verfahren zur Herstellung von Benzodlazepin-DerlvatenProcess for the preparation of benzodlazepine derivatives

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Biese können durch die folgende Allgemeine Formel wiedergegeben werden:The present invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives. Tucks can get through the following general formula can be reproduced:

(D(D

12 worin R und R Wasserstoff oder niederes Alkyl und12th wherein R and R are hydrogen or lower alkyl and

R^ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino bedeuten, und Säur eaddit iönssalze solcher Verbindung.R ^ hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro or Amino mean and acid and addition salts of such compound.

Wie er in dieser Offenbarung verwendet wird, umfasst der Ausdruck "niederes Alkyl¹* sowohl gerade als auch verzweigt-As used in this disclosure, the term "lower alkyl ¹ * includes both straight and branched- Ztt/Og/Cae coil. Cas/öoe .Ztt / Og / Cae coil. Cas / öoe.

²⁵·³·¹⁹⁶⁴ 909806/0S96 ^{25 3 1964} 909806 / 0S96

"²V U45892" ² V U45892

kettige Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen» Der Ausdruck "Halogen¹* bezieht sich auf alle 4 Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.chain hydrocarbon radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like »The expression" Halogen ¹ * refers to all 4 halogens, ie chlorine, bromine, iodine and fluorine.

Die Verbindungen, die durch die obige Formel I definiert ist, bilden Säureadditionssalze mit sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie z.B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.The compounds defined by Formula I above form acid addition salts with both inorganic as well as organic acids such as nitric acid, sulfuric acid, Hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid, acetic acid, Succinic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid and like that.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen heterocyclischen Verbindungen gemäss Formel I oben. Die genannten Verbindungen können mittels mehrerer verschiedener Reaktionen aus einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Gewisse der Reaktionen, wie sie unten auseinandergesetzt werden, sind auf die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I anwendbar, die nur gewisseThe present invention also relates to a process for the preparation of the new heterocyclic compounds according to Formula I above. The compounds mentioned can be prepared from a variety of starting materials by means of several different reactions getting produced. Certain of the reactions, as discussed below, are due to the making of compounds of the above formula I applicable, which only certain

12 312 3

der Substituenten, die durch die Symbole R , R und Έτ umschrieben werden, enthalten. Die Substituenten, auf die jedes Verfahren verwendbar ist, sind unten in der Beschreibung der speziellen Reaktion, die in Frage steht, auseinandergesetzt.of the substituents circumscribed by the symbols R, R and Έτ contain. The substituents on which each method is applicable are set out below in the description of the particular reaction in question.

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~⁵~ H45892~ ⁵ ~ H45892

Sine Ausführun^sform des erfindungsgemässen Verfahrens 1st dadurch gekennzeichnfc, dass eine Verbindung mit der allgemeinen FormelThis is an embodiment of the method according to the invention Is characterized in that a compound with the general formula

12 worin R und R Wasserstoff oder niederesAlkyl, und12th wherein R and R are hydrogen or lower alkyl, and

R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino oderR is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, amino or Vitro bedeuten,Vitro mean

alt Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird. Biese Reaktion kann bei Zimmertemperatur sowie auch über oder unter Zimmertemperatur ausgeführt werden. Die Reaktion wird -vorzugsweise in einem inerten organ&t&hen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Diäthyläther oder dergleichen ausgeführt. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen bewirkt.old lithium aluminum hydride is implemented. This reaction can take place at room temperature as well as above or below room temperature are executed. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, Benzene, dioxane, diethyl ether or the like carried out. The reaction is effected under anhydrous conditions.

Die Behandlung -von Verbindungen der Formel II mit Idthiumalxminixuahydrid, worin R Nitro bedeutet, führt natürlich zur Reduktion des genannten Substltuenten.The treatment of compounds of the formula II with Idthiumalxminixuahydride, in which R is nitro, naturally leads to the reduction of the substituent mentioned.

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Eine zweite Ausftihrungsform des erfindtingsgeinässen Verfahrens ist dadurch, gekennzeichnet«, dass eine Verbindung der allgemeinen FormelA second embodiment of the invention gate Method is characterized «that a connection the general formula

(III)(III)

τ "5τ "5

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl und Br wherein R is hydrogen or lower alkyl and Br Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl* Nitro oder Aminö bedeuten, ' .Hydrogen, halogen, trifluoromethyl * nitro or Amino mean, '.

mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula

H₂CH ₂ C

\„/\ "/

OH-REAR

(IV)(IV)

worin E Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt wird»where E is hydrogen or lower alkyl, is implemented »

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Die obige Reaktion kann "bei Zinmertemperatur oder über oder-unter Zimmertemperatur ausgeführt werden, wird aber -voreugsweise tenter Anwendung von Hitze bewirkt. Temperaturen von oa. 20⁰C bis ca. 10O⁰C werden bevorzugt. Ferner wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Bioxan, DiäthylEther oder dergleichen, ausgeführt.The above reaction "can Zinmertemperatur at or above or under-be carried out room temperature but causes -voreugsweise tenter application of heat. Temperatures of OA. 20 ⁰ C to about 10O ⁰ C are preferred. Further, the reaction is preferably conducted in the presence of a inert organic solvents such as tetrahydrofuran, benzene, bioxane, diethyl ether or the like performed.

Eine weitere Ausfuhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen PormelAnother embodiment of the inventive Method is characterized in that a compound of the general formula

(V)(V)

worin Sr Wasserstoff oder niederes Alkyl und ΈΓ Wasserstoff, Halogen, Trifluoraethyl oder Amino bedeuten, slt RaneyvJdckel in Gegenwart eines geeigneten lösungsmlfctele behandelt wird. Sie Reaktion kann bei Ziemer temperatur oder darunter oder unter Anwendung von Wärme bewirkt werden. Sie wird*where Sr is hydrogen or lower alkyl and ΈΓ is hydrogen, halogen, trifluoroethyl or amino, Raney lid is treated in the presence of a suitable solvent. The reaction can be effected at or below Ziemer's temperature or with the application of heat. She will*

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vorzugsweise durch Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluss bewirkt. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel, wie z.Bo Aceton, Aethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, ausgeführt werden.preferably by refluxing the reaction mixture causes. The reaction can preferably be carried out in an inert organic solvent such as acetone, ethanol, dioxane, Tetrahydrofuran or the like.

Noch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen FormelYet another embodiment of the invention Method is characterized in that a connection the general formula

(VI)(VI)

worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Tosyl und E^ Wasserstoff, Halogen, Trifluörmethyl oder Nitro bedeuten,wherein R is hydrogen, lower alkyl or tosyl and E ^ hydrogen, halogen, trifluoromethyl or nitro mean,

ait.einem (3-Acylaminoäthylhalogenid umgesetzt und die entstehende entsprechende Verbindung mit der allgemeinen Formelait. a (3-acylaminoethyl halide reacted and the resulting corresponding compound with the general formula

CD '8CD '8

oo HCHCHRoo HCHCHR

1 51 5

worin E -and R die gleiche Bedeutung vie in der obigenwherein E -and R has the same meaning as in the above

_und Formel YI haben\R die Acylaminohälfte des ß-Acylamino-_and Formula YI have \ R the acylamino half of the ß-acylamino-

äthylhalogenldreaktionspartners ist, hydrolysiert wird.is ethyl halide reactant, is hydrolyzed.

Obgleich ß-Acylaminoäthylbromide bevorzugt werden, können andere Halogenide, wie z.B. die Chloride, verwendet werden. Der Ausdruck "Acyl", wie er im Ausdruck ^Hß-Acylaminoäthylhalogenid" verwendet wird, umfasst hydrolysierbare Säure=· reste, wie z.B. Benzoyl, Phthaloyl, Tosyl, niederes Alkanoyl und dergleichen. Demgemäss sind Verbindungen, wie z.B. ß-Broieäthylbenzaaid,. e-Broinäthylphthali&id, ß-Tosylaainoäthylbromid und dergleichen Beispiele von ß-Acylaainoäthylhalogenidreaktionspartnern.Although β-acylaminoethyl bromides are preferred, other halides such as the chlorides can be used. The term "acyl", as it is used in the term ^H ß-acylaminoethyl halide, includes hydrolyzable acid residues, such as benzoyl, phthaloyl, tosyl, lower alkanoyl and the like -Broinäthylphthali & id, ß-Tosylaainoäthylbromid and the like are examples of ß-Acylaaine ethyl halide reactants.

Die Kondensation des ß-Acylaminoäthylhalogenids Bit der Verbindung der obigen Formel VI kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, wie z.B. Xitromethan, H,!^Dimethylformamid, Dichlorbenzol, Pyridin und dergleichen. Die Kondensation wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen bewirkt, wie z.B. zwischen ca. 100⁰C und ca. 200⁰C. Dme Lösungsmittel sollte genügend hochsiedend sein, dass es sich bei der Eeaktionstemperatur nicht verflüchtigt. Die zweite Stufe des obigen Verfahrens, d.h. die Hydrolyse der Acylgrupp«> wird vorzugsweise in sauren Medien ausgeführt. Eine bevorzugte Aus-The condensation of the β-acylaminoethyl halide of the compound of the above formula VI can preferably be effected in an inert organic solvent, such as, for example, xitromethane, H,! ^ Dimethylformamide, dichlorobenzene, pyridine and the like. The condensation is preferably effected at elevated temperatures, such as between about 100 ⁰ C and 200 ⁰ C. Dme solvent should be sufficiently high boiling that it does not volatilize at the Eeaktionstemperatur. The second stage of the above process, ie the hydrolysis of the acyl group, is preferably carried out in acidic media. A preferred option

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U45892U45892

führungsfornr umfasst die Verwendung von starken Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und dergleichen!. Si· Hydrolysenreaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen ausgeführt werden und wira vorzugsweise unter Anwendung von Hitze ausgeführt.guide includes the use of strong mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid and the like !. The hydrolysis reaction can be carried out at room temperature or elevated temperatures and is preferably carried out using executed by heat.

Eine andere wertvolle Ausführungsforai des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelAnother valuable embodiment of the method according to the invention is that a connection of the general formula

(VIII),(VIII),

worin "Br Wasserstoff, Halogen» !rifluormethyl, Nitro oder Amino und Σ Halogen, vorzugewtlet Chlor, bedeuten, mit einem Alkyl-1,2-Diantin der allgtaeinen Formelwhere "Br " signifies hydrogen, halogen »! rifluoromethyl, nitro or amino and Σ halogen, preferably chlorine, with an alkyl-1,2-diamine of the general formula

E² E ²

-CH--CH-

2 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,2 where R is hydrogen or lower alkyl,

umsetzt.implements.

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Das Verfahren nach dieser Ausführungsform liefert entweder direkt Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein Zwischenprodukt der allgemeinen FormelThe process according to this embodiment provides either directly or compounds of the general formula I Intermediate of the general formula

⁴ (X) ⁴ (X)

2 "3
worin R tmd Br die vorstehend angegebene Bedeutung haben, 2 "3
wherein R tmd Br have the meaning given above ,

die' zu entsprechenden Verbindungen der Formel I cyclisiert werden können. Biese Cyclisation kann durch längeres Stehen oder durch Anwendung τοη Hit se bewirkt werden.the 'are cyclized to corresponding compounds of the formula I. can. This cyclization can be brought about by standing for a long time or by applying τοη hits.

Bei der Umwandlung τοη Verbindungen der Formel VIII is ■elooe der. Formel I mittels Reaktion mit einem Alkylen-l,2-dia*in der Formel IX wendet man bevorzugt erhöhte Temperaturen an, s.B. über etwa 65*0. Sas Alkylen-l,2-diamin kann im Ueberflues vorhamden sein vnd dabei als Reaktionsmedium dienen. Alternativ daxu kann man irgendein übliches inertes organisches Lösungsmittel, s.B. eisen niederen Alkohol oder eine tertiäre Base, Wie Pyridin, Picolin, Qhinolin oder dergl. als ReaktionsmedimiWhen converting τοη compounds of the formula VIII is ■ elooe the. Formula I by reaction with an alkylene-1,2-dia * in of the formula IX it is preferred to use elevated temperatures, see B. about about 65 * 0. The alkylene-1,2-diamine can be in abundance and serve as a reaction medium. Alternatively any conventional inert organic solvent, see B. iron lower alcohol or a tertiary base, Such as pyridine, picoline, quinoline or the like. As a reaction medium

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»AD“AD

einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man ein 2-(Halogen-benzoyl)-pyridin, zweckmässigerweise 2-(Chlorbenzoyl)-pyridin mit !ethylendiamin umsetzt,,insert. A preferred embodiment consists in reacting a 2- (halo-benzoyl) -pyridine, conveniently 2- (chlorobenzoyl) -pyridine with ethylenediamine,

Der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens_. erhalten werden, können in andere Verbindungen, die der Formel I entsprechen» übergeführt werden. Beispielsweise können der obigen Formel I entsprechende Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, worin der Wasserstoff durch Alkylierung durch niederes Alkyl ersetzt ist. Die Alkylierung kann in wirkungsvoller Weise durch Umsetzung einer Verbindung, worin R Wasserstoff ist, mit Natriumhydrid oder einem Batriumalkoholat, wie Hatriummethoxy, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol und Umsetzung des gebildeten Natriumderivates mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, erreicht werden.The above formula I corresponding compounds that by means of the method according to the invention. can be obtained in other compounds that correspond to the formula I » be transferred. For example, the above formula I corresponding compounds in which R is hydrogen, in the corresponding compounds are converted in which the hydrogen is replaced by lower alkyl by alkylation. The alkylation can be effectively carried out by reacting a compound in which R is hydrogen with sodium hydride or a sodium alcoholate such as sodium methoxy in the presence an inert organic solvent such as toluene and reaction of the sodium derivative formed with a dialkyl sulfate or an alkyl halide in an inert solvent such as a hydrocarbon or dimethylformamide.

Dimethylsulfat und Methyl j odid sind die bevorzugten Alkylierunge-Dimethyl sulfate and methyl iodide are the preferred alkylations-

«5 6 mittel. Verbindungen, worin einer der Reste Ir und R Wasserstoff«5 6 medium. Compounds in which one of the radicals Ir and R is hydrogen ist, können nitriert werden. Ferner können Verbindungen, worin Br Amino 1st, durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, die einen Hltrosubstltuenten tragen, hergestellt werden. Sie können mittels üblicher Verfahren reduziert werden, z.B. durch Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Nickel. Die erhalten· Vercan be nitrided. In addition, compounds in which Br is amino can be prepared by reducing the corresponding compounds which carry a containing substituent. They can be reduced using customary methods, for example by hydrogenation in the presence of Raney nickel. The received · Ver bindung, worin R Amino ist, kann erwünschtenfalls in die ent-bond, in which R is amino, can, if desired, be in the

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•ζ• ζ

sprechende Verbindung, worin R Halogen ist, übergeführt werden, indem man sie mit salpetriger Säure in Anwesenheit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, und anschliessend mit einer starken Halogenwasserstofisäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, z.B„ Cuprochlorid, behandelt.speaking compound in which R is halogen, converted by treating them with nitrous acid in the presence of a mineral acid, e.g. hydrochloric acid, and then with a strong hydrohalic acid, e.g. hydrochloric acid in the presence of a copper catalyst, e.g. "cuprous chloride, treated.

Manche der im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Auegangsmaterialien sind neu; ihre Herstellung wird in den Beispielen offenbart.Some of those used in the process of the invention Starting materials are new; their preparation is disclosed in the examples.

Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzung eines Pyridyl-Ckrignardreagens, z.B. Pyridyllithium oder Pyridylmagnesiumhalogenid, mit einem 2-Halogen-benzonitril erhalten werden. Man kann auch ein 2-(2-Halogenphenyl)-pyridyl-carbinol mit einem üblichen Oxydationsmittel, wie Chromsäure und dergl., oxydieren. Verbindungen der Formel VIII, worin R Nitro ist,Compounds of the formula VIII can be obtained by reacting a pyridyl-Ckrignard reagent, e.g. pyridyllithium or pyridylmagnesium halide, with a 2-halobenzonitrile will. You can also use a 2- (2-halophenyl) -pyridyl-carbinol with a common oxidizing agent such as chromic acid and the like, oxidize. Compounds of the formula VIII in which R is nitro,

•x• x

können aus entsprechenden Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, durch Behandlung mit Salpetersäure in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, hergestellt werden.can be selected from corresponding compounds in which R is hydrogen, by treatment with nitric acid in the presence of a mineral acid such as sulfuric acid.

Verbindtaxgen der obigen Formel I und medizinisch annehmbare Säureadditionssalze derartiger Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die als muskelentspannende Mittel, Beröhigttngsmittel und kraapflösende Mittel brauchbar sind. BieseCompound taxgen of Formula I above and medically acceptable acid addition salts of such compounds are useful therapeutic agents useful as muscle relaxants, sedatives and anticonvulsants. tuck

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können als Medikaments ia Sbrs pharmazeutischer verwendet werden * die di® "Verbindungen oder Salzecan be used as a drug ia sbrs pharmaceutical * the di® "compounds or salts are used

im össmissh mit eine® phai-MBseiitigeheii organischen oder anorganischen, festen oder-flüssigen Srägex^s _p der für enterale_s ι;0B₀ oraleg oder parenteraLe TerabreieSiiosg geeignet lst_p ent-= halten ο Um dia !Präparate hsrsiia teilen ₉ können Substanzen Yev~> wandet werdsnj, die mit äen Verbindtüagen nicht reagieren» wie Z₀B₀ ¥aseer_f G-a3,atine_p Laktoße, Stärken^ Msgnesiumstearat, Bflsiiseaöle, GumsiirSi, Polyalkylenglyteols, natürliehe ©der jeder andere bekamte Sräger^, der für die Her-in Össmissh with a® phai-MBseiitigeheii organic or inorganic, solid or -liquid slantx ^s _p which is suitable for enteral _s ι; 0B ₀ oral g or parenteral terabreieSiiosg _{p contains} ο um dia! preparations hsrsiia share ₉ substances yev ~> turns to those who do not react with other _{compounds like Z 0} B ₀ ¥ aseer _f G-a3, atine _p lactose, starches ^ magnesium stearate, Bflsiiseaöl, gumsiirSi, polyalkylene glycol, natural © which every other got carrier ^, which for the Her-

Medikamenten T@rw@ndet wird_c Die phsmazeiitiaehen Präparate köisnezi In fester SOm,, b@ispielsweiae als Drageess Eapp©aitorien odsr Kapseln, oder ia flüssigerMedicines T @ rw @ ndet is _c The phsmazeiitiaehen preparations köisnezi In solid SOm, b @ ispielsweiae as Drageess Eapp © aitorien or capsules, or generally more liquid

als Iiösungeü_s Bamleiones. oder Suspensionen ₉ vor-as Iiösungeü _s Bamleiones. or suspensions ₉

werden/ liegen_β Sewunssateafallß könnea sie steril!gi»rt/®iä/ oaer Hilfebe / are _β Sewunssateafallß könnea them sterile! gi "rt / ®iä / OAER Help

wie z.B. Kons®rvi@2ⁱaagsiaitt©l_Si Stabili-, !fetz- oder Emulgiermittels, Sals® zum Aendern dea osmotisches, Druckes oder Puffer« Sie können ation in Kombina« tioa aadar» therapeutisch brauchbare Substaaaen enthalten.such as Kons®rvi @ 2 ⁱ aagsiaitt © l _Si stabilizing, wetting agent or emulsifying agent, Sals® for changing the osmotic, pressure or buffer "They can contain therapeutically useful substances in combinations" tioa aadar ".

Die folgenden Beispiel® sollen die Erfindung erläutern, aber nicht beschränken. Aaders Ausführuagsformen sind für din Paclnaami offensichtlich und werden "rom kahmen der Erfindung umfasst. Alle Temperaturen sind in $rad Celsius angegeben.The following Examples® are intended to explain the invention but do not limit. Aader's execution forms are for din Paclnaami obvious and are included in the scope of the invention. All temperatures are given in $ rad Celsius.

909806/0998 BAD909806/0998 BAD

Belsriel 1Belsriel 1

Bine Lösung τοη 9»5 g 7-Brom-l,3-dihydro~5~(2~pyridyl}~ 2H-l,4-benzodiasepin-2~on in 0,4 1 Tetrahydrofuran wird im Verlaufe von 30 Minuten zu einer Suspension von 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 0,1 1 Tetrahydrofuran zugeset&t. Man erhitzt die Reaktionsmischung 5 Minuten sum Rückfluss und kühlt hierauf unter Ruhren 45 Minuten in einem Sisbad. Nach sorgfältigem Zusatz τοη etwa 0,6 1 Aether, der mit Wasser gesättigt ist, und eedann von 20 ml Wasser wird die Reaktionemiacliung durch eine Lage eines Filtrierhilfemittels abgenutscht. Dar» gelbe Filtrat wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende rotbraune, gummiartige Material wird 2 Stunden mit 250 ml wasserfreiem Aether gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Filtrat eingedampft.A solution τοη 9 »5 g of 7-bromo-1,3-dihydro ~ 5 ~ (2 ~ pyridyl} ~ 2H-1,4-benzodiasepin-2 ~ one in 0.4 l of tetrahydrofuran is im Run 30 minutes to a suspension of 4.0 g of lithium aluminum hydride in 0.1 l of tetrahydrofuran added & t. One heats up the reaction mixture is refluxed for 5 minutes and then cooled with stirring for 45 minutes in a sis bath. After careful addition τοη about 0.6 1 ether, which is saturated with water, and Then of 20 ml of water, the reaction is reduced by a Filtration aid layer sucked off. The yellow filtrate is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The remaining red-brown, rubber-like material is stirred for 2 hours with 250 ml of anhydrous ether. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated.

Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über eine Kolonne von 270 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätegred 1) Chromatographie rt. Durch Waschen mit Benzol entfernt man Verunreinigungen, Durch Eluierung mit Benzol/Aetbylacetat (3si) erhält man Fraktionen, die ein gelbes, festes Reaktionsprodukt enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt, in wasserfreiem Aether gelöst und axt Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat gerUkrs, Man filtriert durch einen fiHassintertrichter vnd dampft das Filtrat ein. Man erhält e^.n gelbes, krlstallis-lertes Produkt, ϊ.~« nach. Umkristallisieren aus Aether gelbe Kristalle vcr» 7-*roc-2,3-The residue is dissolved in benzene and chromatographed on a column of 270 g of aluminum oxide (neutral, activity level 1). Washing with benzene removes impurities. Eluting with benzene / ethyl acetate (3si) gives fractions which contain a yellow, solid reaction product. These fractions are combined, dissolved in anhydrous ether, and activated charcoal and anhydrous magnesium sulphate are extracted. The filtrate is filtered through a filter funnel and the filtrate is evaporated. A yellow, crystallized product is obtained,. ~ « After. Recrystallize from ether yellow crystals vcr »7- * roc-2,3-

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dikydro-5-(2-pyridyl)-lH-l_i4-»benzodiaEepija liefert. Das Produkt sintert bei 182° und schmilzt unter Zersetsung zwischen 183 und 184^G (korrigiert).dikydro-5- (2-pyridyl) -lH-l _i 4- »benzodiaEepija delivers. The product sinters at 182 ° and melts with decomposition between 183 and 184 ^G (corrected).

Pas Ausgangsraaterial kann wie folgt hergestellt werdenjThe starting material can be produced as follows:

32 _f 8 g 2«{2~Aminobensoyl}-pyridin und 200 ml Essigsäureanhydrid werden bei SiMaertempsratur 3 Stunden läng gerührt und sodann übar Haelit stsheri gelassen. Das Reaktionsprodukt wird zur Trockene eingedampft ρ der Eücket&nd mit 200 ml Wässer» welches etwas Natriumhydrogencarbonat enthält ₉ um den pH-Wert schwach alkalisch su machen ₀ digeriert und d$s so erhaltene'leicht braun gefärbte Bslver a«s Metheadi iaakristallisiert _e Man erhält farblose Kri= stall© von 2-(2-Aeetamiaob©nzoyl}~pyriiiin vom Schmelzpunkt 3.51-153°. 32 _f 8 g of 2 "{2 ~ aminobensoyl} -pyridine and 200 ml of acetic anhydride are stirred for 3 hours at a moderate temperature and then left to temperature. The reaction product is evaporated to dryness ρ of Eücket & nd with 200 ml of water "which some sodium hydrogencarbonate contains ₉ digested and to adjust the pH value to make weakly alkaline su ₀ d $ s so erhaltene'leicht brown colored Bslver a« s Metheadi iaakristallisiert _e Colorless Crystals of 2- (2-aetamiaob © nzoyl} ~ pyriiiin with a melting point of 3.51-153 °.

liü® Eoßüjig Tön e_sl.ill Brom in 100 ml Essigsäure wird langsam 3Ί· Sttmder* su @iner gerührten Lösung tos. 3S_e5 g 2-(2-liü® Eossüjig Tön e _s l.ill bromine in 100 ml acetic acid is slowly 3Ί · Sttmder * su @ a stirred solution tos. 3S _e 5 g 2- (2-

"in -2'5O ml-Iseigeä^'t 2Hg@aetzt „ Bis"in -2'50 ml-Iseigeä ^ 't 2Hg @ aetzt" Bis

"liöstmg wird weitere 5 Stimden'lang g©rührs_s über iJacht stehen gelasseiij, ®ia© Stimda imter Durchiaitea. won Stickstoff gerührt mad bei vermiBdof-teia Bräcli ixater dem Abs^g ©imgedaapft _β Dc-i\ giimiW"tigi"*lilöks'iaa#, (75 §)" wird "mit ¥sss©r vsM. Aether befessäe-ltsi rait Y&TäWmte,T lstriiasdiiydrogencarbonatlostaig alkalisch gestellt iiad' ebgetrenst _o Beide Phasen enthalten ungelöstes Matfcris-ij. a&m sbfiltri@s?t" Fird_o ZiAsätaliek© Haages erhält man durch weitere Extraktion der wässerigen Phase mit Aetlisr und Eindampfen"liöstmg is an additional 5 g Stimden'lang © rührs _s over iJacht are gelasseiij, ®ia © Stimda imter Durchiaitea. won nitrogen mad stirred at vermiBdof-teia Bräcli ixater the para g ^ © imgedaapft _β Dc-i \ giimiW" tigi "* lilöks'iaa #, (75 §) "is" made alkaline with ¥ sss © r vsM. Aether befessäe-ltsi rait Y & TäWnte, T lstriiasdiiydrogencarbonatless iiad 'ebgetrenst _o Both phases contain undissolved Matfcris-ij. a & m sbfiltri @ s? _o ZiAsätaliek © Haages is obtained by further extraction of the aqueous phase with Aetlisr and evaporation

9098 G 6/0 S 369098 G 6/0 S 36

der erhaltenen Aetherlösungen. Das gesamte Reaktionsprodukt wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-(2-Acetamido--5-brom-benzoyl)--pyridin als gelbe Erietalle.vom Schmelzpunkt 131»5 bis 133°.of the ether solutions obtained. The entire reaction product is recrystallized from methanol with the addition of activated charcoal. 2- (2-Acetamido - 5-bromobenzoyl) - pyridine is obtained as a yellow one Erietalle. From the melting point 131 »5 to 133 °.

20,85 g dieser Verbindung werden in 250 sal 20#Lger äthanolischer Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitst. Nach einer Stunde setzt man zur Aufrechterhaltung des flüssigen Zustandes 100 ml Alkohol zu. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, kühlt ab und filtriert, wobei man 20,5 g farblose Kristalle von 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin-bydrochlorid erhält. Digerieren diesea Hydrochloride mit Q₉ 5 1 heissem Wasser hydrolisiert dieses Produkt zur freien Base, 2~{2-Assino-5-brombensoyl)-pyridin, dae gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 98-100° bildet.20.85 g of this compound are refluxed for 2 hours in 250 ml of ethanolic hydrochloric acid. After one hour, 100 ml of alcohol are added to maintain the liquid state. The reaction mixture is left to stand overnight, cooled and filtered, giving 20.5 g of colorless crystals of 2- (2-amino-5-bromobenzoyl) -pyridine-boric chloride. If these hydrochlorides are digested with Q ₉ 5 1 of hot water, this product hydrolyzes to the free base, 2 ~ {2-Assino-5-bromobenzoyl) pyridine, because yellow crystals with a melting point of 98-100 ° are formed.

Durch Verdampfen der alkoholischen Mutterlauge, Digerieren des Rückstandes mit Wasser und Zusatz von Alkali erhält man weiteres 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin·By evaporation of the alcoholic mother liquor, digestion the residue with water and the addition of alkali gives further 2- (2-amino-5-bromobenzoyl) pyridine

145 g 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin, erhalten gemäss den vorstehenden Angaben, werden in 2,0 1 Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung gibt man in einen Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter auegestattet ist. Man schützt das System vor Feuchtigkeit durch, einen Calciumchloridaufsatz. Man setzt unter Rühren bei Raumtemperatur sorgfältig ' 46,7 ml Bromacetylbromid zu. Nach beendigtem Zusatz rührt man145 g of 2- (2-amino-5-bromobenzoyl) pyridine, obtained according to the above information, are dissolved in 2.0 l of glacial acetic acid. The solution obtained is placed in a three-necked flask with Stirrer, thermometer and dropping funnel is equipped. Man protects the system from moisture through a calcium chloride attachment. 46.7 ml of bromoacetyl bromide are carefully added at room temperature with stirring. When the addition is complete, the mixture is stirred

909806/0996909806/0996

2 Stunden«, Die äeaktionsmischung wird sodann auf 40° erwärmt_s 2 hours. The reaction mixture is then heated to 40 ° _s

b®i äieser Temperatur 1-|· Stunden gerührt nnä sodasm abgekühlt und filtrierte Der Hückstand wird saob. Waaehea mit Eisessig im Vatetttssa über Saliiuahydroxyd getrocknete Man ©rMlt e-i*aageg©£ärbta Eristalle von 2~{ 2-Bromacetsi!i&do=5^CTbrQ2a.b@&&Gyl} -pyridin-hydrovom Schmelzpunkt 205»206° (S©rs_e)Stirred at this temperature for 1–1 hours, cooled down and filtered. The residue is saobed. Waaehea with glacial acetic acid in vatetttssa dried over Saliiuahydroxyd Man © rMlt ei * aageg © £ ärbta Eristalle of 2 ~ {2-bromoacetsi! I & do = 5 ^CT brQ2a.b@&&Gyl} -pyridine-hydro, melting point 205 »206 ° (S © rs _e )

119 g diseer Verbindxmg werden mit 1,2 1 keltern Wasser Stuääsn gerühmt«, Sie Mischung wird gekühlt und filtriert und119 g of this compound are mixed with 1.2 liters of pressed water Stuääsn praised «, the mixture is cooled and filtered and

der Eüokstsnfi aalt kaltem Wasser gewaschen vnd getrocknet ₀ Man erhält 2-{2-Broaiacet8iniäo-5-fc2^!omben2iO^l)-pfridi.*i₉ Die Verbindung sintert bei 101° nand schmilzt bei 1Ο5-1Ο6⁰ «nter Zerseteuog· VND the Eüokstsnfi basking cold water washed dried ₀ is obtained 2- ^{{2-Broaiacet8iniäo-5-fc2!} omben2iO ^ l) -pfridi. * i ₉ The compound sinters at 101 ° and melts at 1Ο5-1Ο6 ⁰ «nth decomposition

33 f 2»{2-Bro»aacetaiBido-5-broml)enzo3rl)-pyridia werdea sorgfältig su -i 1 laaaoniak (wasserfrei) in einem 1 Litsr Breihäls-" kolben mit Eiiferer, Eüokflusskühler zugeeetst» Das durch einen Öalöimehlöridaufsatss gegen Fe-siehtigkeit gesehütate und durch ein 2?2?oeken©ig/Ac©tonbad gekühlte System "wird 2 Stunden gerührt Sodeca satfemt issa das üühlbad imd rührt weitere β Standen, wobei der Anmöjai^r allmählich T@rdampft_e StM festen Eückstaad setst san 400 ml Wasser au uM rührt etwa 2 Stunden» Bas feste Material wir! aodaim abfiltriert _g isit feseer gewaschen und üb@r Ealitiialijdrosjd getrocknet. Der Eückstanä fird unter 2usatis von AktiTkohle, in 1,4 1 Aethylalkohol/Acetonitril auf einem Dampfbad gelöst. Bie Eeaktionslösung wird heies filtriert und dae Filtrat üb»r Hacht abgekühlte Is scheidet sich ein kriitalli- / Biertee Produkt ab, das abfiltriert» mit kaltem Aethylalkohol33 f 2 »{2-Bro» aacetaiBido-5-broml) enzo3rl) -pyridia are carefully poured into a 1 liter porridge-necked flask with an egg casserole, Eüokflusskühler »The by an Öalöimehlöridaufsatss Visibility is kept and cooled by a 2? 2? oeken © ig / Acetone bath system "is stirred for 2 hours Sodeca satfemt issa the üühlbad and stirs further β stands, with the Anmöjai ^ r gradually steaming _e StM solid Eückstaad setst san 400 ml of water and stir for about 2 hours »Bas solid material we! aodaim filtered _g ISIT feseer washed and üb @ r Ealitiialijdrosjd dried. The residue was dissolved in 1.4 liters of ethyl alcohol / acetonitrile on a steam bath with the use of activated carbon. The reaction solution is filtered hot and the filtrate, which has cooled down over the top, separates out a critical / beer tea product, which is filtered off with cold ethyl alcohol

90 9808/0 99 6 bad original90 9808/0 99 6 bathroom original

H45892H45892

gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd geti'oeknet wird. Man 54,2 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l_s4-benzodia- washed and geti'oeknet in vacuo over potassium hydroxide . 54.2 g of 7-bromo-1,3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-l _s 4-benzodia-

zepin-2-on. Die Verbindung sintert bei 238° und schmilzt zwischen 239 und 240,5° unter Zersetzung» Durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhält man weiteres Reaktionsprodukt,zepin-2-on. The connection sinters at 238 ° and melts between 239 and 240.5 ° with decomposition »By working up the mother liquor one receives further reaction product,

Beispiel example 22

Eine Lösung von 10,66 g (40,6 mMol) 2-(2-CMo:r-.5~nitrobenzoyl)r pyridin in einer Mischung von 40 ml wasserfreiem Pyridin und 13,6 ml (20? mMol) !ethylendiamin wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, sodann im Vakuum eingeengt und in Wasser gegossen_β Der entstehende gelbe, kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und mit 100 ml l~n Salzsäure 3 Stunden zum Rückflußβ erhitzt. Die Lösung wird sodann gekühlt, mit 150 ml Wasser verdünnt .άΐά mit Aether extrahiert. Die wässrige, saure Schicht wird mit 3-n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Me- V. .enchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der gewaschenen Me-'hylenchloridextrakte erhält man einen gelbbraunem, kristallisierten Rückstand, der mit 50 ml Pyridin 3 Stunden sum Rückfluss erhitzt wird. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man einen bräunen, kristallisierten Rückstand, der mit Methylenchlorid und Wasser vtrrieben wird. Man erhält ein gelbes,kristallisiertes Material, das abfiltriert und aus Aethanol (erforäerlicfr etwa 1 Idter) uakristallieiert wird, wobei man 2,3~I>ihydrc~7-nitrc·- 5-(2-pyridyl)-IH-I,4-benzodiazepln erhält.A solution of 10.66 g (40.6 mmol) 2- (2-CMo: r-.5 ~ nitrobenzoyl) r pyridine in a mixture of 40 ml anhydrous pyridine and 13.6 ml (20 μmol)! Ethylenediamine is heated for 5 hours at reflux, then concentrated in vacuo and poured into water _β The resulting yellow crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is washed with water and refluxed with 100 ml of 1N hydrochloric acid for 3 hours. The solution is then cooled, diluted with 150 ml of water .άΐά extracted with ether. The aqueous acidic layer is made alkaline with sodium hydroxide solution, n-3 and extracted with metal V. .enchlorid. Evaporation of the washed methylene chloride extracts gives a yellow-brown, crystallized residue which is refluxed with 50 ml of pyridine for 3 hours. Evaporation in vacuo gives a brown, crystallized residue which is triturated with methylene chloride and water. A yellow, crystallized material is obtained, which is filtered off and crystallized from ethanol (required for about 1 idter), 2,3 ~ I> ihydrc ~ 7-nitr c - 5- (2-pyridyl) -IH-I, 4-benzodiazepln receives.

909806/0996 »AD o«6»NAU909806/0996 »AD o« 6 »NAU

~ U45892~ U45892

Ξ,ΐηβ Lös-ong χοη 1*70 g (6_?34 jeMoI) 2„5-DihydrQ-7-nitrq-5~ (2-pyridyl)-lH-lp4-benzodi£tsepi3i in 17 ml wasserfreiem Ν_?Ν-Simethylformaiaid wird isit 0*38 g (7,0 ieMoI) Hatriummetlioacyd versetst und eine Stunde bei Hausitemperatiir gerührte Die Lösung wird sodann in eifern Eisbad afege.iühlt ttnd sorgfältig in Yer~ laufe von 15-20 Minuten, mit einer Miseinmg von G„88 g (7»0 miiOl) SiHsthylsttlfat mi& 5 bO. Dimethylformamid versetzt« Man röhrt sodann 5 Stunden hei Säumtemperatur? giesst die Heaktiensisiscliiaag in liswasser und rührt bis sur Bildung eines kristallisierten KiederschlagsSa Man filtriert ab und trocknet, wobei man Prismen von 2j3-Dihjäro-l--metiiyl-7»i'iitro-5-(2-pyridyl}-lH-l₉4~fc®&zQdiasepiiL voa Sehffielzpiißfet 175-1*77° erhält. Durch üaskristallisieren aus Meth^-lenclilorid/H®zan vsnd Aethanol/Wasser (lsi) erhält man ein Produkt vosa Schmelspiankt 181-183°,Ξ, ΐηβ Lös-ong χοη 1 * 70 g (6 _? 34 perMoI) 2 "5-DihydrQ-7-nit rq-5 ~ (2-pyridyl) -lH-lp4-benzodi £ tsepi3i in 17 ml anhydrous Ν _? -Simethylformaide is mixed with 0 * 38 g (7.0 iMoI) of sodium metalacide and stirred for one hour at house temperature "88 g (7» 0 ml) SiHsthylsttlfat with & 5 bO. Dimethylformamide "It roars then 5 hours hot Säumtemperatur? Pour the Heaktiensiscliiaag in ice water and stir until a crystallized precipitate is formed. It is filtered off and dried , whereby prisms of 2j3-Dihjäro-l-metiiyl-7 »i'iitro-5- (2-pyridyl} -lH-l ₉ 4 ~ fc® & zQdiasepiiL voa Sehffielzpiißfet 175-1 * 77 ° obtained. By oil crystallization from meth ^ -lenclilorid / H®zan vsnd ethanol / water (lsi) one obtains a product vosa melting point 181-183 °,

^. AusgangszBat®£laL kann %?i© folgt hergestellt werdens^. Starting zBat® £ laL can%? I © be produced as follows

A) Zu 100 ie! von 15$ Butyllithium in K®xas gelöst iß 200 nil Aether und gekühlt auf -40° setzt, man sorgfältig imter Büiirsn 14 j 7 au. S-Brompyridin in 60 ml Aether zu, Mach 15 Minuten ver-MEa die -ißsktioagEsischsing tmter Isaf recht erhaltung der röuif von -50° sait 2ö_g? g o-Ghlorbensonitril la 75 al •i rüiirt. ©int Stunde und lässt die Temperatur der Lsohimg soßami aaf @tx/a IO anst©ig©ja_o Di© Eeaktioas-" ag fc'ird saaami in eine® lisbad gekühlt und durch 2-aeatz ■r-.m 150 au. Wassei¹⁵¹ imd 100 al 5-°a Salzsäure zersetzt _β Bi© ©2%» gsmische Schicht wird sbgetreimt xtnä neuerlich mit 3~n Salssäure A) To 100 ie! Of 15 $ butyllithium dissolved in K®xas, 200 nil ether and cooled to -40 °, one carefully placed in the temperature 14/7. S-bromopyridine in 60 ml of ether to, do 15 minutes ver-MEa die -ißsktioagEsischsing tmter Isaf right preservation of the röuif of -50 ° sait 2ö _g ? g o-chlorobensonitrile la 75 al • i rüiirt. © int hour and lets the temperature of the Lsohimg soßami aaf @ tx / a IO anst © ig © ja _o Di © Eeaktioas- "ag fc'ird saaami in a® lis bath and cooled by 2-aeatz ■ r-.m 150 au. Water ¹⁵¹ and 100 al 5 ° a hydrochloric acid decomposes _β Bi © © 2% gsmischschicht is separated xtnä again with 3 ~ n hydrochloric acid

Q fi Q fi ft £ / Π CS Ö ß BAU um«Q fi Q fi ft £ / Π CS Ö ß BAU um «

"¹⁹~ H45892" ¹⁹ ~ H45892

extrahiert. Die vereinigten, wässerigen Schichten werden auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt, abgekühlt "und mit Natronlauge neutralisiert ο Die wässerige Phase wird mit Aether extrahiert und die Aetherschicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Aether wird abdestilliert und der Rückstand mit einer methanolisehen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid übergeführt. Das Lösungsmittel wird abdeetilliert und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 2-(2-Chlorbenzoyl)-pyridin-hydrochloria vom Schmelzpunkt 157-163° erhält. Die Base wird in Freiheit gesetzt und aus Hexan kristallisiert, wobei man farblose Prismen von 2-(2-Chlorbenzoyl) -pyridin vom Schmelzpunkt 52-54° erhält'. Das Hydrochlorid wird aus Acetonitril umkristallisiert und schmilzt sodann bei 160-164°οextracted. The combined, aqueous layers are heated on a steam bath for one hour, cooled and neutralized with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with ether and the ether layer is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The ether is distilled off and the residue with a methanolic hydrochloric acid solution The solvent is distilled off and the residue is crystallized from acetonitrile, giving 2- (2-chlorobenzoyl) pyridine hydrochloria with a melting point of 157-163 ° The base is released and crystallized from hexane, whereby colorless prisms of 2- (2-chlorobenzoyl) pyridine with a melting point of 52 ° -54 ° are obtained . The hydrochloride is recrystallized from acetonitrile and then melts at 160 ° -164 °

B) Zu einer Lösung von 42,8 g 2-(2~Chlorphenyl)~pyridylcarbinol in 300 ml Essigsäure setzt man sorgfältig eine Lösung von 19 »5 β Chromsäure in 40 ml Wasser zu. Im Verlaufe von ■£■ Stunde steigt die Temperatur auf 45°. Die Reaktionsraiseiiung wird sodann 2 Stunden auf 60° erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in 1,5 1 kalt Wasser gegossen. Das gebildete, kristallisierte Material wird abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(2-0hlor^. beneoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 52-54° erhält.B) To a solution of 42.8 g of 2- (2-chlorophenyl) -pyridylcarbinol a solution is carefully placed in 300 ml of acetic acid of 19 »5 β chromic acid in 40 ml of water. Over the course of £ ■ an hour the temperature rises to 45 °. The reaction schedule is then Heated to 60 ° for 2 hours. The resulting solution is poured into 1.5 l of cold water. The formed, crystallized material becomes filtered off and recrystallized from hexane, whereby 2- (2-0hlor ^. beneoyl) pyridine with a melting point of 52-54 °.

0) Bine Lösung von 105,3 g (0,55 Mole) 2-Brom-chlorbenzol in 500 al wasserfreiem Aether wird durch Reaktion mit 13 »38 g tÖ,55 Grammatome) Magr^iium unter einer Atmosphäre von trockenem0) A solution of 105.3 g (0.55 moles) of 2-bromo-chlorobenzene in 500 al anhydrous ether is reacted with 13 »38 g tÖ, 55 gramatoms) magr ^ iium under an atmosphere of dry

909806/0996909806/0996

Stickstoff in das Grignardreageas übergeführt „ Der Zusatz iron 2-3rom~ehlofbenz©l erfordert etwa 2 Stunden, wobei der Aether infolge der Heaktionswärme leicht raaisr Rückfluss kocht« Di« Bildung des örignardreagens wird durch Erhitzen aus Rückfluss während einer zusätzlichen Stunde vervollständigt« Die Reactionsmiselmng wird sodana bei Säumtemperatur [email protected] und tropfenweise im Verlaufe i bis 1 Stunde mit einer L'ösimg von 52,0 g (0,50 Mole) frisch destilliertem 2-Cyanpyridin "in 500 ml trockenem Benaol versetzt ο Die Mischung wird sodann unter !Uhren in einem Oelbad eingeengte Haeh Terdampfen der Hälfte des Lösungsmittels wird 8 Stunden zvm. Rückfluss erhitzt» Man kühlt sodann auf 5-10° in einem Eis/Wasserb&d und versetzt sorgfältig mit 500 ml eiskalter 3-n Salasäura unter Eühren» Man' setzt das Etihren während 2-3 Stimden bei lauiatemperatur fort. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die organisch® Schicht sweimal mit _rje 250 ml 3-a Salzsäure gewaecksn. Die vereinigten Salssäureextraktβ werden 1 Stunde auf einem Dampfbad zum Eückfluss erhitzt,.hierauf gekühlt t mit 5~n Natronlauge -alkalisch gestellt und mit Aether eztr&hiert. Ber Aetherestrakt wird isit Wasser gewaschen, liber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man'2-(2^l-0hlorben3oyl)-pyridin In form eines braunen OsIs erhält. Dieses OeI wird durch DeetiUation^r1n eimern Oelbad (159-133°) bei O_?35 bis 0,20 am Hg destilliert, Bas gelbe, flüssige Destillat kristallisiert leicht zu einem schwach gelben Produkt ₉ welches bei 48-50° schmilzt,Nitrogen transferred into the Grignard reagent "The addition of iron 2-3rom ~ ehlofbenz © l requires about 2 hours, the ether boiling slightly under reflux due to the heat of reaction. The formation of the Orignard reagent is completed by heating from reflux for an additional hour." is [email protected] sodana at Säumtemperatur and i added dropwise over 1 hour to a L'ösimg of 52.0 g (0.50 moles) of freshly distilled 2-cyanopyridine "in 500 ml of dry Benaol offset ο The mixture is then under! clocks concentrated in an oil bath, vaporizing half of the solvent is heated to reflux for 8 hours. »You then cool to 5-10 ° in an ice / water bath and carefully add 500 ml of ice-cold 3-n Salasäura while stirring» Man ' sets the Etihren during 2-3 Stimden at lauiatemperatur continued. the aqueous layer is separated and the sweimal gewaecksn organisch® layer having _r 250 ml 3-a hydrochloric acid. the combined Salssä ureextraktβ are heated for 1 hour on a steam bath for Eückfluss, .hierauf cooled t ~ with 5 N sodium hydroxide solution and made -alkalisch hiert with ether & EZTR. The ether tract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 2- (2 ^l -chlorobenzoyl) -pyridine in the form of a brown OsIs. This oil is DeetiUation ^r 1n buckets oil bath (159-133 °) at _O? 35 to 0.20 am Hg distilled, Bas yellow, liquid distillate easily crystallizes to a pale yellow product ₉ which melts at 48-50 °,

«AD«AD

90 98067 0 99 6 . *90 98067 0 99 6. *

Bine Lösung von 5,0 g 2-(2-Chlorbenzoyl)-pyridin in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0° gekühlt» Eine Lösung von 1,2 ml 90$Lger Salpetersäure in 3 ml Schwefelsäure wird langsam unter Aufrechterhaltung der Temperatur von etwa 0° zugesetzt· Nach Rühren während 1 Stunde bei 0° lässt man die Temperatur im Verlaufe einer Stunde etwa auf 20 ansteigen, Die Reakti.onsmischung wird sodann zu Eis zugesetzt und mit Ammoniak neutralisiert. Das kristallisierte Reaktionsprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2-(2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 135-137°.. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan oder einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man farblose Stäbchen vom Schmelzpunkt 137-138°.A solution of 5.0 g of 2- (2-chlorobenzoyl) pyridine in 25 ml concentrated sulfuric acid is cooled to 0 °. A solution of 1.2 ml 90% nitric acid in 3 ml sulfuric acid is made slowly while maintaining the temperature at about 0 ° added After stirring for 1 hour at 0 °, the temperature is allowed to rise to about 20 over the course of an hour, The reaction mixture is then added to ice and with Ammonia neutralizes. The crystallized reaction product is filtered off and dried. 2- (2-chloro-5-nitrobenzoyl) pyridine is obtained with a melting point of 135-137 ° .. By recrystallization from cyclohexane or a mixture of benzene and hexane colorless rods with a melting point of 137-138 ° are obtained.

Beispiel 3Example 3

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzoyl)-pyridin in 200 ml Pyridin und 50 ml Aethylendiamin wird 5i Stunden zvjb Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen» Methylenchlorid und verdünnter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organieche 8cb4.oht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Daa Lösungsmittel »*rd abdeetilliert und der Rückstand in 600 ml 1-n Salzsäure gelöst. Ba bilde* «loh ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Das flltrat wird durch Zusatz von Anmoniak alkalisch £*«tpllt, Sie wässerige Lösung wird mit Methylenchiorid extr;bi?ri; und die organische Schioht über Natriumsulfat ictrc^Mt. Der " '* 909£Ce/09S3 A solution of 20 g of 2- (2-chloro-5-trifluoromethylbenzoyl) pyridine in 200 ml of pyridine and 50 ml of ethylenediamine is refluxed for 51 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and dilute sodium carbonate solution. The organic 8cb4.oht is separated off, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in 600 ml of 1N hydrochloric acid. Ba form a precipitate which is filtered off. The filtrate is rendered alkaline by adding ammonia; the aqueous solution is extracted with methylene chloride; and the organic Schioht over sodium sulfate ictrc ^ Mt. The "'* £ 909 Ce / 09S3

Abdestillieren des Methylenchlorids erhaltene Rückstand wird in 500 si Toluol gelöst. Die erhaltene lösung wird 3 Stunden unter azeotroper Destillation von Wasser sum Rückfluss erhitzt. Das Toluol wird eodann abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man 2,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-tri fluormethyl-lH-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 181-183° erhält»Distilling off the methylene chloride obtained residue is dissolved in 500 si toluene. The solution obtained is refluxed with azeotropic distillation of water for 3 hours. The toluene is then distilled off and the residue is crystallized from a mixture of benzene and hexane, 2,3-dihydro-5- (2-pyridyl) -7-trifluoromethyl-1H-1,4-benzodiazepine having a melting point of 181-183 ° receives »

Z-u einer Lösung von 4,6 g 2^--Bihydro-S-C2-pyridyl)-7-trifltiormethyl-lH-l^-benzodiazepin. in 50 ml lipJSF-Dimethylformamid setst man 850 mg Katriumhydrid (53$ in Mineralöl) zu» Mach Rühren während 45 Minuten setzt man langsam 1„6 ml Dimethylsulfat in 5 au. i^S-Dimethylformamid zu» Die Reaktionsmisolrang erwärmt sich und wird in einem Wasserbad auf etwa 20° abgekühlt» Die !©aktionsmischung wird hierauf 3 Stunden bei Eaumtemperatur gerührt und sodans In 600-700 ml kaltes Wasser gegossen. Man extrahiert mit Aether, wäscht die Aethereehicht ' Wasser ρ trsoknst über Natriumsulfat uafi engt zur Trock^ae ein. To a solution of 4.6 g of 2 ^ - Bihydro-S-C2-pyridyl) -7-trifltiormethyl-1H-1 ^ -benzodiazepine. 850 mg of sodium hydride (53% in mineral oil) are added to 50 ml of lipJSF dimethylformamide. After stirring for 45 minutes, 1 to 6 ml of dimethyl sulfate are slowly added. i ^ S-Dimethylformamide to »The reaction mixture warms up and is cooled to about 20 ° in a water bath» The action mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and then poured into 600-700 ml of cold water. It is extracted with ether, the ethereal layer, water, is washed over sodium sulphate and concentrated to dryness .

lückstaad wird au einsx* Mischung von Benzol υ&ά. Htxan gegeben. ' ."Crb ^s'sild©t@g kristallisierte Produkt wird craroh Filtration e&tfexat« Bas FiItrat wird im ¥akiium zur Ofyoekene gebracht, iir, Sessel gelöst ητΛ mi 60 § AluBiini«mosjd adsorbiert. Durch Bluierea mit einer" MisQhwig von B®nml uad M@thyl«no^lori,d or·+ ~ hält mm 2₉ J-Dihydro-l-aethyl-S-C 2-pyridyl}-7*trlfluerntthyl-lS-1,4-^tS¹SOaIaSSPiSj, &&M mw Hesceo. tn "Form Ύ&η leloht gtlfctn StHh* -3h«R -worn ScfemölEpimkt 127=3.23°lückstaad will also use a mixture of benzene υ & ά. Htxan given. '. "Crb ^ s'sild © t @ g crystallized product is craroh Filtration e & tfexat« Bas FiItrat is brought in the ¥ akiium to the Ofyoekene, iir, chair dissolved ητΛ mi 60 § AluBiini «mosjd adsorbed by Bluierea with a" Mis Qhwig of B®nml uad M @ thyl «no ^ lori, d or + ~ holds mm 2 ₉ J-Dihydro-l-aethyl-SC 2-pyridyl} -7 * trlfluerntthyl-lS-1,4- ^ tS ¹ SOaIaSSPiSj, && M mw Hesceo. tn "Form Ύ & η leloht gtlfctn St Hh * -3h« R -worn ScfemölEpimkt 127 = 3.23 °

BADBATH

U45892U45892

Dae Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be produced as follows:

Eine Lösung von 125 ml Butyllithium (15$ in Hexan) In 250 aal Aether wird auf -50° abgekühlt und unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur sorgfältig mit 18 ₉ 2 ml 2-Bronpyridin in 75 ml Aether versetzt. Nach 15 Minuten versetzt man sorgfältig mit einer LösungA solution of 125 ml of butyllithium (15 $ in hexane) in 250 aal ether is cooled to -50 ° and carefully while maintaining this temperature, mixed with 18 ₉ 2 ml of 2-Bronpyridin in 75 ml ether. After 15 minutes, a solution is carefully added

Un 100 ml Aetherv von 38,2 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitrilw)as Kühlbad wird sodann entfernt und die Reaktionemischung 90 Minuten gerührt. Sie wird auf 0° abgekühlt und durch Zusatz von 200 ml Wasser und anschliessend von 150 ml 3-n Salzsäure zersetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Aetherschicht durch Zusatz von 500 ml Aether verdünnt_s mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Der erhaltene Rückstand wird vom Aether befreit und aus Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzoyl) pyridin vom Un 100 ml of ether of 38.2 g of 2-chloro-5-trifluoromethylbenzonitrilew) as the cooling bath is then removed and the reaction mixture is stirred for 90 minutes. It is cooled to 0 ° and decomposed by adding 200 ml of water and then 150 ml of 3N hydrochloric acid. The aqueous phase is separated and the ether layer by adding 500 ml of ether _s diluted with dilute sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate »The residue obtained is freed from ether and recrystallized from hexane to give 2- (2-chloro-trifluoromethylbenzoyl 5) pyridine from

K. aus Hexan Schmelzpunkt 59-60° erhält. Durch wiederholtes Umkristallisieren* erhält man farblose Rhomben vom Schmelzpunkt 67-69 « K. obtained from hexane melting point 59-60 °. Repeated recrystallization * gives colorless rhombuses with a melting point of 67-69 «

Beispiel 4 Kaps elherst ellungExample 4 Caps el manufacture

BestandteileComponents _?o-5- (2-pyridyl) -IH-I, A- _? o-5- (2-pyridyl) -IH-I, A- Pro KapselPer capsule 7_Brom-2 ^ 3-dihydi
benzodiazepin7_Brom-2 ^ 3-dihydi
benzodiazepine 50 mg50 mg LactoseLactose 125 mg125 mg HaisstärkeShark strength 30 mg30 mg TalkTalk Gesamtnettogewicht
909806/0396Total net weight
909806/0396 5 mg5 mg ** 210 mg210 mg

Das Arzneimittel wird mit Lactose und Maisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischte Diese Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in die Mischvorrichtung zurückgebracht» Sodann wird der Talk zugesetzt und das Ganze gründlich durchmischte Das erhaltene Produkt wird in Hartgelatinkapseln abgefüllt.The drug comes with lactose and corn starch in an appropriate Mixing device mixed This mixture is then passed through a crushing machine and returned to the mixer. The talc is then added and the whole thing thoroughly mixed. The product obtained is filled into hard gelatin capsules.

Beispiel 5 TablettenherstellungExample 5 Tablet manufacturing

Bestandteile Pro TabletteIngredients per tablet

7-Brom-2„5-dihydro-5-(2-pyridyl)-IH-I,4-benzodiazepin 7-Bromo-2 "5-dihydro-5- (2-pyridyl) -IH-1,4-benzodiazepine

Lactose Maisstärke Yorhydrolysierte Maisstärke TalkLactose Corn Starch Yorhydrolyzed Corn Starch Talc

CaIciumstearatCalcium stearate

Gesamtgewicht 125 mgTotal weight 125 mg

2525th mgmg 6262 mgmg 2525th mgmg 1010 mgmg 22 mgmg 11

Das Arzneimittel, die Lactose_p die Maisstärke und die vorhydrolysierte Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt und mit Wasser zu einer Paste granuliert. Sodann wird auf eine geeignete Korngrösse zerkleinert und bei 45° etwa 16 Stunden getrocknet. Das trockene Granulat wird auf eine geeignete Korngrbs&e zerkleinert und in eine Mischvorrichtung gebracht· 'The drug, the lactose _p, the corn starch and the prehydrolyzed corn starch are mixed in a suitable mixer and granulated with water to form a paste. It is then crushed to a suitable particle size and dried at 45 ° for about 16 hours. The dry granulate is crushed to a suitable grain size and placed in a mixing device.

909806/0996 IAD original909806/0996 IAD original

Sodann setzt man Calciumstearat zu und mischt gleichmässig durch. Die erhaltene KiBchung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 125 ag verpreest. Der Durchmesser der Tabletten beträgt 8 mm. Sie können entweder flach oder biconvex sein und können eine Bruchrille aufweisen. /Calcium stearate is then added and mixed evenly. The resulting packet becomes tablets weighing 125 ag. The diameter of the tablets is 8 mm. They can be either flat or biconvex and can have a break line. /

Beispiel 6Example 6 SuapeneionggranulatSuapeneion granules

Beatandteile Pro 100 mg DosisBeat components per 100 mg dose

7-Broia-2,3-dihydro-S- (2-pyridyl) -IH-1,4-7-Broia-2,3-dihydro-S- (2-pyridyl) -IH-1,4-

benzodiazepin 100 mgbenzodiazepine 100 mg

Gepulverter Zucker 2,610 mgPowdered Sugar 2.610 mg Hatriuabenzosulfiaid 2,5 mgHatriuabenzosulfiaid 2.5 mg Hatriumcyclohexylsulfamat 37»5 mgSodium cyclohexyl sulfamate 37 »5 mg Isopropylalkohol 853* etwa 500 ml Isopropyl alcohol 853 * approx. 500 ml Trockengewicht 2,750 mgDry weight 2.750 mg

Arzneimittel ist bei längerer Lagerung in Wasser nicht stabil. Bs ist deshalb zwsokmäasig, die Suspension in Form eines trockenen, pulverföraigen Granulates zu bereiten, die kurz vor der Verabreichung durch Zusatz von Wasser in eine Suapensionsform übergeführt wird.Medicinal product is not stable after prolonged storage in water. Bs is therefore ambiguous, the suspension in the form of a dry, To prepare powdery granules, which are converted into a suspension form shortly before administration by adding water will.

Das Arzneimittel und die anderen Bestandteile werden in eine geeignete Mischvorrichtung gebracht und gut durchgemischt. Sodann bringt man das Präparat in eine Zerkleinerungsvorrichtung undThe drug and other ingredients are placed in a suitable mixer and mixed well. Then the preparation is placed in a comminuting device and

909806/0996909806/0996

H45892H45892

anschliessend wieder zurück in die Mischvorrichtung. Man granuliert mit 85#igem Isopropylalkohol, zerkleinert das Granulat auf die gewünschte Korngrössej breitet das feuchte Granulat auf mit Papier ausgelegten Tassen aus und trocknet über Kacht bei 50° bis der Feuchtigkeitsgehalt weniger als C,5$ ist. Das Granulat wird durch ein geeignetes Sieb zerkleinertethen back into the mixing device. One granulates with 85 # isopropyl alcohol, shred the granules to the desired size Grain size spreads the moist granulate with paper laid out cups and dries over Kacht at 50 ° until the Moisture content is less than C.5 $. The granules will through crushed a suitable sieve

Je 2ρ75 g des so hergeatellten Pulvere enthält 100 mg des Arzneimittelsο Bisses Pulver kann in Fläsehchen geeigneter Grosse abgefüllt werden und zwar in irgendeinem Vielfachen von 2,75 g, wobei man genügend Platz vorsehen mussj, um den Zusatz von Wasser au ermöglichens um eine fertig© Suspension zu erzeugen ₉ die 100 mg Arzneimittel pro 5 ml Suspension enthält» Z_aB_o können 27,5 g des Pulvers in ein mit Schraubdeckel versehenes dunkles IPläschchen abgefüllt werden^ das genügend Raum enthält» um durch Zusatz von Wasser eine fertige Suspension von 50 ml zu erzeugen. Die erhaltene Suspension wird 100 rag Arzneimittel pro 5 ml Suspension enthalten.Each 75 g of the powder produced in this way contains 100 mg of the medicament To create a suspension ₉ which contains 100 mg of drug per 5 ml of suspension » Z _a B _o 27.5 g of the powder can be filled into a dark I vial with a screw cap ^ which has enough space» to create a finished suspension of 50% by adding water ml to generate. The suspension obtained will contain 100 rag of medicament per 5 ml of suspension.

Beispiel ?
Parenteral^ Ziibereitungsform Example ?
Parenteral preparation form

Bestandteile Pro 100 mg Aanrallenfläschchen Ingredients Per 100 mg claw vial

7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-7-bromo-2,3-dihydro-5- (2-pyridyl) -

lH-l,4-b@nzödiazepin (lyophilisiertlH-l, 4-b @ nzödiazepine (lyophilized

sie Hyarochloria) 100 mg they Hyarochloria) 100 mg

Die Verbindung ist bei der Lagerung in Wasser nicht beständig, parenteral verwendbare Arzneimittelform wird daher al®The connection is not stable when stored in water, Pharmaceutical form that can be used parenterally is therefore al®

909806/0996909806/0996

H45892H45892

lyophilislerter Feststoff zubereitet, welcher kurz vor der Verwendung durch Zusatz von Wasser in das Endpräparat übergeführt werden kann.lyophilized solid prepared shortly before use can be converted into the final preparation by adding water.

Eine 2#ige Lösung des Arzneimittels in frischem Wasser für Injektionszwecke wird mit verdünnter Salzsäure auf etwa pH 3»5 eingestellt, um das Arzneimittel zu solubilisieren. Die erhaltene Lösung wird durch Asbest mit einer Porengrö'sse von 1-2 u unter Anwendung von Vakuum filtriert. Das Filter soll vorher mit Wasser für Injektionszwecke gewaschen und das überschüssige Wasser durch Anwendung von Vakuum entfernt werden. Sodann wird die Lösung durch ein Kerzenfilter in einem sterilen Behälter filtriert. Die erhaltene Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile 10 ml Flintglasfläschchen (je 5 ml) abgefüllt und aseptisch mit speziellen für Lyophilisationszwecke gerillte Stopfen verschlossen. Die Stopfen werden so aufgesetzt, dass die Rillen den Durchgang von Wasserdampf während der Lyophilisierung gestatten. Die LyophiliBierung selbst wird wie folgt durchgeführt:A 2 # solution of the drug in fresh water for For injection purposes, the pH is adjusted to about 3 »5 with dilute hydrochloric acid in order to solubilize the drug. The received Solution is made up of asbestos with a pore size of 1-2 u Using vacuum filtered. The filter should previously be washed with water for injections and the excess Water can be removed by applying a vacuum. The solution is then filtered through a candle filter in a sterile container filtered. The solution obtained is filled into sterile 10 ml flint glass vials (5 ml each) under aseptic conditions and aseptically closed with stoppers specially grooved for lyophilization purposes. The stoppers are placed in such a way that the grooves prevent the passage of water vapor during lyophilization allow. The lyophilization itself is as follows carried out:

(a) Die Fläschchen werden auf -45 bis 50° abgekühlt, wobei die Temperatur in Kontrollfläschchen gemessen wird.(a) The vials are cooled to -45 to 50 °, the temperature being measured in control vials will.

(b) Man stellt die Kühlvorrichtung auf -60° ein und evakuiert auf ein Vacuum von unter 0,02 Torr. Sodann führt man der Unterlage, auf welcher die Fläschchen(b) Set the cooling device to -60 ° and evacuate to a vacuum of less than 0.02 Torr. Then one leads to the base on which the vials

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stehen, durch zirkulierende Flüssigkeit von 14 während 24 Stunden Wärme zu und hält das Vakuum zwischen G,Ol und 0,02 Torr..stand by circulating fluid from 14 heat is added for 24 hours and the vacuum is kept between G, OI and 0.02 Torr.

(c) Die Temperatur der Unterlage wird während 24 Stunden bei gleichbleibendem Vakuum auf 28° erhöht.(c) The temperature of the base is increased to 28 ° over 24 hours while the vacuum is constant.

(d) Sodann wird die Unterlagstemperatur bei gleichbleibendem Vakuum während 24 Stunden auf 40°(d) Then the substrate temperature remains constant Vacuum to 40 ° for 24 hours

erhöhte .increased .

(e) Das Vakuum wird teilweise durch trockenen, sterilen Stickstoff ersetzt, so dass man etwa einen Druck von 100 Torr erhält.-Sodann werden die Fläschchen durch Verwendung einer im Innern angebrachtenPressplatte verschlossen. Sodann wird das Restvakuum entfernt und die Fläschchen endgültig verschlossen.(e) The vacuum is partially replaced with dry, sterile nitrogen, so that there is approximately one pressure of 100 Torr.-Then the vials by using an internally attached pressure plate locked. The residual vacuum is then removed and the vials finally closed.

909806/0998909806/0998

Claims (1)

U45892U45892 PatentansprücheClaims 1. J Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten, dadurch gekennseiehnet, dass man1. J process for the production of benzodiazepine derivatives, known by the fact that one a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:a) a compound of the general formula: CH-RCH-R (II),(II), 1 2
verin E und R Wasserstoff oder niederes Alkyl und 1 2
verin E and R are hydrogen or lower alkyl and Έ? Wasserstoff, Halogen, Amino oder Nitro bedeuten, MLt lithiuo-AluminiuBhydrid umsetzt oder Έ? Signify hydrogen, halogen, amino or nitro, MLt lithiuo-AluminiuBhydrid converts or b) eine Verbindung der allgemeinen Formel}b) a compound of the general formula} χχ:χχ: R^x HHR ^x HH C-OC-O (III),(III), 909806/0996909806/0996 worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R-* Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:where R is hydrogen or lower alkyl and R- * Mean hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro or amino, with a compound of the general formula: CH-R² . (IV),CH-R ² . (IV), 2 worin .R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet,2 where .R is hydrogen or lower alkyl, umsetzt oderimplements or c) eine Verbindung der allgemeinen formel:c) a combination of the general formula: 1 2 worin R und R Wasserstoff oder niedriges Alkyl und1 2 wherein R and R are hydrogen or lower alkyl and R Wasserstoff, Halogen, Trifluörmdhyl oder Amino bedeuten,R is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or amino, mit Raney-Niokel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt,treated with Raney Niokel in the presence of a solvent, 909806/0996909806/0996 d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:d) a compound of the general formula: G=OG = O (VI),(VI), AxAx χ / χ / ι ζι ζ worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R^wherein R is hydrogen or lower alkyl and R ^ Wasserstoff, Halogen, Trifluor&ethyl oder Nitro bedeuten,Mean hydrogen, halogen, trifluoro & ethyl or nitro, alt eiriem ß-Acylaminoäthylhalogenid umsetzt und die dabei anfallende Verbindung der allgemeinen Formel:alt eiriem ß-acylaminoethyl halide converts and thereby resulting compound of the general formula: N-CH₂CH₂-RN-CH ₂ CH ₂ -R (VII),(VII), worin R und R die gleichen Bedeutungen wie in derwherein R and R have the same meanings as in bbigen FörBel VI aufweisen, und R den Acylaminoanteilbbigen FörBel VI, and R the acylamino component d«e ß-Acylaminoäthylhalogenid-Reaktionspartners darstellt,d «e represents ß-acylaminoethyl halide reactant, . 909806/0996. 909806/0996 hydrolysiert oderhydrolyzed or β) eine "Verbindung der allgemein«! Formelβ) a "compound of the general" formula (VIII)(VIII) worin R⁵ Wasserstoff, Halogen, frifluormethyl, Nitro oder Amino und X Halogen bedeuten, mit einem Alkylm-l,2-diajniri der allgemeinen Formelwherein R ^{5 is} hydrogen, halogen, frifluoromethyl, nitro or amino and X is halogen, with an alkylm-1,2-diajniri of the general formula E² H₂F-CH₂-OH-BH₂ (IX)E ² H ₂ F-CH ₂ -OH-BH ₂ (IX) 2
worin R Wasserstoff oder niedere» Alkyl bedeutet,2
where R is hydrogen or lower »alkyl, umsetzt und gewünschtenfalls ein in solcher Weise erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Säureadditioneaale davon überführt·converts and, if desired, a reaction product obtained in this way is converted into an acid additioneaale thereof 2. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennseichnet, dass aan in das Molekül den Substituente» E₉ trelbher einen niederen Alkylrest darstellt, einführt»2. The method according to claim I ₉ characterized in that aan in the molecule the substituent »E ₉ represents a lower alkyl radical, introduces» 909-808/099S bad ORiG«NAi-909-808 / 099S bad ORiG «NAi- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in jenen Fällen, in denen man eine Verbindung erhält, in welcher der Subatituent H Wasserstoff darstellt, nitriert.3. The method according to claim 1, characterized in that that in those cases in which a compound is obtained in which the subatituent H is hydrogen, nitration. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in jenen fällen, in denen man eine Verbindung erhält, in welcher R eine Hitrogruppe darstellt, diese Verbindung reduziert, dass die entsprechende, aminosubstituierte Verbindung entsteht.4. The method according to claim 1, characterized in that in those cases in which a connection is obtained, in which R represents a nitro group, this compound reduced that the corresponding, amino-substituted compound is formed. ~5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das· man in jenem Falle, in welchem man eine Verbindung erhält, welche eine Aainogruppe enthält, die Aminogruppe durch einen Halogensubstituenten ersetzt.~ 5. Method according to claim 1, characterized in that that one in the case in which one receives a connection, which contains an aino group which replaces the amino group with a halogen substituent. 6* Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin der allgemeinen Formel6 * method according to one of the preceding claims, characterized in that one has a benzodiazepine of the general formula 909806/0996909806/0996 H45892H45892 12 worin E und R Wasserstoff oder niederes Alkyl und12th wherein E and R are hydrogen or lower alkyl and E Wasserstoff oder Nitro bedeuten, mit lithiumaluminiumhalogenid reduziert.E means hydrogen or nitro, reduced with lithium aluminum halide. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5» dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin herstellt.7. The method according to claim 1 or 5 »characterized in that a 7-halo-5- (2-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine is prepared. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.8. The method according to claim 7 »characterized in that 7-bromo (2-pyridyl) -2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepine manufactures. 9. Verfahren nach Anspruch X, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Trifluormethyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.9. The method according to claim X, characterized in that 7-trifluoromethyl-5- (2-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine is prepared. 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Trifluoraethyl-l-methyl-5-(2-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepix& herstellt.10. The method according to claim 1 or 2, characterized in that 7-trifluoroethyl-l-methyl-5- (2-pyridyl) -2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepix & produces. 11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass aan 7-Hitro«5-(2«.pyridyl)-2,3-dihydro-lE-l,4-benxodiazepin herstellt.11. The method according to claim 1 or 3 »characterized in that aan 7-Hitro« produces 5- (2 «.pyridyl) -2,3-dihydro-IE-1,4-benxodiazepine. 12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn· zeichnet, das© 7»Mtro-l-oethyl-5-(2-pyridyl)-2_i3-dihydro-lH-12. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the © 7 »Mtro-l-oethyl-5- (2-pyridyl) -2 _i 3-dihydro-lH- 1,4-oenzodiazepiR herstellt.1,4-oenzodiazepiR produces. so 9 a ü. s / z:. 12 so 9 a ü. s / z :. 12th