DE1302712B - - Google Patents

Description

©le^rfindung betrifft em Verfahren zur Herstellung doshchen Hesperidin-Molekularverbindunr allgemeinen FormelThe invention relates to a manufacturing process doshchen hesperidin molecular compound general formula

Am — CH₂ — Hespendm — XAm - CH ₂ - Hespendm - X

in der Am den Dimethylamine-, Diathylammo-, Dibutylamino-, N-Methylammoathanol- oder Dia thanolaminorest und X den Ascmyl-, Theophyllinyl- oder Rutmylrest bedeutetin the Am den Dimethylamine-, Diethylammo-, Dibutylamino-, N-methylammoethanol or diethanolamino radical and X is the ascmyl, theophyllinyl or rutmyl radical

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen die Kapillarpermeabihtat verbessern sowie herzwirksam sind, indem sie den Coronardurchfluß steigern und hierin gegenüber bekannten vergleichbaren Verbindungen eine bessere Wirkung aufweisen, wie die folgenden Vergleichsversuche zeigenIt has been found that these compounds improve capillary permeability as well as being cardiac output by increasing coronary flow and herein over known comparable compounds have a better effect like the following Show comparative tests

Hierbei wurde die Kapillarresistenz an Wistarratten in der Weise bestimmt, daß, beginnend mit einem Vakuum von 180 mm, alle 10 Sekunden das Vakuum um 20 mm vermindert wurde Sobald durch das Saugrohr eine petechiale Hautblutung erkennbar war, wurde das entsprechende Vakuum als Maß der Kapillarresistenz registriert An einem Tier wurden jeweils drei Messungen im Abstand von etwa 10 mm vorgenommen Darauf wurde das arithmetische Mittel gebildet (nach der von E Massaraniin Farmaco Pavia 12, 691 [1957]), beschriebenen verbesserten Methode)
Bei gesunden Wistarratten wurden petechiale BIutungen bei Verminderung des Druckes zwischen 1 und 10 mm beobachtet, im Mittel bei 6,5 mm Nach 4wochiger Behandlung mit einer Vitamin P-freien Diät traten bei etwa 60% der Tiere bereits Petechien bei 180 mm auf Die Versuche wurden nur mit Tieren durchgeführt, bei denen bereits bei einem Vakuum von 180 mm Petechien festgestellt werden konnten Diese Tiere erhielten daraufhin 3 Tage lang taglich einmal (um 9 Uhr) die Testsubstanz per Magensonde verabreicht 2 Stunden nach der dritten Verabreichung wurde die Kapillarpermeabihtat erneut geprüft Als Maß fur den therapeutischen Effekt wurde der "Wert (ED₅₀) festgelegt, bei dem das Vakuum bis zum Auftreten von Petechien von 180 mm (Wert fur geschadigte Tiere) um 50 mm vermindert werden mußte Bei ji-Ascin und 6-Diathylaminomethylhesperidin wurde ein therapeutischer Effekt selbst bei Verabreichung einer Dosis von 50% der DL₅₀ nicht beobachtet In der folgenden Tabelle smd die erhaltenen Ergebnisse zusammengestelltThe capillary resistance of Wistar rats was determined in such a way that, starting with a vacuum of 180 mm, the vacuum was reduced by 20 mm every 10 seconds Three measurements were made on each animal at a distance of about 10 mm. The arithmetic mean was then formed (according to the improved method described by E Massaraniin Farmaco Pavia 12, 691 [1957]))
In healthy Wistar rats, petechial bleeding was observed when the pressure was reduced between 1 and 10 mm, on average at 6.5 mm only carried out with animals in which petechiae could already be detected at a vacuum of 180 mm.These animals were then given the test substance once a day for 3 days (at 9 o'clock) by gastric tube 2 hours after the third administration, the capillary permeability was checked again as a measure The value (ED ₅₀ ) was established for the therapeutic effect, at which the vacuum had to be reduced by 50 mm from 180 mm (value for damaged animals) to the appearance of petechiae Not observed even when a dose of 50% of the DL _{50 was administered} . The following table shows the results obtained compiled

Substanzsubstance jtf-Ascinjtf-Ascin DL₅₀ in mg/kg
Ratte, peroralDL ₅₀ in mg / kg
Rat, perorally Verbesserung der KapillarpermeabihtatImprovement of capillary permeability Anzahlnumber NrNo ED₅₀ in mg/kgED ₅₀ in mg / kg der Versucheof attempts 6-Diathylaminomethylhespendin6-diethylaminomethylhespendine 9595 MagensondeNasogastric tube 2020th II. 6-Diathylaminomethylhespendin-/?-ascm6-diethylaminomethylhespendin - /? - ascm bis 60 mgup to 60 mg (Beispiel 2)(Example 2) 24002400 keine Wirkungno effect 2020th IIII 6-Diathylaminomethylrutin-Rutinat6-diethylaminomethyl rutinate 12001200 IIIIII (bekannt aus der DL-Patentschrift 36 002,(known from DL patent specification 36 002, 16001600 2020th Beispielexample 5656 IVIV 6-Diathylaminomethylrutmorotsaure6-Diethylaminomethylrutmorotic Acid (bekannt aus der DL-Patentschnft 36 022)(known from DL-Patentschnft 36 022) 12901290 1010 6-N-Methyl-N-athanolaminomethyl-6-N-methyl-N-athanolaminomethyl- 120120 VV hespendm-rutm (Beispiel 3)hespendm-rutm (example 3) 32003200 2020th 180180 VIVI 34003400 2020th 7878

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß /9-Äscm im Tierversuch oral wirkungslos ist, und zwar wegen semer bekannten Nichtresorbierbarkeit, wahrend die geprüften Hespendin-Molekularverbindungen (Beispiele 2 und 3) eine bessere Wirksamkeit als entsprechende Rutin-Molekularverbmdungen aufweisen The values found show that / 9-Åscm has no oral effect in animal experiments, and because of its well-known non-resorbability, while the tested hespendin molecular compounds (Examples 2 and 3) have a better effectiveness than corresponding rutin molecular compounds

Ferner wurde die coronardurchblutende Wirkung in Anlehnung an die Methode von Langendorff (Pflugers Archiv fur experimentelle Pharmakologie, Bd 61 [1895], S 219) in der heute allgemein gültigen und üblichen Form durchgeführt und dabei der Coionardurchfluß, die Kontraktionsamphtude, die Herzfrequenz und die Wirkungsdauer nach s c Injektion der Substanzen gemessenFurthermore, the coronary blood flow effect was based on the method of Langendorff (Pflugers Archiv fur experimental Pharmakologie, Vol. 61 [1895], p. 219) in the generally valid today and usual form carried out and thereby the Coionar flow, the contraction amphetus, the Heart rate and duration of action after s c injection of the substances measured

Die DL₅₀ wurde nach der Methode von L 11 c hfield und W11 c ο χ ο η (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd 96 [1948], S 99) subcutan an weißen Mausen bestimmt Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt The DL ₅₀ was determined subcutaneously on white mice by the method of L 11 c hfield and W11 c ο χ ο η (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 96 [1948], p. 99). The results obtained are summarized in the following table

Substanzsubstance

Mdximalwirkung auf das Langendorffherz des MeerschweinchensMaximum effect on the Langendorff heart of the guinea pig

Dosis mg
InjektionDose mg
injection

C oronardurchfluß Coronary flow

Amplitude
%amplitude
%

Frequenz
%frequency
%

Wirkungsdauer,
MinutenDuration of action,
Minutes

TheophyllinTheophylline

6-Diathylaminomethylhesperidin
6-Diathylaminomethylhespendintheophylhn (Beispiel 1)6-diethylaminomethyl hesperidin
6-diethylaminomethylhespendintheophylhn (example 1)

200
1800200
1800

14001400

0,70.7

56
056
0

186186

28
028
0

18
018th
0

2
02
0

Fortsetzungcontinuation

mg/kg Mausmg / kg mouse Maximalwirkung auf dasMaximum effect on the Coronar-
durchfluß
%Coronary
flow
% Langendorffherz des MeerschweinchensLangendorff heart of the guinea pig Frequenz
%frequency
% Wirkungs
dauer,
MinutenEffect
duration,
Minutes Substanzsubstance Dosis mg
InjektionDose mg
injection Amplitude
%amplitude
% 6-Diathylaminomethylrutin-theophyllin6-diethylaminomethylrutin-theophylline (bekannt aus der DL-Patentschrift(known from the DL patent specification 12001200 105105 1010 55 36022)36022) 16501650 1,51.5 00 2020th 00 00 6-Diathylaminomethylrutin6-diethylaminomethyl rutin 2,52.5 00

Aus den gefundenen Werten ist ersichtlich, daß 6-Diathylaminomethylhespendin zwar sehr gering giftig ist, aber auf den Coronardurchfluß kerne Wirkung besitzt Dagegen ist das 6-Diathylamrnomethylhesperidin-theophylhn (Beispiel 1) nicht nur wesentlich geringer giftig als Theophyllin, sondern auch bedeutend starker und langer wirksam als dieses, wobei die oft unerwünschte Steigerung der Herzfrequenz praktisch ausgeschaltet ist, und gegenüber dem bekannten 6-Diathylaminomethylrutintheophyllin ist es gleichfalls besser wirksamFrom the values found it can be seen that 6-diethylaminomethylhespendin is very low is poisonous, but has no effect on coronary flow In contrast, 6-diethylamine-methyl hesperidin-theophylhn is possessed (Example 1) not only significantly less toxic than theophylline, but also significantly stronger and longer effective than this, the often undesirable increase in heart rate being practical is switched off, and compared to the well-known 6-diethylaminomethylrutintheophylline it is also more effective

Die wasserlöslichen Hespendin-Molekularverbindüngen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder Hespendin, das Amin Am und Formaldehyd sowie Äscin, Theophyllin oder Rutin m molekularen Mengen in Gegenwart von Wasser als Losungs- oder Verdünnungsmittel umsetzt oder das aus Hespendin mit dem Amin Am und Formaldehyd hergestellte Kondensationsprodukt Am — CH₂ — Hespendin mit Ascm, Theophyllin oder Rutin in Gegenwart von Wasser umsetzt, wobei Am die oben angegebene Bedeutung besitztThe water-soluble hespendin molecular compounds of the general formula given above are prepared by reacting in a manner known per se either hespendin, the amine Am and formaldehyde as well as ascine, theophylline or rutin in molecular amounts in the presence of water as a solvent or diluent, or that _{condensation product Am - CH 2} - hespendin prepared from hespendin with the amine Am and formaldehyde is reacted with Ascm, theophylline or rutin in the presence of water, Am having the meaning given above

Beispiel 1example 1

23 g Hespendin werden in 50 ml Wasser suspendiert und dann 5 ml Diathylamin und 5 ml Formaldehyd (37%ig) hinzugegeben Daraufhin werden 6 g Theophyllin hinzugefügt, und das Ganze wird zum Sieden erhitzt Nach kuizer Zeit geht alles in Losung Die gelborange Losung wird anschließend noch 15 Minuten zum Sieden erhitzt, dann etwas abkühlen gelassen und mit 100 ml Isopropanol versetzt Dabei fallt ein prachtig gefärbtes gelboranges Knstallmehl aus, welches abgesaugt und mit wenig Isopropanol gewaschen wird Die Ausbeute an 6-Diathylaminomethylhespendui-theophylun betragt 26 g Die Verbindung schmilzt ab 270⁰C unter Zersetzung Sie ist leicht löslich in Wasser und unlöslich in Alkoholen23 g of hespendin are suspended in 50 ml of water and then 5 ml of diethylamine and 5 ml of formaldehyde (37%) are added. 6 g of theophylline are then added and the whole thing is heated to the boil Heated to boiling for a further 15 minutes, then allowed to cool slightly and mixed with 100 ml of isopropanol.A splendidly colored, yellow-orange poplar flour precipitated out, which was filtered off with suction and washed with a little isopropanol ⁰ C with decomposition It is easily soluble in water and insoluble in alcohol

Beispiel 2Example 2

6.6 g Hespendin werden mit 2 ml Diathylamin und 2 ml Formahn in Wasser zum Sieden erhitzt, wobei sich alles mit gelboranger Farbe auflost Dann werden 11g /3-Ascin eingetragen, welches sich sofort lost Das Ganze wird hierauf noch 10 Minuten zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und nut 20 ml Isopropanol versetzt Dabei fallt 6-Diathylaminomethylhesperidinascinat als gelboranges Pulver aus, das sich sehr leicht unter Schäumen in Wasser lost Die Ausbeute betragt 15 g Die Verbindung schmilzt ab 21O⁰C unter Zersetzung 6.6 g of hespendin are heated to boiling with 2 ml of dietamine and 2 ml of Formahn in water, and everything dissolves with a yellow-orange color. Then 11 g / 3-Ascin are added, which dissolves immediately left and nut 20 ml of isopropanol in this case falls 6-Diathylaminomethylhesperidinascinat of as a yellow-orange powder, which is very easy to foam in water lost the yield is 15 g the compound melts at 21O ⁰ C with decomposition

Beispiel 3Example 3

7 g 6-N-Methyl-N-athanolamino-methy]-hesperidin, die aus Hespendin, Formaldehyd und N-Methylathanol hergestellt worden smd, werden in 30 ml Wasser warm (50° C) gelost In die warme Losung werden 6 g Rutin eingetragen, und das Ganze wird zum Sieden erhitzt, so daß das Rutin in Losung geht Anschließend wird die Mischung erkalten gelassen und mit 20 ml Isopropanol versetzt Dabei fallt das 6-Methyl-N-athanolaminhespendinrutin als gelboranges Pulver aus Die Ausbeute betragt 12 g Die Verbindung schmilzt ab 270⁰C unter Zersetzung7 g of 6-N-methyl-N-athanolamino-methy] hesperidin, which have been prepared from hespendin, formaldehyde and N-methylethanol, are dissolved in 30 ml of warm water (50 ° C.). 6 g of rutin are dissolved in the warm solution entered, and the whole thing is heated to boiling so that the rutin goes into solution. The mixture is then allowed to cool and 20 ml of isopropanol are added melts from 270 ^° C. with decomposition

Claims (1)

PatentanspruchClaim Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Hespendin-Molekularverbindungen der allgemeinen FormelProcess for the preparation of water-soluble hespendin molecular compounds of the general formula Am — CH₂ — Hespendin — XAm - CH ₂ - hespendin - X in der Am den Dimethylamino-, Diathylamino-, Dibutylamino-, N-Methylaminoathanol- oder Diathanolaminorest und X den Ascinyl-, Theophylhnyl- oder Rutinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichne t, daß man in an sich bekannter Weise entweder Hespendin, das Amin Am und Formaldehyd sowie Äscin, Theophyllin oder Rutin in molekularen Mengen in Gegenwart von Wasser als Losungs- oder Verdünnungsmittel umsetzt oder das aus Hespendin mit dem Amin Am und Formaldehyd hergestellte Kondensationsprodukt Am — CH₂ — Hespendin mit Äscin, Theophyllin oder Rutin in Gegenwart von Wasser umsetzt, wobei Am die oben angegebene Bedeutung besitztin which Am denotes the dimethylamino, diethylamino, dibutylamino, N-methylaminoethanol or diethanolamino radical and X denotes the ascinyl, theophylhnyl or rutinyl radical, characterized in that either hespendin, the amine Am and formaldehyde are used in a manner known per se as well as ascine, theophylline or rutin in molecular amounts in the presence of water as a solvent or diluent or the condensation product Am - CH ₂ - hespendin produced from hespendin with the amine Am and formaldehyde is reacted with ascine, theophylline or rutin in the presence of water, with Am has the meaning given above