DE1445702C - Verfahren zur Herstellung von Pyrazincarbonsäure - Google Patents

Description

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Pyrazin-carbonsäure ist ein wichtiges Zwischen- bis 242) unter Benutzung von Pyrazin-2,5-dicaibon-

produkt für die Herstellung hochwertiger Pharmazeu- säure als Zwischenprodukt, auch aus /7-Brom-brenz-

tika. Sie ist beispielsweise das Schlüsselprodukt für traubensäure durch Umsetzung mit Ammoniak in

die Herstellung von Pyrazin-carbonsäure-amid, einem Gegenwart von HgCI., und Decarboxylierung des

vielverwendeten hochaktiven Tuberkulostatikum 5 Kondensationsprodukts erhalten werden. Dieses Ver-

(vgl. Kushner und Mitarbeiter, Journ. Amer. ehem. fahren ist ohne jede praktische Bedeutung. Das cr-

Sqc, 74 [1952], S. 3617; USA.-Patentschrift 2 677 641 hellt sich schon, aus der Tatsache, daß für die.Her-

und kanadische Patentschrift 562 738). stellung von 3 g Pyrazin-carbonsäure 68 g /?-Brom-

Bis heute wird Pyrazin-carbonsäure vorzugsweise brenztraubensäure und 54 g HgCI₀ erforderlich sind, hergestellt durch Kondensation von o-Phenylendiamin io Die Ausbeute beträgt nur .12%. Überdies ist /J-BiOm-. mit Glyoxal zu Chinoxalin, Oxydation desselben mit- brenztraubensäure eine außerordentlich kostspielige., fels Kaliumpermanganat zu Pyrazin^.S-dicarbon- sehr instabile Verbindung, welche schwierig rein hersäure und nachfolgende Decarboxylierung der letz- zustellen ist. Typisch sind die Schmelzpunktangaben teren zur Pyrazin-monocarbonsäure. für diese Verbindung, sie schwanken nämlich zwi-

Dieses Standardverfahren, das von Jones & »5 sehen 54 und 56° C(vgl. HeIv. chim. Acta, 29 [1946],

McLaughlin in Org. Synth., 30 (1950), S. 86 bis S. 426) und 77 und 79° C (vgl. Journ. org. Chem., 22

90, und Hall & Spoerri.in Journ. Am'er. chem. [1957], S. 83).

Soc, 62 (1940), S. 664, beschrieben wurde, ist. wie- Gegenstand der Erfindung ist nun ein neues, ein-

derholt modifiziert worden, .beispielsweise von faches und vorteilhaftes. Verfahren zur Herstellung

McEven (vgl. USA.-Patentschrift 2 675 384) und ²⁰ von Pyrazin-carbonsäure durch Kondensation einer

von Rees und Mitarbeiter, (vgl. USA.-Patentschrift Λ,/7-Diäminoverbindung mit Glyoxal, Oxydation des

2 723 974). . . entstandenen Kondensationsprodukts .und Frei-

Die Permanganat-Oxydation ist jedoch sehr un- setzung der Pyrazin-carbonsäure. aus ihren Salzen wirtschaftlich. Für die Herstellung von 1 kg Pyrazin- mit Basen durch Behandlung mit Säure, das dadurch carbonsäure werden mindestens 10 kg Kaliumper- ²5 gekennzeichnet ist, daß man als it,/?-Diaminoverbinmanganat verbraucht. Außerdem ist die Abtrennung dung rt,/?-Diamino-propionsäure einsetzt, die Kondendes entstehenden Braunsteins und die Isolierung der sation mit Glyoxal in Methanol oder Methoxyäthanol Pyrazin-2,3-dicarbonsäure sehr umständlich. Es als Lösungsmittel und in basischem Milieu durchwurde daher nach wirtschaftlicheren Herstellverfah- führt und für die Oxydation des als Kondensationsren gesucht. 3° produkt erhaltenen, aus dem'Reaktionsgemisch nicht

So ist vorgeschlagen worden, 2-Methyl-pyrazin isolierten Salzes aus 2,3-Dihydropyrazin-carbonsäure

mittels Kaliumpermanganat zur Pyrazin-carbonsäure und der bei der Kondensation verwendeten. Base

zu oxydieren. Dabei wird jedoch nur eine geringe Sauerstoff oder ein mildes Oxydationsmittel yer-

Ausbeute von etwa 5 bis 10% erzielt. Die Reaktion wendet;

ist von Stoehr in Journ. Prakt. Chem. (2), 51 (1895),. 35 . Die Kondensation von α,/7-Diamino-propionsäure

S. 468, beschrieben worden. · mit Glyoxal und die direkt anschließende Oxydation

Etwas besser gelingt nach Gainer und Mit- der erhaltenen. 2,3-Dihydropyrazin-carbonsäure zu

arbeiter (vgl. USA.-Patentschrift 3 096 330) die Oxy- Pyrazin-carbonsäure wird in Gegenwart von starken

dation von" 2-Äthyl-pyrazin. Es werden dabei Aus- anorganischen Basen, besonders von Alkalibaseri,

beuten von etwa 30 bis 50% erzielt. - 4° oder von organischen Basen, wie starken tertiären

Aber auch nach diesem verbesserten Verfahren Aminen, durchgeführt. Als Oxydationsmittel zur

werden für die Herstellung von 1 kg Pyrazin-carbon- Überführung des bei der Kondensation erhaltenen säure noch mehr als 10kg Kaliumpermanganat be-' Salzes der 2,3-Dihydropyrazin-carbonsäure in das

nötigt. Salz der Pyrazin-carbonsäure verwendet man vor-

. Außerdem ist Äthyl-pyrazin relativ schwer zu- 45 zugsweise Luftsauerstoff, es kann aber auch reiner

gänglich. Es wird gewonnen durch katalytisch^ De- Sauerstoff verwendet werden. Der Wassergehalt des

hydrierung von Äthyl-piperazin an Kupfer-Chromit Reaktionsgemisches soll möglichst niedrig gehalten

bei 300 bis 350° C. werden. , - .

Die Herstellung von Pyrazin-2,3-dicarbonsäure ist Das erfindungsgemäße Verfahren ist außerordentauch durch elektrolytische Oxydation von Chinoxalin 5<> lieh vorteilhaft, da Pyrazin-carbonsäure in einer einin Gegenwart einer geringen Permanganatmenge be-, . zigen Operation durch einfache Kondensation und werkstelligt worden (vgl. japanische Patent-Publika- unmittelbar anschließende Oxydation erhalten wird, tionen Sho-34-7932 (1959) und Sho-34-8125 (1959). wobei zudem das am leichtesten zugängliche Oxyda-Für die Oxydation von IMoI Chinoxalin sind 18 Oxy- tipnsmittel angewendet werden kann. Es stützt sich dationsäquivalente, d.h. 482 Amperestunden, erfor- 55 überdies auf leicht zugängliche Ausgangsstoffe, da derlich. 1 Mol Chinoxalin liefert bei Annahme aller- α,/J-Diamino-propionsäure durch Chlorierung von bester Ausbeuten maximal 100 g Pyrazin-carbon- Acrylsäure zu a,/?-Dichlprpropionsäufe und deren . säure. Eine bereits sehr große Apparatur mit einer Aminierung leicht hergestellt werden kann.
Elektrodenoberfläche von 1 m² würde bei der in der Die bekannten Verfahren.;dagegen erfordern mehjapanischen Patent-Publikation Sho-34-7932 (1959) ^6o rere Zwischenstufen. Sie führen alle über Zwischenangegebenen Stromdichte von 0,05 Ampere/cm² für produkte mit höherem Molekulargewicht, welche die Produktion von 100 kg Pyrazin-carbonsäure durch Oxydation und Decarboxylierung wieder aballein 1000 Stunden reine Oxydationszeit erfordern. gebaut werden müssen, wobei hohe Gewichtsverluste Diese Methode ist also für eine Produktion außer- und großer Reagenzienverbrauch auftreten,
ordentlich aufwendig, zeitraubend Und daher ünvor- 65 Das Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens teilhaft. ist überraschend. Gemäß Krems und Spoerri

Pyrazin-carbonsäure kann nach Bernardi und (vgl. Chem. Rev., 40 [1947], S. 311/312) ist die

Larini (vgl. Annali di Chimica, 48 (1958), S. 239 Kondensation von Äthylendiamin mit Glyoxal zu

2,3-Dihydropyrazin bisher nicht gelungen; vielmehr werden bei dieser Reaktion Polymere gebildet, während bei der Kondensation anderer 1,2-Diamine mit 1,2-Dioxoverbindungen die entsprechenden 2,3-Dihydropyrazine erhalten werden. Es war nicht zu erwarten, daß die analoge Kondensation von α,/3-Diamino-propionssäure mit Glyoxal nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nur bei Verwendung von Methanol oder Methoxyäthanol als Lösungsmittel zu 2,3-Dihydropyrazincarbonsäure führt.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.

Beispiel

22,5 g <x, β - Diamino - propionsäure - hydrochlorid werden in Methanol aufgeschlemmt. Bei einer Temperatur von 50° C läßt man 218 cm³ einer 2,96normalen methanolischen Natriumhydroxydlösung (4 Äquivalente Natriumhydroxyd) unter Rühren in die Aufschlemmung einfließen. Nachdem vollständige Lösung eingetreten ist, läßt man unter starkem Rühren bei 50° C 17,6 cm³ einer 40%igen Glyoxallösung zufließen und rührt weitere 10 Minuten. Durch die Lösung bläst man nun etwa 30 bis 45 Minuten einen kräftigen Luftstrom, während die Lösung annähernd auf Rückflußtemperatur gehalten wird. Anschließend dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockene ein.

Der Rückstand wird in möglichst wenig warmem Methanol aufgenommen und verrührt, bis eine pulvrige Aufschlemmung vorliegt. Hierauf wird auf 0° C abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Natriumsalz von Pyrazin-carbonsäure ist mit anorganischen Salzen verunreinigt.

Es wird in etwa 100 cm³ Wasser gelöst. Nachdem der Pyrazin-carbonsäure-Gehalt durch optische Verfahren ermittelt worden ist, wird die Lösung durch Zusatz von etwa 65 cm³ 2,0normaler Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Die freigesetzte Pyrazincarbonsäure fällt sofort aus. Nach etwa 1- bis 2stündigem Stehen bei 0° C wird sie abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Aus dem sauren Filtrat kann durch Eindampfen zur Trockene und Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser eine

ίο zweite kleine Fraktion von Pyrazin-carbonsäure erhalten werden. Auf diese Weise erhält man insgesamt 10,3 g Pyrazin-carbonsäure mit einem Reinheitsgrad von 99,4 °/o. Das entspricht einer Ausbeute von 52%, bezogen auf das eingesetzte α,/3-Diaminopropionsäure-hydrochlorid; F. 225° C.

Bei Anwendung von kristallisiertem Glyoxal statt der wäßrigen Glyoxallösung wird eine Ausbeute von etwa 60 bis 65 % erzielt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Pyrazin-carbonsäure durch Kondensation einer a,/?-Diaminoverbindung mit Glyoxal, Oxydation des entstandenen Kondensationsproduktes und Freisetzung der Pyrazin-carbonsäure aus ihren Salzen mit Phasen durch Behandlung mit Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man als a,/?-Diaminoverbindung a,/?~Diamino-propionsäure einsetzt, die Kondensation mit Glyoxal in Methanol oder Methoxyäthanol als Lösungsmittel und in basischem Milieu durchführt und für die Oxydation des als Kondensationsprodukt erhaltenen, aus dem Reaktionsgemisch nicht isolierten Salzes aus 2,3-Dihydropyrazin-carbonsäure und der bei der Kondensation verwendeten Base Sauerstoff oder ein mildes Oxydationsmittel verwendet.