DE1443638B2 - Delta hoch 4-3-oxo-4,17betadihydroxy-7alpha,17alpha-dimethyl-19nor-androsten und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Delta hoch 4-3-oxo-4,17betadihydroxy-7alpha,17alpha-dimethyl-19nor-androsten und verfahren zu dessen herstellung

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Description

(I)
OH
dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden Verbindungen der Formel II
OH
-CH,
(Π)
epoxydiert und die 4,5-Oxidogruppe spaltet oder Verbindungen der Formel II hydroxyliert und die erhaltenen 4,5-Dihydroxyverbindungen dehydratisiert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues 7a-Methyl-androsten der Formel I
OH
CH,
(I)
und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigt sie z. B. eine hohe anabole Wirkung und einen sehr günstigen Anabolandrogen-Wirkungsquotienten.
Die neue Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z. B. Verbindungen der Formel II epoxydieren und in den erhaltenen Epoxyden (III) die 4,5-Oxidogruppe spalten. Dieses Verfahren ist im folgenden Partialformelschema veranschaulicht:
(II)
(HD
OH
Es kann beispielsweise analog den im belgischen Patent 588 348, in englischen Patenten 864 610 und 864 611 und im südafrikanischen Patent 61/799 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Epoxydation gelingt z. B. mittels Peroxyden, vorteilhaft alkalischem Wasserstoffperoxyd, und die Spaltung der Epoxyde durch Einwirkung von sauren Mitteln, z. B. Mineralsäuren, Lewissäuren und/oder organischen Säuren, wie Bortrifluorid oder Schwefelsäure-Essigsäuregemisch, oder Basen, z. B. wäßrigen Alkalimetallhydroxyden, wie Natron- oder Kalilauge.
Nach einem anderen Verfahren kann man in den vorerwähnten Ausgangsprodukten der Formel II die 4(5)-Doppelbindung hydroxylieren und die erhaltenen 4,5-Dihydroxyverbindungen dehydratisieren gemäß folgendem Partialformelschema:
35 CH3
40
45
(IV)
Die genannten Umsetzungen können z. B. nach den im belgischen Patent 588 006 und in der USA.-Patentschrift 2 959 584 beschriebenen Verfahren bewerkstelligt werden. Die Hydroxylierung wird vorteilhaft durch Behandlung der Ausgangsstoffe mit Metalltetroxyden, wie Osmium- oder Rutheniumtetroxyd, in An- oder Abwesenheit von Wasserstoffperoxyd und gegebenenfalls nachfolgender Hydrolyse durchgeführt, die Dehydratisierung der gebildeten 4,5-Dihydroxyverbindungen beispielsweise durch Einwirkung von Basen, z. B. den obengenannten.
Die verfahrensgemäßen Umsetzungen werden vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei niedriger oder insbesondere erhöhter Temperatur, in An- oder Abwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder Inertgasen, ge-
gebenenfalls im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.
Die neue Verbindung kann als Medikament in der Human- und Veterinärmedizin, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stäbilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des" osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von 4 g zJ4-3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17/3-hydroxy-19-nor-androsten in 100 ml tert.-Butanol gibt man 11,2 ml 30%iges Wasserstoffsuperoxyd und eine Lösung von 200 mg Osmiumtetroxyd in 40 ml tert.-Butanol. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa 40 ml eingeengt, mit 80 ml Wasser versetzt und dreimal mit 80 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit 40 ml Wasser, 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 40 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur siedenden Lösung des so erhaltenen rohen 3-Oxo-4,5,1 Iß - trihydroxy - 7a,l la - dimethyl -19 - nor - androstans in 200 ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 4 g Kaliumhydroxyd in 8 ml Wasser und 40 ml Methanol. Nach 5minutigem Kochen und Zugabe von 4 ml Eisessig wird die Lösung abgekühlt, im Wasserstrahlvakuum eingeengt, mit Kochsalzlösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen wäscht man mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Aus dem Rückstand erhält man auf Zugäbe von Äther grün gefärbte Kristalle, die in Benzollösung durch 11g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert werden. Das Filtrat (330 ml) dampft man im Wasserstrahlvakuum ein und löst den Rückstand aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch um. Dabei
werden 1,9 g zl4-3-Oxo-4,17/S-dihydroxy-7a,17a-dimethyl-19-nor-androsten vom F. 170 bis 172° erhalten. Zur weiteren Reinigung löst man es in Benzol und filtriert die Lösung erneut durch 5 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Durch Umlösen des Rückstandes des eingedampften Filtrates aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch werden 1,56 g der reinen 4-Hydroxy verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 174,5 bis 175° erhalten. Sie erweist sich im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel in den Systemen Chloroform - Aceton (95:5), Cyclohexan - Essigester (1:1) und Benzol - Aceton (1:1) als einheitlich. [a\!g = +22° (c = 0,989 in Chloroform); ε278 m = 12 750 (in Feinsprit); IR-Spektrum (Lösungsmittel zu Methylenchlorid): 2,77 μ + 2,90 μ (Hydroxyl), 5,99 μ (3-Keton) und 6,08 μ (Enol-Doppelbindung).

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    19-nor-androsten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1
    OH
    CH,
    IO
DE1443638A 1963-05-17 1964-05-12 Delta hoch 4-3-Oxo-4,17betadihydroxy-7alpha, 17alpha-dimethyl-19nor-androsten und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE1443638C3 (de)

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CH299164 1964-03-09

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BE648014A (de)
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