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Es ist bekannt. 5-[Chlormethyl-oxazolinyl-( 2)]-N' - phenyl - thioharnstoff
oder -allyl-thioharnstoff durch Kochen einer alkoholischen Lösung von 5-Chlormethyl-2-imino-oxazolidin
mit einer äquivalenten Menge Phenylisothiocyanat oder Allylisothiocyanat unter Rückfluß
herzustellen. Die gleichen Verbindungen erhält man wenn man die Umsetzung bei Raumtemperatur
durchführt und das Reaktionsprodukt aus Alkohol umkristallisiert bzw. einige Zeit
darin unter Rückfluß kocht (vgl. z. B. Liebigs Annalen der Chemie. Bd. 447 [1926],
S. 259 bis 284, besonders S. 271 und 282 bis 284). Die analoge Umsetzung des 5-Methvl-2-imino-oxazolidins
mit Allsl-oder Phenylsenföl ist in Liebigs Annalen der Chemie.
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Bd. 467 (1928). S. 240 bis 361. beschrieben. Eine
antikonvulsive Wirksamkeit
dieser oder verwandter Verbindungen ist dort nicht erwähnt.
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Demgegenüber betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]-thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel
in der R einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen hcdeutet welches dadurch gekennzeichnet
ist. dal3 man 5-Methyl-2-imino-oxazolidin der Formel
mit einem Alkvlsenföl der allgemeinen Formel R - N = C = S in der R die oben angegebene
Bedeutung hat. in an sich bekannter Weise bei Temperaturen über etwa 40 C umsetzt
oder die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt und anschließend auf Temperaturen
über 40 C erhitzt.
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Sofern die Senföle flüssig sind. können die beiden Komponenten ohne
Lösungsmittel miteinander vermischt und unter Feuchtigkeitsausschlull umgesetzt
werden: anderenfalls arbeitet man mit einem inertem über etwa 40 C siedenden Lösungsmittel.
beispielsweise Benzol. Die Ausbeuten sind gut.
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Wenn man in einer weiteren Abänderung des Verfahrens die Umsetzung
bei Raumtemperatur durchführt. kann man das Reaktionsprodukt entweder aus einem
Lösungsmittel oherhalb 40 C umkristallisieren oder flir sich auf Temperaturen über
40 C erwärmen.
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Im einzelnen seien als Reste R der Athyl-. der Propyl- und der (primär-,
sekundär-, tertiär- oder iso-) Butyl-Rest genannt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind als Wachstumsregulatoren
für Pflanzen erwendbar; außerdem sind sie antikonvulsiv wirksam.
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So ist die nach dem Beispiel erhältliche Substanz als Muskelrelaxans
den beiden besten für diesen Zweck verwendeten Produkten nämlich der 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure
(Phenobarbital) und dem 5-Chlorbenzoxazolon-(2) (Chlorzoxazone), wegen ihrcs erheblich
besseren therapeutischen Index überlegen.
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Es ist zwar bekannt. daß 2-()xazolidone der allgemeinen Formel
in der R einen gesättigten aliphatischen Substituenten bedeutet. antikonvulsiv wirken.
ns ist iuch bekannt. daß bestimmte Oxazolidone, nämlich solchc die in 5-Stellung
Aryloxymcthylrestc oder in 4-Stellung oder 5-Stellung aromatische Substituenten
enthalten,
antikonvulsiv wirksam sind (Journal American Chemical Society, Bd. 82
[1960], 5. 1166 bis 1171. und Bd. 73 [1951], 5. 95 hi 98). An der letztgenannten
Stelle ist auch angegeben. daß die antikonvulsive Wirkung durch die Carbamylierung
gesteigert wird. Dabei ist jedoch die Natur der Substituenten in 4- und 5-Stcllung
von erheblicher Bedeutung: das Vorhandensein von einer Phenylgruppe in 5-Stellung
hat sich Rir die antikonvulsive Wirksamkeit als notwendig erwiesen. Schon die Gegenwart
einer zweiten Phenylgruppe bewirkt. daß die Verbindung völlig unwirksam wird. Da
an der letztgenannten Stelle (Seite 96) ausdrücklich angegeben wird. daß Verbindungen.
die in 4-Stellung und oder 5-Stellung aliphatische Substituenten enthalten. z. B.
den 5-Chlormethylrest, entweder inaktiv oder sehr wenig wirksam sind. ist die Tatsache,
daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen eine gute antikonvulsive Wirkung
zeigen. in hohem Maße überraschend.
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Versuchsbericht ?\ Es wurde bei intraperitonealer Gabe (i. p.) der
Prüfsubstanz die Toxizität (als LD:1) der nach dem Beispiel erhaltenen Substanz.
N-[5-Methyl-oxazohnyl-(2)]-N'-propyl-thioharnstoff, und die Wirkung auf den durch
Strychnin verursachten Krampf und Tod an der Maus untersucht und mit der der beiden
besten für diesen Zweck bekannten Verbindungen verglichen. und zwar mit 1. Phenobarbital
und 2. Chlorzoxazone
Die Wirksamkeit ergibt sich aus der folgenden Aufstellung:
| Therapeutischer Index. |
| ED50 in mg/kg i.p. LD50 |
| LD50 in ED50 |
| mg/kg i.p. |
| Streckkrampf Mortalität Streckkrampf Mortalität |
| N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]- |
| N-propyl-thioharnstoff |
| (Beispiel). ...... 620 86 36 7,2 9 7,2 |
| Phenobarbital . .............. 280 41 21 6,8 13,3 |
| Chlorzoxazone.. .............. 780 145 89 5,4 8,8 |
B. Methodik 1. Toxizität Die LDs, wird nach B e h r e n s, vgl. z. B.
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Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmazologie. Bd. 140 (1929),
S. 237, und Bd. 230 (1957), S. 55. hei intraperitonealer Verabreichung der Prüfsubstanzen
bestimmt. Der 24-Stunden-Wert wird durch graphische Darstellung im Wahrscheinlichkeitsnetz
berechnet. Der Wert von 620 mg/kg stellt nur ein Maß fiir die Toxizität dar. Die
ED50 (effektive Dosis) von 86 bedeutet, daß bei einer Dosis von 86 mg/kg bei 50%
der Tiere eine Unterdrückung des Krampfes erfolgt. Die Mortalität 36 bedeutet. daß
bei einer Dosis von 36 mg/kg 50% der Tiere am Leben bleiben.
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2. Strychnintest Der Krampf wird durch intraperitoneale Gabe von
1.5 bis 1.6 mg kg Strychninnitrat in 0,01 5- bzw.
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0,016%iger Lösung, die 20 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanzen
erfolgt, ausgelöst. Zur Bewertung werden neben der Anzahl der mit Streckkrampf reagierenden
Tiere die Mortalitätsreste innerhalb 60 Minuten herangezogen. Die ED50 wird durch
Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz nach Darstellung der Wirkungsgeraden
an Hand des Prozentsatzes der geschützten Tiere ermittelt.
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3. Bestimmung der Wirkungsstärke Zur objektive Erfassung der Wirkungsstärke
der untersuchten Substanzen werden effektive und toxische Dosis miteinander in Beziehung
gesetzt. Hierzu dient die Bestimmung des therapeutischen Index LD50/ED50, der ein
Maß für die therapeutische Breite eines Pharmakons darstellt.
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N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]-N'-propyl-thioharn-
stoff beeinfluBt den
Streckkrampf somit günstiger als die beiden Vergleichssubstanzen und setzt die Sterblichkeit
erheblich stärker herab als die beiden Vergleichssubstanzen. Die bekannten Verbindungen
5-Chlormethyl- oxazolidin-2- anilinothioformylimid und 5-Chlormethyl-oxazolidin-2-allylaminothioformylimid
haben dagegen keine nennenswerte muskelrelaxierende Wirkung.
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Im folgenden Beispiel sind Teile Gewichtsteile.
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Beispiel 4,5 Teile 5-Methyl-2-imino-oxazolidin und 4 Teile n-Propylsenföl
werden in 25 Teilen Toluol aufgenommen und 2 Stunden auf 110 C erhitzt. Anschließend
wird das Toluol im Vakuum abdestilliert, und man erhält 10.5 Teile eines Rückstandes.
der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther
im Volumenverhältnis 5:1 bei 96 bis 96,5 C schmilzt. Man erhält den N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]-N'-propyl-thioharnstoff
in Form weißer Kristalle in einer Ausbeute von 67% der Thorie.