DE1280879B - 11-Basic substituted 5H-dibenzo [b, e] -1, 4-diazepines - Google Patents
11-Basic substituted 5H-dibenzo [b, e] -1, 4-diazepinesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. Cl.:Int. Cl .:
C07dC07d
AoIkAoIk
Deutsche Kl.: 12 ρ -10/01
30 h -2/36German class: 12 ρ -10/01
30 h -2/36
Nummer: 1280 879Number: 1280 879
Aktenzeichen: P 12 80 879.6-44 (W 30486)File number: P 12 80 879.6-44 (W 30486)
Anmeldetag: 7. August 1961 Filing date: August 7, 1961
Auslegetag: 24. Oktober 1968Opening day: October 24, 1968
Gegenstand der Erfindung sind 11 -basisch substituierte 5 H-Dibenzo[b,e]-l,4-diazepine der allgemeinen FormelThe invention relates to 11 -basic substituted 5 H-dibenzo [b, e] -1, 4-diazepines of the general formula
(I)(I)
in der Ri ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, den Methyloder Methoxyrest und Ra ein Wasserstoff- oder Chloratom, den Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylrest bedeutet, wobei mindestens einer der beiden Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren Salze.in which Ri is a hydrogen atom or the methyl radical, R 2 is a hydrogen or chlorine atom, the methyl or methoxy radical and Ra is a hydrogen or chlorine atom, the methyl, methoxy or trifluoromethyl radical, with at least one of the two radicals R2 and R 3 being a hydrogen atom means, and their salts.
Die erfindungsgemäßen 11-basisch substituierten 5H-Dibenzo[b,e]-l,4-diazepine und deren Salze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden, insbesondere als Antihistaminika, Analgetika und Neuroplegika. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung von Depressionen.The 11-basic substituted according to the invention 5H-Dibenzo [b, e] -l, 4-diazepines and their salts are new compounds that are used as active ingredients in drugs Find use, especially as antihistamines, analgesics and neuroplegics. Separate of which are suitable for the treatment of depression.
Den erfindungsgemäßen Produkten gemeinsam ist die antihistaminäre Wirkung, welche derjenigen des
als bestwirksam bekannten Antihistaminikums Mepyraminmaleat [N,N - Dimethyl - N' - (2 - pyridyl)-N'-(p-methoxybenzyl)-äthylendiamin-Maleat]
meist überlegen ist. Verbindungen mit weniger ausgeprägter Antihistaminwirkung kommt eine starke analgetische
und/oder neuroplegische Wirksamkeit zu, weiche diejenige des als analgetisch bestwirksam bekannten
Codein-Hydrochlorid bzw. diejenige des stark wirksamen Neuroplegikums Chlorpromazin [10-(;-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenothiazin]
übertrifft. Neuroplegisch besonders wirksam sind das 8-Chlor-11
- (4 - methylpiperazino) - 5 H - dibenzo[b.e] -1.4 - diazepin und seine Säureadditionssalze. Das erfindungsgemäße
5-Methyl-11 -(4-methylpiperazino)-5 H-dibenzo[b.e]-1.4-diazepin
zeigt sowohl das für Neuroplegika als auch das für Antidepressiva typische
Wirkungsbild, wobei indessen die einzelnen Wirkun-11-Basisch
substituierte 5H-Dibenzo(b.e]
1,4-dia7cpineThe products according to the invention have in common the antihistamino effect, which is usually superior to that of the antihistamine mepyramine maleate [N, N - dimethyl - N '- (2 - pyridyl) - N' - (p-methoxybenzyl) ethylenediamine maleate], which is known to be the most effective. Compounds with a less pronounced antihistamine effect have a strong analgesic and / or neuroplegic effectiveness, which exceeds that of codeine hydrochloride, which is known to be the most effective analgesic, or that of the highly effective neuroplegic chlorpromazine [10 - (; - Dimethylaminopropyl) -3-chlorophenothiazine]. 8-chloro-11 - (4 - methylpiperazino) - 5 H - dibenzo [be] -1.4 - diazepine and its acid addition salts are particularly effective neuroplegically. The 5-methyl-11 - (4-methylpiperazino) -5 H-dibenzo [be] -1.4-diazepine according to the invention shows the pattern of action typical for neuroplegics as well as that of antidepressants, although the individual effects of 11-basic substituted 5H- Dibenzo (be)
1,4-dia7cpine
Anmelder:Applicant:
Dr. A. Wander A. G.. BernDr. A. Wander A. G .. Bern
Vertrete!Represent!
Dr. Dr. K. Köhler, Patentanwalt.Dr. Dr. K. Köhler, patent attorney.
XOOO München 2. Amalienstr. 15XOOO Munich 2. Amalienstr. 15th
Als Hrfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Jean Schmutz, Muri. Bern:Dr. Jean dirt, Muri. Bern:
Dr. Frit/ Huu/ikcr, Bern;Dr. Frit / Huu / ikcr, Bern;
Fischer. Bolligen (Schweiz)Fisherman. Bolligen (Switzerland)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Schweiz vom Uv August 1960(9276).Switzerland from Uv August 1960 (9276).
vom 2. IXvembei 1 «60 (M 542)from November 2nd at 1 «60 (M 542)
gen dem vorerwähnten Neuroplegikum Chlorpromazin bzw. dem als bestwirksam bekannten Antidepressivum Imipramin [N-(j'-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl] etwas unterlegen sind. Das gemeinsame Auftreten beider Wirkungen läßt jedoch bei Verwendung dieser Substanz als Antidepressivum gegenüber dem lediglich antidepressiv wirksamen Imipramine gewisse Vorteile erwarten, welche insbesondere bei der Behandlung agitierter Depressionen zum Ausdruck kommen dürften.gen the aforementioned neuroplegic chlorpromazine or the one known to be most effective Antidepressant imipramine [N- (j'-dimethylaminopropyl) -iminodibenzyl] are somewhat inferior. However, the common occurrence of both effects leaves when using this substance as an antidepressant compared to the only antidepressant Imipramine expects certain benefits, particularly in the treatment of agitated depression are likely to be expressed.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkungen von erfindungsgemäßen 11-basisch substituierten H-Dibenzo[b,e]-l,4-diazepinen zahlenmäßig erfaßt, wobei gleichzeitig auch die Wirkungen der vorerwähnten Vergleichssubstanzen angegeben sind. In der Tabelle sind ferner die intravenösen und/oder oralen Toxizitäten bei der Maus als DLy1 angegeben.In the table below, the effects of 11-basic substituted H-dibenzo [b, e] -l, 4-diazepines according to the invention are recorded numerically, the effects of the aforementioned comparison substances being given at the same time. The intravenous and / or oral toxicities in the mouse are also given as DLy 1 in the table.
Als Maß fur die Antihistaminwirkung wird diejenige Wirkstoffmenge (PD50) angegeben, welche nach
oraler Verabreichung die Versuchstiere (Meerschweinchen) zu 50% vor den durch Histamin-Aerosol hervorgerufenen
asphyktischen Krämpfen zu schützen vermag. (Für einzelne Verbindungen wurde auf Grund
der Voruntersuchungen keine PD50 ermittelt.)
■ Als Maß für die analgetische Wirkung wird diejenige Wirkstoffmenge (ED50) angegeben, welche
nach oraler Verabreichung 50% der Versuchstiere (Mäuse) vor dem durch i. p. Verabreichung von
0,25 ml einer 0,04%igen 2-Phenyl-l,4-benzochmonlösung bewirkten Schmerzsyndrom zu schützen vermag.
The measure of the antihistamine effect is that amount of active substance (PD50) which, after oral administration, is able to protect the test animals (guinea pigs) by 50% from the asphyxial cramps caused by histamine aerosol. (Based on the preliminary investigations, no PD50 was determined for individual compounds.)
■ As a measure of the analgesic effect, that amount of active ingredient (ED50) is given which, after oral administration, 50% of the test animals (mice) prior to intravenous administration of 0.25 ml of a 0.04% 2-phenyl-1,4- Benzochmonlösung caused pain syndrome to protect.
Als Maß für die neuroplegische Wirkung dient einerseits diejenige Dosis (ED50), welche die Motilität, d. h. die Laufaktivität der Versuchstiere (Mäuse), auf 50% der Kontrollen herabsetzt. Andererseits istOn the one hand, the dose (ED50) that determines the motility, d. H. the running activity of the test animals (mice) is reduced to 50% of the controls. On the other hand is
diejenige Dosis (ED50) an Wirkstoff angegeben, bei welcher die zur Erzielung der Weckreaktion (bewirkt durch elektrische Reizung der Formatio reticularis mesencephali) beim Kaninchen benötigte Spannung gegenüber derjenigen, welche beim nicht vorbehandelten Tier erforderlich ist, um 50% erhöht werden muß.the dose (ED50) indicated of active ingredient at which the to achieve the wake-up reaction (causes voltage required by electrical stimulation of the mesencephalic reticular formation) in rabbits compared to that which is required for animals that have not been pretreated, can be increased by 50% got to.
Als Maß für die antidepressive Wirkung ist einerseits diejenige Wirkstoffmenge (ED50) angegeben, welche an der Ratte die durch 60 Minuten später verabreichtes Tetrabenazin (10 mg/kg i. p.; 2-Oxo-3 - isobutyl - 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro-HbH-benzo[a]-chinoIizin) hervorgerufenen Haltestarre (Katalepsie) bei 50% der Versuchstiere auf weniger als 30 Sekunden herabsetzt, und andererseits diejenige Wirkstoffmenge (ED50), welche die durch das Tetrabenazin bewirkte Ptosis bei 50% der Versuchstiere aufhebt.As a measure of the antidepressant effect, on the one hand that amount of active ingredient (ED50) is given, which in the rat the tetrabenazine administered 60 minutes later (10 mg / kg i.p .; 2-oxo-3 - isobutyl - 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro-HbH-benzo [a] -quinine) induced stiffness (catalepsy) in 50% of the test animals to less than 30 seconds, and on the other hand that amount of active ingredient (ED50), which the ptosis caused by the tetrabenazine at 50% of the Laboratory animals.
reakiion
ED5n, mg-kg.the wake-up
reaction
ED 5n , mg-kg.
(Maus)DL 50
(Mouse)
(Kaninchen)iv
(Rabbits)
Krämpfen
PD50, mg/kg,
p. 0.asphyctic
Convulsions
PD 50 , mg / kg,
p. 0.
chinon-Test
ED50, mg/kg.1.4-beazo-
chinone test
ED 50 , mg / kg.
ED511, m&'kgdamping
ED 511 , m &'kg
ED50, mg/kg, i.p.
(Ratte)Antagonism
ED 50 , mg / kg, ip
(Rat)
schweinchen)(Sea
piggy)
(Mauslpo
(Mouse l
(Maus)po
(Mouse)
Man erhält die gewünschten Verbindungen, indem man ein Harnstoffderivat der allgemeinen FormelThe desired compounds are obtained by adding a urea derivative of the general formula
(II)(II)
in der Ri, R^ und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit der Ausnahme, daß Ri nicht ein Wasserstoffatom sein kann, dehydratisierenden Bedingungen aussetzt, beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von Dehydratisierungsmitteln, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Phosphorsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt, wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise aber durch mehrstündiges Erhitzen mit Phosphoroxychlorid.in which Ri, R ^ and R3 have the meaning given above, with the exception that Ri cannot be a hydrogen atom, dehydrating conditions exposes, for example through exposure to dehydrating agents such as zinc chloride for several hours, Aluminum chloride, tin tetrachloride or phosphoric acid, optionally in the presence of an inert one Solvent of a suitable boiling point, such as benzene or toluene, but preferably by several hours Heating with phosphorus oxychloride.
Jene Produkte, in welchen Ri ein Wasserstoffatom ist, erhält man nach diesem Verfahren ausgehend von entsprechenden Verbindungen mit einer abspaltbaren Gruppe, beispielsweise einer Acylgruppe, in 5-Stellung, welche nach erfolgtem Ringschluß abgespalten wird.Those products in which Ri is a hydrogen atom are obtained by this process starting from corresponding compounds with a removable group, for example an acyl group, in the 5-position, which is split off after the ring closure has taken place.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen besteht darin, daß man ein 5 H-Dibenzo[b,e] - 1,4 - diazepinderivat der allgemeinen FormelAnother process for the preparation of the compounds mentioned consists in that a 5 H-dibenzo [b, e] - 1,4 - diazepine derivative of the general formula
(III)(III)
in der Ri, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine höchstens 3 Kohlenstoffatome aufweisende Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe darstellt, mit N-Methylpiperazin der Formelin which Ri, R 2 and R3 have the abovementioned meaning and X represents a halogen atom or an alkoxy or alkyl mercapto group having at most 3 carbon atoms, with N-methylpiperazine of the formula
(IV)(IV)
umsetzt. Dabei werden für die Herstellung jener Produkte, in welchen Ri nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, Imidhalogenide als'Ausgangsstoffe bevorzugt, während es für die Herstellung von Produkten, in welchen Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, günstiger ist, von Imidothioäthern auszugehen.implements. For the production of those products in which Ri is not a hydrogen atom means imide halides preferred as starting materials, while it is more favorable for the manufacture of products in which Ri represents a hydrogen atom is to start from imidothioethers.
Die Umsetzung des Imidhalogenids, Imidoäthers oder Imidothioäthers mit N-Methylpiperazin erfolgt zweckmäßig, indem man die Komponenten, je nach ihren physikalischen Eigenschaften eventuell unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan, Xylol, Mesitylen oder Decahydronaphthalin, während einiger Stunden bis zu mehreren TagenThe imide halide, imido ether or imidothioether is converted with N-methylpiperazine expedient by taking the components, depending on their physical properties, if necessary Use of an inert diluent such as dioxane, xylene, mesitylene or decahydronaphthalene, for a few hours to several days
ίο auf eine Temperatur von vorzugsweise über 150 C erhitzt, sei es durch Erhitzen unter Rückfluß oder im Einschlußrohr. Das N-Methylpiperazin wird dabei vorzugsweise in mindestens dreifachem molarem Überschuß verwendet. Die Reaktion wird oftmals durch Säure katalysiert, wofür dem Reaktionsgemisch einige Tropfen Eisessig (z. B. 5 Tropfen auf 10 g der Diazepinverbindung) zugesetzt werden können. Nach Einengen des Reaktionsgemisches verteilt man den Rückstand zweckmäßig zwischen Äther und Wasser und entzieht die gebildete Base z. B. durch Extraktion mit verdünnter Salzsäure oder Essigsäure. Aus der nötigenfalls mit Kohle geklärten Hydrochlorid- oder Acetatlösung kann man die Base mit Ammoniak ausfallen und, falls sie gut kristallisiert und in Äther schwer löslich ist, direkt durch Abfiltrieren isolieren, anderenfalls in Äther aufnehmen und die ätherische Lösung in üblicher Weise durch Auswaschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat aufarbeiten. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren oder Hochvakuumdestillation.ίο to a temperature of preferably over 150 ° C heated, either by refluxing or in a containment tube. The N-methylpiperazine is thereby preferably used in at least a three-fold molar excess. The response will be many times catalyzed by acid, for which the reaction mixture a few drops of glacial acetic acid (e.g. 5 drops 10 g of the diazepine compound) can be added. Distributed after concentration of the reaction mixture one expediently the residue between ether and water and removes the base formed z. B. by Extraction with dilute hydrochloric acid or acetic acid. From the hydrochloride clarified with coal if necessary or acetate solution, the base can be precipitated with ammonia and, if it crystallizes well and is sparingly soluble in ether, isolate directly by filtering off, otherwise take up in ether and the ethereal solution in the usual way by washing with water and drying with sodium sulfate work up. Further purification is carried out by recrystallization or high vacuum distillation.
Soweit von einem Ausgangsstoff entsprechend Formel III, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, ausgegangen wurde, kann in 5-Stellung gewünschtenfalls nachträglich in an sich bekannter Weise eine Methylgruppe eingeführt werden.As far as a starting material corresponding to formula III, in which Ri is a hydrogen atom, was assumed, can if desired in the 5-position a methyl group can be subsequently introduced in a manner known per se.
Die nach einem dieser Verfahren erhaltenen Basen der Formel I sind gelb, in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung The bases of the formula I obtained by one of these processes are yellow, in most cases they can be crystallized, Otherwise they can be distilled undecomposed in a high vacuum and already have due to the amidine grouping
- N = C — N < ,- N = C - N <,
genügende Basenstärke, um mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Toluolsulfonsäure, in Wasser beständige Salze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.Sufficient base strength to react with inorganic and organic acids, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Maleic acid, malic acid, tartaric acid or toluenesulfonic acid, in water resistant salts form in which form the products can also be used.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen, z. B. durch Umsetzen entsprechender o-Aminodiphenylamine erst mit Kaliumcyanat oder mit Phosgen und anschließend mit N-Methylpiperazin der Formel IV.The starting materials of the general formula II can be obtained by methods known per se, z. B. by reacting appropriate o-aminodiphenylamines only with potassium cyanate or with phosgene and then with N-methylpiperazine of the formula IV.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch thermische Cyclisierung entsprechend substituierter o-Amino-diphenylamino-o'-carbonsäuren zum Lactam, dessen tautomere Form der Formel III entspricht, worin X eine Hydroxylgruppe ist. Durch Behandeln des Lactams einerseits mit Phosphorpentasulfid in siedendem Pyridin erhält man das in Alkalilauge lösliche, gelbe Thiolactam (Formel III; X = SH; tautomere Form), und daraus durch Alkylierung mit Alkali und Dialkylsulfat den Imidothioäther (Formel III; X = S-The starting materials of the general formula III are obtained, for example, by thermal cyclization appropriately substituted o-amino-diphenylamino-o'-carboxylic acids to the lactam, the tautomeric form of which corresponds to the formula III, in which X is a Is hydroxyl group. By treating the lactam on the one hand with phosphorus pentasulfide in boiling Pyridine gives the yellow thiolactam soluble in alkali (formula III; X = SH; tautomeric form), and from it by alkylation with alkali and dialkyl sulfate the imidothioether (formula III; X = S-
Alkyl), beide Stufen mit guter Ausbeute. Anderseits gewinnt man aus dem Lactam durch Behandeln mit einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid das Imidchlorid und in entsprechender Weise die anderen Imidhalogenide.Alkyl), both stages with good yield. On the other hand, one gains from the lactam by treating it a mixture of phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride the imide chloride and in the corresponding Way the other imide halides.
4,15 g des wie unten erhaltenen N - Methyl-2 - (4 - methylpiperazino) - carbonamide - 4 - chlordiphenylamins werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid während 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Ammoniaklösung verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure erschöpfend extrahiert. Aus der essigsauren Lösung wird die Base mit konzentrierter Ammoniaklösung frei gelegt und in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Kristallisation aus Äther—Petroläther 2,6 g (66% der Theorie) 5-MethyI-8 - chlor - 11 - (4 - methylpiperazino) - dibenzo[b,e]-1,4-diazepin vom Schmelzpunkt 163 bis 165"C.4.15 g of the N - methyl-2 - (4 - methylpiperazino) - carbonamide - 4 - chlorodiphenylamine obtained as follows are refluxed with 40 ml of phosphorus oxychloride for 9 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, and the residue is partitioned between ether and dilute ammonia solution. The ether phase is washed with water and extracted exhaustively with dilute acetic acid. From the acetic acid Solution, the base is exposed with concentrated ammonia solution and taken up in ether. The ether phase is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. the end after crystallization from ether-petroleum ether, 2.6 g (66% of theory) of 5-methyl-8 are obtained from the residue - chloro - 11 - (4 - methylpiperazino) - dibenzo [b, e] -1,4-diazepine with a melting point of 163 to 165 "C.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Eine Lösung von 6.98 g N- Methyl - 2 - amino - 4 - chlor - diphenylamin und 3.64 g wasserfreiem Triäthylamin in 30 ml absolutem Toluol werden innerhalb einer Stunde unter Rühren und Eis-Kochsalz-Kühlung zu einer Lösung von etwa 3.3 g Phosgen in 50 ml Toluol getropft. Nach 3stündigem Rühren bei 20 C werden 12 g N - Methylpiperazin zugetropft. Nach weiterem 3'/-2Stündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Ammoniaklösung verteilt. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure erschöpfend extrahiert. Aus der essigsauren Lösung wird die Base mit konzentrierter Ammoniaklösung frei gelegt und in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 4,15 g rohes N - Methyl - 2 - (4 - methylpiperazino) - carbonamido-4-chlor-diphenylamin. The starting material used in this example is obtained as follows: A solution of 6.98 g of N-methyl-2-amino-4-chloro-diphenylamine and 3.64 g of anhydrous triethylamine in 30 ml of absolute toluene are taken within an hour Stirring and cooling with ice and salt were added dropwise to a solution of about 3.3 g of phosgene in 50 ml of toluene. After stirring for 3 hours at 20 ° C., 12 g of N-methylpiperazine are added dropwise. After further Stirring for 3 '/ -2 hours and leaving to stand overnight, the reaction mixture is dried to dryness in vacuo concentrated, and the residue is partitioned between ether and dilute ammonia solution. The ether phase is washed twice with water and extracted exhaustively with dilute acetic acid. the end the acetic acid solution, the base is exposed with concentrated ammonia solution and taken up in ether. The ether phase is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. 4.15 g of crude N - methyl - 2 - (4 - methylpiperazino) - carbonamido-4-chloro-diphenylamine are obtained as residue.
6.5 g 8-Chlor-l l-methylmercapto-5H-dibenzo[b,e]-1.4-diazepin werden mit 16 g N-Methylpiperazin und 4 Tropfen Eisessig während 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird unter gelindem Erwärmen mit verdünnter Essigsäure behandelt. Die essigsaure Lösung wird zur Abtrennung von etwas Ungelöstem filtriert und mit Kohle geklärt. Die Base wird mit konzentrierter Ammoniaklösung ausgefallt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Aceton- Petroläther erhält man 5,38 g (69° 0 der Theorie) 8-Chlor-11-(4-methylpiperazino)-5 H-dibenzo[b.e]- 1.4-diazepin in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 182 bis 183 C.6.5 g of 8-chloro-l-methylmercapto-5H-dibenzo [b, e] -1.4-diazepine are refluxed with 16 g of N-methylpiperazine and 4 drops of glacial acetic acid for 100 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is treated with dilute acetic acid with gentle warming. The acetic acid solution is filtered to separate something undissolved and clarified with charcoal. The base is precipitated with concentrated ammonia solution, filtered off with suction, washed with water and dried. After crystallization from acetone-petroleum ether, 5.38 g (69 ° 0 of theory) of 8-chloro-11- (4-methylpiperazino) -5 H-dibenzo [be] -1,4-diazepine are obtained in the form of yellow prisms with a melting point of 182 to 183 C.
In analoger Weise wie in den oben beschriebenen Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle genannten Produkte. Darin haben Ri, R2 und R3 die Bedeutung der entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der Formeln I, II und III. In der Kolonne rechts bedeutet Ae Äther, Pe Petroläther und Ac Aceton.In a manner analogous to that in the examples described above, one obtains from the corresponding starting materials the products listed in the table below. In it, Ri, R2 and R3 have the Meaning of the corresponding substituents in the compounds of the formulas I, II and III. In the column on the right, Ae means ether, Pe means petroleum ether and Ac means acetone.
Claims (1)
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