DE1249879B - Process for the preparation of basic substituted 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophenes - Google Patents
Process for the preparation of basic substituted 4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophenesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
Int. α.:Int. α .:
co7dco7d
-SD-SD
Deutsche KL: 12 q - 26 German KL: 12 q - 26
Nummer: 1249 879Number: 1249 879
Aktenzeichen: S 94649IV b/12 qFile number: S 94649IV b / 12 q
Anmeldetag: 16. Dezember 1964 Filing date: December 16, 1964
Auslegetag: 14. September 1967Opened on September 14, 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophcnen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a method of manufacture of 4H-Benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene of the general formula I
,R4 , R 4
vR3v R 3
CH- CH- CH- N( Ri R2 CH- CH- CH- N (Ri R 2
und ihren Säureadditionssalzen, in der R1 und R2 entweder ein Wasserstoßatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R3 und R4 je eine niedrig- molekulare Alkylgruppe oder R4 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, R3 und R'2 eine Trioder Tetramethylengruppe bzw. R1 und R3 eine Dioder Trimethylengruppc bilden, wobei jeweils einer der Substituenten R1 und R2 ein Wasserstoffatom ist. to and their acid addition salts, in which R 1 and R 2 are either a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, R 3 and R 4 are each a low molecular weight alkyl group or R 4 is a low molecular weight alkyl group, R 3 and R ' 2 are a tri or tetramethylene group or R 1 and R 3 form a di- or trimethylene group, each of the substituents R 1 and R 2 being a hydrogen atom. to
Erfindungsgemäß gelangt man zu diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen in Abänderung des Verfahrens gemäß Patent 1 225 660 dadurch, daß man aus den entsprechenden 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-olen der allgemeinen Formel IIAccording to the invention, these compounds of general formula I and their acid addition salts are obtained in modification of the process according to patent 1,225,660 in that one converts the corresponding 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ols of the general formula II
IlIl
CH2-CH-CH-N<CH 2 -CH-CH-N <
R1 R 1
in der R1, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise Wasser abspaltet und die s>o erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalzc überführt.in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given, splits off water in a manner known per se and the bases obtained are optionally converted into their acid addition salts.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermaßen durchgeführt:The procedure is carried out, for example, as follows:
Aus den Verbindungen der Formel II, die, wie nachstehend beschrieben, erhalten werden können, werden durch Einwirkung wasserabspaltendcr Mittel die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I gewonnen. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die überführung der so erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze erfolgt durch Behandlung mit organischen oder anorganischen Säuren in an sich bekannter Weise. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von basischFrom the compounds of the formula II, which can be obtained as described below, The products of the process of general formula I are produced by the action of water-releasing agents won. As dehydrating agents such. B. mineral acids, strong organic acids, acetic anhydride, Thionyl chloride or phosphorus oxychloride can be used. The transfer of the so The bases obtained in their acid addition salts are carried out by treatment with organic or inorganic ones Acids in a manner known per se. Preferred method for making basic
substituiertensubstituted
4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b)thiophenen4H-Benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b) thiophenes
Zusatz zum Patent: 1 225 660Addendum to the patent: 1 225 660
Anmelder:Applicant:
SANDOZ A. C, Basel (Schweiz)SANDOZ A. C, Basel (Switzerland)
Vertreter:Representative:
Dr. W. Schalk, Dipl.-lng. P. Wirth,Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. DannenbergDipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Ernst Jucker, Ettingen;Dr. Ernst Jucker, Ettingen;
Dr. Anton Ebnöther, Reinach:Dr. Anton Ebnöther, Reinach:
Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden;Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden;
Dr. Erwin Rissi, Basel;Dr. Erwin Rissi, Basel;
Dr. Andre btoll, Birsfelden (Schweiz)Dr. Andre btoll, Birsfelden (Switzerland)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 20. Dezember 1963 (15 711),
vom 22. Mai 1964 (6699)Claimed priority:
Switzerland of December 20, 1963 (15 711),
dated May 22, 1964 (6699)
Salze sind beispielsweise die Hydrochloride. Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Malonate, Fumarate. Maleinate. Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.Salts are for example the hydrochlorides. Hydrobromides, phosphates, sulfates, malonates, fumarates. Maleates. Tartrates, malates, hexahydrobenzoates or p-toluenesulfonates.
Die verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel Il können wie folgt erhalten werden:The starting compounds of the formula II used can be obtained as follows:
Man kondensiert 2-Thenyl-diäthylphosphonat in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehydsäure, reduziert die so erhaltene 2-(2-Thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure zur 2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]-benzoesaure und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluß, wobei das 9,10-Di-2-Thenyl diethyl phosphonate is condensed in an anhydrous organic solvent and in the presence of an alkaline condensing agent with o-phthalaldehyde acid, reduces the resulting 2- (2-Thienyl- (2) -vinyl] -benzoic acid to form 2- [2-thienyl- (2) -ethyl] -benzoic acid and subjects this to an intramolecular ring closure, the 9,10-di-
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bydro-4H-benzof4,5)cyclohcpta[l,2-b]thiophen-4-on der Formel IIIbydro-4H-benzof4,5) cyclohcpta [1,2-b] thiophen-4-one of formula III
IIIIII
erhalten wird.is obtained.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in einem wäßrigen Alkohol und als Kondensationsmittel für den Ringschluß Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.As a reducing agent, for example, sodium amalgam in an aqueous alcohol and as a condensing agent polyphosphoric acid or sulfuric acid can be used for ring closure.
Die Einführung der Doppclbindung in 9,10-Stellung erfolgt z. B. in der Weise, daß man 9,10-Dihydro-4 H - benzo[4,5]cyclohepra[l ,2-b]thiophen - 4 - on mit Bromsuccinimid in absolutem Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Benzoylperoxyd erhitzt und anschließend das durch Diatomeenerde gereinigte und vom Lösungsmittel befreite Reaktionsprodukt mit einem Trialkylamin erhitzt.The introduction of the double bond in the 9,10-position takes place z. B. in such a way that you 9,10-dihydro-4 H - benzo [4,5] cyclohepra [1,2-b] thiophen - 4 - one with Bromosuccinimide in absolute carbon tetrachloride and in the presence of catalytic amounts of benzoyl peroxide heated and then purified by diatomaceous earth and freed from the solvent Reaction product heated with a trialkylamine.
Dann wird eine — wie nachstehend beschrieben erhaltene — Grignardlösung der allgemeinen Formel IVThen a Grignard solution - obtained as described below - becomes the general Formula IV
Hai — Mg — CH2 — CH — CH — N — R4 Shark - Mg - CH 2 - CH - CH - N - R 4
DJ T? - R 3DJ T? - R 3
bei 0 bis 30: C mit dem im gleichen Lösungsmittel gelösten 4H - Benzo[4.5]cyelohepta[l,2-b]thiophen-4-on versetzt und das Gemisch zweckmäßig noch einige Zeit bei Raumtemperatur gerührt bzw. anschließend noch zum Sieden erhitzt.at 0 to 30 : C with the 4H-benzo [4.5] cyelohepta [l, 2-b] thiophen-4-one dissolved in the same solvent and the mixture is advantageously stirred for some time at room temperature or then heated to the boil.
Die so erhaltenen Zwischenprodukte werden z. B. durch Behandlung mit eiskalter wäßriger Ammoniumchloridlösung zu Verbindungen der allgemeinen Formel II hydrolysiert, die in an sich bekannter Weise isoliert werden können.The intermediates thus obtained are z. B. hydrolyzed by treatment with ice-cold aqueous ammonium chloride solution to compounds of general formula II, which can be isolated in a manner known per se.
Zur Herstellung der Grignardverbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit Tetrahydrofuran oder Diäthyläther überschiebtete Magnesiumspäne mit der Lösung eines basisch substituierten Halogenalkylderivates in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther versetzt. Als basisch substituierte Halogenalkylderivate können z. B. verwendet werden: 3-Dialkylaminopropylhalogenide, wie 3-Dimethylamino- bzw. 3-Diäthylaminopropylhalogenide, 3-Dimethylamino-2-methylpropylbalogenide, l-Alkyl-piperidyl-(3)- bzw. l-Alkyl-pyrrolidyH3)-methylhalogenide, oder 1-Alkylpyrrolidyl-(2)- bzw. l-Alkyl-piperidyl-(2)-äthylhalogenidc, wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide und als Alkylreste Methyl-, Äthyl- oder Isopropylreste in Frage kommen.To prepare the Grignard compounds of general formula IV, tetrahydrofuran is used or diethyl ether covered magnesium shavings with a solution of a basic substituted haloalkyl derivative added to tetrahydrofuran or diethyl ether. As basic substituted haloalkyl derivatives can e.g. B. used: 3-dialkylaminopropyl halides, such as 3-dimethylamino or 3-diethylaminopropyl halides, 3-dimethylamino-2-methylpropyl balogenides, l-alkyl-piperidyl- (3) - or l-alkyl-pyrrolidyH3) -methyl halides, or 1-alkylpyrrolidyl- (2) - or l-alkyl-piperidyl- (2) -äthylhalogenidc, where the halides chlorides, bromides or Iodides and, as alkyl radicals, methyl, ethyl or isopropyl radicals are possible.
Die Bildung der Grignardverbindung wird vorzug veise durch Zusatz einer kleinen Menge Äthylenbromid, Äthylbromid oder Methyljodid und einer Spur Jod gefördert. Das Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls zur Vervollständigung der Reaktion unter Rückfluß erhitzt. An Stelle von Magnesiumspänen kann auch Kupfer-Magnesium-Legierung (nach G i 1 m a n) verwendet werden.The formation of the Grignard compound is preferably achieved by adding a small amount of ethylene bromide, Ethyl bromide or methyl iodide and a trace of iodine were promoted. The reaction mixture is optionally heated under reflux to complete the reaction. Instead of magnesium shavings copper-magnesium alloy (according to G i 1 m a n) can also be used.
Die Verfahrensprodukte sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich bei geringer Toxizität z. B. durch eine starke neuroleptische und antidepressive Wirkung aus. So hemmen sie die spontane sowie die durch Amphetaminvcrabreichung gesteigerte motorische Aktivität, ferner auch bedingte und emotionelle Reaktionen der Versuchstiere. Die Verbindungen besitzen aber auch anticholinergische und reserpinantagonistische Eigenschaften und potenzieren die Wirkungen des Noradrenalins. Die Verfahrensprodukte können daher zur Behandlung psychischer Erkrankungen, z. B. Psychosen und Neurosen, sowie verschiedener Depressionsformen Verwendung finden. In den Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.The process products and their salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic Acids are valuable drugs and are characterized by low toxicity, e.g. B. by a strong neuroleptic and antidepressant effects. So they inhibit the spontaneous as well as the through Amphetamine administration increased motor activity, also conditional and emotional Reactions of the test animals. However, the compounds also have anticholinergic and reserpine antagonistic properties Properties and potentiate the effects of noradrenaline. The process products can therefore be used to treat mental illnesses, e.g. B. Psychoses and Neuroses, as well various forms of depression are used. All temperatures are given in the examples in degrees Celsius and are uncorrected.
Man erhitzt eine Lösung von 4 g 4-(3-Dirncthylaminopropyl) - 4H - bcnzo^.Slcycloheptall^-blthiophen-4-ol in 250 ecm Essigsäureanhydrid 6 Stunden zum Sieden. Nach dem Abdestillieren von etwa 200 ecm Lösungsmittel gießt man den Rückstand unter Rühren in 1200 ecm Wasser, filtriert die wäßrige Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerdc, stellt sie mit 20%iger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert die alkalische Lösung dreimal mit Äther. Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Ätherextrakle werden sodann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-(3-Dimelhylammo-propyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepla[l,2-b]-thiophen bei 160 bis 165/0,1 mm Hg übergeht.A solution of 4 g of 4- (3-dirncthylaminopropyl) is heated - 4H - bcnzo ^ .Slcycloheptall ^ -blthiophen-4-ol in 250 ecm acetic anhydride to the boil for 6 hours. After distilling off about 200 ecm solvent, the residue is poured into 1200 ecm water with stirring and the aqueous solution is filtered Solution by highly purified diatomaceous earth, makes it strongly alkaline and with 20% sodium hydroxide solution extract the alkaline solution three times with ether. The combined, washed with water and over Magnesium sulphate dried ether extracts are then evaporated. The residue obtained is distilled in a high vacuum, the 4- (3-dimethylammo-propylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepla [1,2-b] -thiophene transitions at 160 to 165 / 0.1 mm Hg.
Malonat: Eine Lösung von 3,8 g Base in 10 ecm Isopropanol versetzt man mit einer beißen Lösung von 1,4 g Malonsäure in 10 ecm Isopropanol und filtriert nach dem Abkühlen das ausgefallene SaI/. ab. Das Malonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Tsopropanol bei 142 bis 143' (Zersetzung).Malonate: a solution of 3.8 g of base in 10 ecm A bite solution of 1.4 g of malonic acid in 10 ecm of isopropanol is added to isopropanol After cooling, the precipitated Sal / is filtered. away. The malonate melts after recrystallization from ethanol — isopropanol at 142 to 143 ' (Decomposition).
Das als Ausgangsmaierial verwendete 4H-Benzo-[4,5]cyclobcpta[l,2-b]thiophen-4-ol war wie folgt hergestellt worden:The 4H-benzo- [4,5] cyclobcpta [1,2-b] thiophen-4-ol used as the starting material was made as follows:
a) 2-Thenyl-diäthyl-phosphonata) 2-thenyl diethyl phosphonate
133 g Thenyl-chlorid (Kp. 73 bis 75715 mm Hg) werden auf 150" erhitzt, worauf man unter Rühren bei dieser Temperatur 175 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen läßt und noch weitere 2 Stunden unter Rühren auf 160 bis 170' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum destilliert; das 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat siedet bei 120 bis 124°/0,06 mm Hg.133 g thenyl chloride (b.p. 73 to 75715 mm Hg) are heated to 150 ", whereupon 175 g of freshly distilled triethyl phosphite are added at this temperature with stirring slowly added dropwise and stirred for a further 2 hours to 160 to 170 ' heated. The reaction mixture is then distilled in a high vacuum; 2-thenyl diethyl phosphonate boils at 120 to 124 ° / 0.06 mm Hg.
b) 2-[2-Thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäureb) 2- [2-thienyl- (2) -vinyl] -benzoic acid
Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat in 200 ecm frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45 bis 50° erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und läßt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 ecm Dimethylformamid so zutropfen, daß die Temperatur zwischen 35 und 40' bleibt, und rührt dann noch 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 ecm Wasser (Temperatur 10 bis 15') versetzt, wobei sich ein rotes öl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wäßrige Lösung vorsichtig bei 10 bis 15° mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden imTo a solution of 117 g of 2-thenyl diethylphosphonate 30 g of powdered, well-dried dimethylformamide are added to 200 ecm of freshly distilled dimethylformamide Sodium methylate, the solution being heated to 45 to 50 °. Then you put the flask in an ice bath and a solution of 80 g of o-phthalaldehyde acid in 200 ecm of dimethylformamide is added dropwise in such a way that that the temperature remains between 35 and 40 ', and then stirs for another 30 to 60 minutes Room temperature further. The reaction solution is then cooled with 1600 ecm of water (temperature 10 to 15 ') added, whereby a red oil separates. It is then made alkaline with potassium carbonate, the oil dissolving again, and shaking the red-brown solution three times with benzene and carefully adjusts the aqueous solution at 10 to 15 ° with hydrochloric acid to pH 4. After a few hours im
Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Die 2-[2-Thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure schmilzt bei 133 bis 135°.The precipitated acid is filtered off in the refrigerator, dried and recrystallized from benzene. The 2- [2-thienyl- (2) -vinyl] -benzoic acid melts at 133 up to 135 °.
Die Mutterlauge wird dreimal mit Mcthylcnchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom F. 133 bis 135° erhalten wird.The mother liquor is extracted three times with methyl chloride, the organic phase over Dried sodium sulfate and evaporated at 15 mm Hg. The residue is crystallized from benzene, a further portion of acid having a melting point of 133 ° to 135 ° is obtained.
c) 2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]-bcnzoesäurec) 2- [2-thienyl (2) ethyl] benzoic acid
7,5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft, daß das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab. Das homogene Amalgam übergießt man nun mit einer Lösung von 20 g 2-[2-Thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure in 150 ecm 95%igem Äthanol und schüttelt das Gemisch 30 Minuten. Darauftrennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 ecm Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 5° abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform—Hexan. F. 110 bis 111°.7.5 g of sodium are melted under anhydrous toluene, which is followed by frequent shaking 375 g of pure mercury are added dropwise so that the toluene boils. The mixture is then heated with stirring to 120 to 140 and cools to 50 as soon as all the toluene has distilled off. The homogeneous amalgam it is then poured over with a solution of 20 g of 2- [2-thienyl- (2) -vinyl] -benzoic acid in 150 ecm 95% ethanol and shake the mixture for 30 minutes. The mercury is then separated off and washed it twice with ethanol and diluted the combined ethanolic solutions with 1200 ecm of water. the The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth, acidified with hydrochloric acid and cooled to 5 °. After a few hours, the precipitated acid is filtered off and crystallized from chloroform-hexane. 110-111 °.
d) 9,10-Dihydro-4H-bcnzo[4,5]cyclo-d) 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclo-
hepta [ 1,2-b]thiophen -4-onhepta [1,2-b] thiophen -4-one
59 ecm 84°/oige Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxid werden zuerst bei 125 bis 130' 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte 2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäurc innerhalb von 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 125 bis 130 , gießt es in 1000 ecm Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on bei 125 bis 1407 0,05 mm Hg als grünes Öl übergeht, n'i - 1,6559.59 ecm of 84% phosphoric acid and 86 g of phosphorus pentoxide are first stirred for 125 to 130 minutes for 30 minutes. Then 20 g of pulverized 2- [2-thienyl- (2) -ethyl] -benzoic acid are introduced within 30 minutes at this temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 125 to 130, poured into 1000 ecm of water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride. The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one passes as a green oil at 125 to 1407 0.05 mm Hg, n'i - 1.6559.
e) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-one) 4H-Benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
Zur Einführung der Doppelbindung in 9,10-Slellung verfährt man in der Weise, daß man ein Gemisch aus 32.1g der erhaltenen Dihydroverbindung, 26.7 g N-Bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxid in 250 ecm absolutem Tetrachlorkohlenstoff 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 50° filtriert man das Reaktionsgemisch durch hochgereinigte Diatomeenerde und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird darauf 2 Stunden mit 200 ecm Triäthylamin unter Rühren erhitzt. Nach dem Verdampfen von unverändertem Triäthylamin wird der Rückstand mit 250 ecm Methylenchlorid versetzt und die erhaltene Lösung dreimal mit 2 η-Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird darauf im Hochvakuum destilliert, wobei das 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4-on bei 173 bis 18070,1 mm Hg als öl übergeht und beim Erkalten kristallisiert. F. 109 bis 110° nach Umkristallisieren aus Äthanol.For the introduction of the double bond in the 9,10 position the procedure is such that a mixture of 32.1g of the dihydro compound obtained, 26.7 g N-bromosuccinimide and 0.3 g of benzoyl peroxide in 250 ecm of absolute carbon tetrachloride for 4 hours heated to boiling. After cooling to 50 °, the reaction mixture is filtered through highly purified Diatomaceous earth and evaporate the solvent at 15 mm Hg. The oily residue obtained is then heated for 2 hours with 200 ecm of triethylamine with stirring. After evaporation of unchanged triethylamine, the residue is mixed with 250 ecm of methylene chloride and the solution obtained washed three times with 2η hydrochloric acid and twice with water. After drying the solution over magnesium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure. The residue is then distilled in a high vacuum, the 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one at 173 to 18070.1 mm Hg passes as an oil and crystallizes on cooling. F. 109 to 110 ° after recrystallization from ethanol.
0 4-(3-Dimethylamino-propyl)-4H-benzo[4,5]cycloheptafl ,2-b]lhiophen-4-ol0 4- (3-dimethylaminopropyl) -4H-benzo [4.5] cycloheptafl , 2-b] lhiophen-4-ol
2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 15 ecm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylcnbromid versetzt. Nach2.2 g of magnesium activated with iodine are covered with a layer of 15 ecm of absolute tetrahydrofuran and mixed with a few drops of ethyl bromide. To
ίο Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 10,8 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 20 ecm absolutem Tetrahydrofuran so zutroplen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschließend noch 1 Stunde zum Sieden. Unter Kühlen läßt man darauf bei 20° innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,2 g 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on in 30 ecm absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt weitere 30 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 250 ecm gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, 200 ecm Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte Diatotneenerdc filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wäßrige Anteil noch zweimal mit Melhylcn-Chlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Melhylcnchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol oder Äthanol—Hexan umkristallisierl. F. 121 bis 122°.ίο Onset of the reaction one leaves a solution of 10.8 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 20 ecm absolute Tetrahydrofuran is added dropwise so that the solvent boils, and the mixture is then heated 1 hour left to simmer. It is then left with cooling at 20 ° for 15 minutes a solution of 8.2 g of 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-one add dropwise in 30 ecm of absolute tetrahydrofuran and heat to boiling for a further 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is dissolved in 250 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution poured, 200 ecm of methylene chloride added and the whole thing filtered through highly purified Diatotneenerdc. After the organic phase has been separated off, the aqueous portion is washed twice with methylene chloride extracted, washed the combined methyl chloride solutions with water, over magnesium sulfate dried and evaporated at 15 mm Hg. The crystalline residue is made from ethanol or ethanol-hexane recrystallized. F. 121 to 122 °.
öliges 4 -12 - [1 - Methyl - pipendyl - (2)] - äthyP,-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol (hergestellt wie nachstehend beschrieben) wird in 200 ecm Salzsäure (1:1) gelöst, die saure Lösung zweimal mit Äther gewaschen und dann mit Natronlauge unter Kühlen stark alkalisch gestellt. Diese wäßrige Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid ausgcschüttelt, die Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer isopropanolischcn Salicylsäurelösung versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene 4-f2-[l-Methylpiperidyl - (2)] - äthyliden) - 4H - benzo[4,5]cyclohcpta-[1,2-b]thiophen-salicylat abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. F. 167 bis 168".oily 4-12 - [1 - methyl - pipendyl - (2)] - ethyP, -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol (manufactured as described below) is in 200 ecm Hydrochloric acid (1: 1) dissolved, the acidic solution washed twice with ether and then with sodium hydroxide solution made strongly alkaline with cooling. This aqueous solution is extracted three times with methylene chloride, the methylene chloride extracts washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated at 15 mm Hg. The oily residue is dissolved in isopropanol and with an isopropanolischcn Salicylic acid solution added. After cooling, the precipitated 4-f2- [l-methylpiperidyl - (2)] - Ethylidene) - 4H - benzo [4,5] cyclohcpta- [1,2-b] thiophene salicylate filtered off and from isopropanol recrystallized. F. 167 to 168 ".
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-|2-(l-Methylpiperidyl-(2)]äthyl}-4H-benzo[4.5]cyclohepta[l,2-b]- thiophen-4-ol war wie folgt erhalten worden:The 4- | 2- (l-methylpiperidyl- (2)] ethyl} -4H-benzo [4.5] cyclohepta [l, 2-b] - required as starting material thiophen-4-ol was obtained as follows:
2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mil 15 ecm Tetrahydrofuran übcrschichtel und mit einigen Tropfen Äthylenbrom id versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 12,6 g 2-[l-Methyl-piperidyl-(2)]-äthylchlorid in 15 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschließend noch Vk Stunden zum Sieden. Man läßt nun bei 20" innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,2 g 4H- Benzo[4,5]cyclohcpla[l ,2-b]thiophen - 4 - on in 20 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 3/4 Stunden auf 40 .2.2 g of magnesium activated with iodine are coated with 15 ecm of tetrahydrofuran and a few drops of ethylene bromide are added. After the start of the reaction, a solution of 12.6 g of 2- [l-methyl-piperidyl- (2)] -ethyl chloride in 15 ecm of tetrahydrofuran is added dropwise in such a way that the solvent boils, and the mixture is then heated to the boil for a further Vk hours. A solution of 8.2 g of 4H-benzo [4.5] cyclohpla [l, 2-b] thiophen-4-one in 20 ecm of tetrahydrofuran is then added dropwise over the course of 15 minutes at 20 "and heated with stirring for a further 3 / 4 hours to 40.
Nach dem Abkühlen wird das Rcaktionsgemiscli inAfter cooling, the reaction mixture is in
250 ecm 2O°/oiger Ammoniumchloridlösung gegossen. mit 200 ecm Methylenchlorid verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeenerdc filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wäßrige250 ecm 2O% ammonium chloride solution poured. diluted with 200 ecm of methylene chloride and filtered through highly purified diatomaceous earth. After this The aqueous phase is separated off from the organic phase
Teil noch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridextraktc mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.Part shaken three times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts washed with water, dried over sodium sulfate and with 15 mm Hg evaporated.
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