DE1244776B - Process for the preparation of 3,16-dihydroxy-16-methyl-17-amino-delta 5-androstenes - Google Patents

Description

DEUTSCHES #m PATENTAMTGERMAN #m PATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFT DeutscheKl.: 12 ο-25/04 EDITORIAL DEVELOPMENT DeutscheKl .: 12 ο -25/04

Nummer: 1 244 776Number: 1 244 776

Aktenzeichen: S 83883IV b/12 οFile number: S 83883IV b / 12 ο

1 244 7T6 Anmeldetag: 23. Februar 1963 1 244 7T6 filing date: February 23, 1963

Auslegetag: 20. Juli 1967Opened on: July 20, 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Verfahren zur Herstellung vonThe invention relates to a process for the process of producing

Herstellung von neuen Derivaten des zJ ⁵-Androstens, 3,16-Dihydroxy-16-methyl-17-aminonämlich von 3,16-Dihydroxy-16-methyl-17-amino- j's-androstenen zl⁵-androstenen und von deren O- und N-Acyl-Production of new derivatives of zJ ⁵ -androstene, 3,16-dihydroxy-16-methyl-17-aminonämlich of 3,16-dihydroxy-16-methyl-17-amino-j's-androstenen zl ⁵ -androstenen and their O- and N-acyl

derivaten der allgemeinen Formelderivatives of the general formula

CH₃ CH ₃

NHRNHR

RO—^RO— ^

in der die Substituenten R WasserstoiF bzw. gleiche oder verschiedene Acylreste darstellen. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelin which the substituents R represent hydrogen or identical or different acyl radicals. The inventive Method consists in that you get a compound of the general formula

Anmelder:Applicant:

SIEGFRIED Aktiengesellschaft,
Zofingen (Schweiz)SIEGFRIED Aktiengesellschaft,
Zofingen (Switzerland)

Vertreter:Representative:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. HJ Wolff
and Dr. H. Chr. Beil, lawyers,
Frankfurt / M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Dr. Max Roth, Losone;Named as inventor:
Dr. Max Roth, Losone;

Theodor Wagner-Jauregg, Zofingen (Schweiz)Theodor Wagner-Jauregg, Zofingen (Switzerland)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Schweiz vom 26. Februar 1962 (2357)Switzerland of February 26, 1962 (2357)

"W"W

II thyl-(17,I6-d)-2'-methyIoxazolinoderivat der allgemeinen FormelII ethyl- (17, I6-d) -2'-methyloxazolinoderivat of the general formula

in der R Wasserstoff oder einen Acylrest, vorzugsweise den Acetylrest, bedeutet, in Gegenwart von Bortrihalogenidkomplexen, vorzugsweise Bortrifiuoridätheraten, in Eisessig erhitzt, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, das ein 17-Ketosteroid der allgemeinen Formelin which R is hydrogen or an acyl radical, preferably the acetyl radical, in the presence of Boron trihalide complexes, preferably boron trifluoride etherates, heated in glacial acetic acid, from the obtained Reaction mixture containing a 17-ketosteroid of the general formula

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

IIIIII

in seinen beiden hinsichtlich der 16-ständigen Methylgruppe enantiomeren Formen und ein 16-Me-in its two enantiomeric forms with regard to the 16-position methyl group and a 16-Me-

CCH₃ CCH ₃

enthält, das Methyloxazolinoderivat isoliert und in diesem den Oxazolinring durch Behandlung mit Alkalien oder mit einem Acylierungsmittel spaltet, wobei gegebenenfalls die Trennung und Aufarbeitung der Reaktionsprodukte auf chromatographischem Wege durchgeführt wird.contains, the Methyloxazolinoderivat isolated and in this the oxazoline ring by treatment with Cleaves alkalis or with an acylating agent, where appropriate separation and work-up the reaction products is carried out by chromatography.

Die als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden Amide der allgemeinen Formel II sind durch Beckmannsche Umlagerung, die vorzugsweise mit Phosphorpentoxyd und Phosphor-The amides of the general formula used as starting material for the process according to the invention II are by Beckmann rearrangement, which is preferably carried out with phosphorus pentoxide and phosphorus

709 617/581709 617/581

oxychlorid in Pyridin durchgeführt wird, aus den 20-on-Oximen mit der Strukturoxychloride in pyridine is carried out from the 20-one oximes with the structure

CH₃ CH ₃

NOHNOH

^CH₃ ^ CH ₃

erhältlich, die ihrerseits durch Umsetzung entsprechender 20-Oxosteroide mit Hydroxylamin erhalten werden können.obtainable, which in turn obtained by reacting corresponding 20-oxosteroids with hydroxylamine can be.

Die als Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV stellen einen bisher noch nicht beschriebenen Steroidtyp dar, dessen Herstellung nicht ohne weiteres vorauszusehen war. Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung eines Methyloxazolinosteroids der allgemeinen Formel IV, und zwar insbesondere des 3ß- Acetoxy-16-methyl-(17,16-d)-2'-methyloxazolino-J⁵ - androstens, das darin besteht, daß man 3/?-Acetoxy-17-acetyIamino-16-methyl-J^51ß-androstadien in Gegenwart von Bortrifluoridätherat erhitzt, das Reaktionsgemisch extrahiert, den Rückstand alkalisch macht und nochmals extrahiert und die vereinigten Extrakte aufarbeitet.The compounds of the general formula IV formed as intermediates in the process according to the invention represent a type of steroid which has not yet been described and the production of which could not be foreseen without further ado. The invention therefore also relates to a process for the production of a methyloxazolinosteroid of the general formula IV, in particular 3ß- acetoxy-16-methyl- (17,16-d) -2'-methyloxazolino-J ⁵ - androstene, which consists in that 3 /? - Acetoxy-17-acetyIamino-16-methyl-J ^{51ß-androstadiene is} heated in the presence of boron trifluoride ether, the reaction mixture is extracted, the residue is made alkaline and extracted again and the combined extracts are worked up.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide haben therapeutische Bedeutung und bilden außerdem wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Steroidverbindungen.The steroids which can be prepared according to the invention are of therapeutic importance and also form valuable starting materials for the production of other steroid compounds.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.

Beispielexample

a) Herstellung des Ausgangsstoffes
3/^-Acetoxy-l 7-acethylamino-l 6-methyl-5,16-androstadien (II)a) Production of the starting material
3 / ^ - Acetoxy-l 7-acethylamino-l 6-methyl-5,16-androstadiene (II)

29 g 3^-Acetoxy-16-methyl-5,16-pregnadien-20-on (Wettstein, Helv. Chim. Acta, 27, S. 1802) werden in 175 ml Pyridin gelöst und mit 8 g pulverisiertem Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Beim Erwärmen entsteht zunächst eine klare Lösung, die sich bald infolge der Abscheidung eines Öls trübt. Nach 5tägigem Stehen wird zunächst Wasser, dann 2 η-Schwefelsäure zugesetzt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über NaoSQi und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 29 g festes rohes 3ß- Acetoxy- 16-methyl-5,l 6-pregnadien-20-on-oxim (I), das durch fraktionierte Umkristallisation aus absolutem Äthanol gereinigt werden kann. Man erhält vorwiegend ein Oxim vom Schmelzpunkt 181 bis 182°C; [_a]f = -62° (c = 1 in CHCl₃) neben einer kleinen Menge eines höherschmelzenden Isomeren vom Schmelzpunkt 216 bis 217°C; {a]i° = -90° (c = 1 in CHCl₃). Die Gesamtausbeute an gereinigtem Produkt beträgt etwa 26 g.29 g of 3 ^ -acetoxy-16-methyl-5,16-pregnadien-20-one (Wettstein, Helv. Chim. Acta, 27, p. 1802) are dissolved in 175 ml of pyridine and 8 g of powdered hydroxylamine hydrochloride are added. When heated, a clear solution initially results, which soon becomes cloudy due to the separation of an oil. After standing for 5 days, first water, then 2η-sulfuric acid is added and extracted several times with ether. After drying over NaoSQi and evaporation of the solvent, 29 g of solid crude 3ß- acetoxy-16-methyl-5, l 6-pregnadien-20-one oxime (I) remain, which can be purified by fractional recrystallization from absolute ethanol. An oxime with a melting point of 181 to 182 ° C. is predominantly obtained; [ _a ] f = -62 ° (c = 1 in CHCl ₃ ) in addition to a small amount of a higher melting isomer with a melting point of 216 to 217 ° C; {a] i ° = -90 ° (c = 1 in CHCl ₃ ). The total yield of purified product is about 26 g.

Die Infrarotspektren der beiden Oxime in KBr-Preßlingen unterscheiden sich in charakteristischer Weise durch folgende Banden:The infrared spectra of the two oximes in KBr compacts differ in characteristic ways Way through the following gangs:

3535

OH-SchwingungOH vibration DeformationsschwingungDeformation vibration
der OH-Gruppenof the OH groups Niedrigschmelzende Form
2,85 μ (schmal)
Hochschmelzende Form
2,99 μ (breit)Low melting point form
2.85 μ (narrow)
High melting point form
2.99 μ (wide) 7,91; 8,03 μ (Doppel
bande)
8,02 μ (einfache Bande)7.91; 8.03 μ (double
band)
8.02 μ (simple band)

60 Daneben treten gemeinsame Hauptbanden bei 3,38, 5,77, 7,29 und 9,65 μ und schächere Banden bei 6,98, 11,28 und 12,20 μ auf. Im Fingerprintgebiet ist noch eine Anzahl von Nebenbanden vorhanden, deren Lage bei den beiden isomeren Oximen nicht genau übereinstimmt. 60 In addition, common main bands occur at 3.38, 5.77, 7.29 and 9.65 μ and weaker bands at 6.98, 11.28 and 12.20 μ . A number of secondary bands are still present in the fingerprint area, the position of which does not exactly match in the two isomeric oximes.

Gelegentlich erhält man auch kleine Mengen einer instabilen Oximform vom Schmelzpunkt 155 bis 158 °C, die sich nach einigen Tagen in das niedrigschmelzende Isomere (F. = 179 bis 180°C) umwandelt. Occasionally small amounts of an unstable oxime form from melting point 155 to are also obtained 158 ° C, which converts into the low-melting isomer (mp = 179 to 180 ° C) after a few days.

3,5 g des niedrigschmelzenden Oxims (F. = 179 bis 182°C) werden in Anteilen in eine mit Eis und Wasser gekühlte Lösung von 3,5 g Phosphorpentachlorid und 3,5 g Phosphoroxychlorid in 21 ml Pyridin eingetragen. Bei der Zugabe fällt eine rotorangefarbene Komplexverbindung aus. Nach lstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit 60 ml Salzsäure (10%ig) angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, in Methanol aufgenommen und das Lösungsmittel abgedampft. Der in Benzol lösliche Anteil wird über AfeO₃ der Aktivität III chromatographiert. Die Benzol-Äther-(4 : 1 und 2 : l)-Fraktionen ergeben 3,3 g rötlichgefärbtes Amid, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Petroläther 1,8 g 3β - Acetoxy-17 - acetylamino -16 - methyl - 5,16 - androstadien (II) mit der Summenformel CmH₃SO₃N ergibt. F. = 217 bis 218°C; [a]₀ = -25,4° (c = 1 in CHCI3). Durch weitere Umkristallisation kann der Schmelzpunkt bis auf 220 bis 222°C erhöht werden.3.5 g of the low-melting oxime (mp = 179 to 182 ° C.) are added in portions to a solution, cooled with ice and water, of 3.5 g of phosphorus pentachloride and 3.5 g of phosphorus oxychloride in 21 ml of pyridine. A red-orange complex compound precipitates out on addition. After stirring for 1 hour, the reaction mixture is poured onto ice and acidified with 60 ml of hydrochloric acid (10%). The precipitated substance is filtered off with suction, taken up in methanol and the solvent is evaporated off. The fraction soluble in benzene is _{chromatographed over AfeO 3} of activity III. The benzene-ether (4: 1 and 2: l) fractions give 3.3 g of reddish-colored amide, which after repeated recrystallization from methylene chloride-petroleum ether gives 1.8 g of 3β- acetoxy-17-acetylamino-16-methyl-5, 16 - androstadien (II) with the empirical _{formula CmH 3} SO ₃ N results. M.p. = 217 to 218 ° C; [a] ₀ = -25.4 ° (c = 1 in CHCl3). The melting point can be increased up to 220 to 222 ° C by further recrystallization.

Aus den Kristallisationsmutterlaugen können tieferschmelzende Isomere (F. = z. B. 181 bis 185°C) gleicher Zusammensetzung isoliert werden. Diese zeigen ein ähnliches, aber nicht identisches IR-Spektrum. Zum Beispiel ist die Bande bei 11,05 μ stärker ausgebildet; dagegen fehlen die schwachen Banden bei 3,11 und 3,22 μ, und die Amid-Doppelbande ist um 0,1 μ nach längeren Wellen, nämlich 6,05 und 6,15 μ, verschoben. Möglicherweise liegt hier das isomere Amid mit der Methylengruppe am Kohlenstoffatom 16 oder an den Kohlenstoffatomen 16 und 17 vor oder handelt es sich um das zweite mögliche Umlagerungsprodukt einer Beckmannschen Umlagerung mit der Gruppe —CONHCH₃ am Kohlenstoffatom 17.Isomers with lower melting temperatures (e.g. 181 to 185 ° C) of the same composition can be isolated from the crystallization mother liquors. These show a similar, but not identical, IR spectrum. For example, the band is stronger at 11.05 μ; on the other hand, the weak bands at 3.11 and 3.22 μ are missing, and the amide double band is shifted by 0.1 μ to longer waves, namely 6.05 and 6.15 μ. Possibly the isomeric amide with the methylene group on carbon atom 16 or on carbon atoms 16 and 17 is present here or it is the second possible rearrangement product of a Beckmann rearrangement with the group —CONHCH ₃ on carbon atom 17.

b) 3/J-Acetoxy-16-methyl-(17,16-d)-2'-methyloxazolino-J⁵-androsten (IV)b) 3 / J-acetoxy-16-methyl- (17,16-d) -2'-methyloxazolino-J ⁵ -androsten (IV)

Zu einer Lösung von 1,8 g des Amids (II) in 60 ml Eisessig gibt man tropfenweise 700 mg Bortrifluoridätherat in 5 ml Eisessig und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, worauf sich die Lösung über Braunviolett dunkelgrün färbt. Nach dem Erkalten gießt man auf Eis und schüttelt zweimal mit Äther aus. Dieser Extrakt enthält etwa 1,2 g des Rohketons (III), dem je nach Menge des zum Ausschütteln angewandten Äthers wechselnde Mengen des gebildeten Oxazolins (IV) beigemengt sind. Das Oxazolin erscheint bei der chromatographischen Reinigung des Rohketons über ein synthetisches Magnesiumsilikat, das unter dem Handelsnamen »Florisil« bekannt ist, in den Benzol-Äther-(z. B. 4 : l)-EIuaten.700 mg of boron trifluoride etherate are added dropwise to a solution of 1.8 g of the amide (II) in 60 ml of glacial acetic acid in 5 ml of glacial acetic acid and refluxed for 3 hours, whereupon the solution overflowed Brown-violet turns dark green. After cooling, pour onto ice and shake twice with ether the end. This extract contains about 1.2 g of the crude ketone (III), which, depending on the amount, has to be shaken out applied ether varying amounts of the formed oxazoline (IV) are added. The oxazoline appears in the chromatographic purification of the crude ketone using a synthetic magnesium silicate, which is known under the trade name "Florisil", in the benzene ether (e.g. 4: 1) eluates.

Zur Isolierung des restlichen Oxazolins wird die bereits mit Äther extrahierte wäßrigsaure Lösung mit NaOH (30%ig) auf pH = 9 gebracht und mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge dampftThe aqueous acidic solution already extracted with ether is used to isolate the remaining oxazoline brought to pH = 9 with NaOH (30%) and extracted several times with ether. The ether extracts steam

Claims (2)

man ein, löst die erhaltene basische Substanz in Benzol, filtriert die Lösung durch eine Aluminiumoxydsäule der Aktivität III, dampft ein, kristallisiert aus Petroläther um und erhält in verdünnter Essigsäure unlösliche, in verdünnter Salzsäure dagegen lösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 142 bis 144°C. Das 3ß-Acetoxy- 16-methyl-(17,16-d)-2-methyloxazolino-J5-androsten (IV) zeigt außer der (Acetyl)-carbonylbande (5,76 μ) ein ähnliches IR-Spektrum wie 2-Methyl-J2-oxazolin. Summenformel: C24H35O3N; [a]IF = -8° (c = 1 in OHCl3). c) 3,16-Diacetoxy-16-methyl-17-benzoylamino- J5-androsten (V) 50 mg Oxazolin (IV), 0,5 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 55 mg Natriumcarbonat werden in einem Erlenmeyerkolben mit 0,1 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 3stündigem Rühren läßt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden 20 ml Wasser zugegeben, und es wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wäscht man gründlich mit NaHC03 und Wasser. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 88 mg 3,16-Diacetoxy-16-methyl-17-benzoylamino-J 5-androsten zurück, die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Alkohol— Wasser bei 235 bis 236 °C schmilzt. Summenformel: CsiHUiO5N. Patentansprüche:the basic substance obtained is dissolved in benzene, the solution is filtered through an aluminum oxide column of activity III, evaporated, recrystallized from petroleum ether and crystals with a melting point of 142 to 144 ° C. which are insoluble in dilute acetic acid and soluble in dilute hydrochloric acid are obtained. The 3β-acetoxy-16-methyl- (17,16-d) -2-methyloxazolino-J5-androstene (IV) shows, apart from the (acetyl) carbonyl band (5.76 μ), an IR spectrum similar to that of 2-methyl -J2-oxazoline. Molecular Formula: C24H35O3N; [a] IF = -8 ° (c = 1 in OHCl3). c) 3,16-diacetoxy-16-methyl-17-benzoylamino-J5-androstene (V) 50 mg oxazoline (IV), 0.5 ml dioxane, 2 ml water and 55 mg sodium carbonate are in an Erlenmeyer flask with 0.1 ml of benzoyl chloride were added. After stirring for 3 hours, the mixture is left to stand at room temperature overnight. Then 20 ml of water are added and it is extracted with chloroform. The organic phase is washed thoroughly with NaHCO3 and water. After evaporation of the solvent, 88 mg of 3,16-diacetoxy-16-methyl-17-benzoylamino-J 5-androstene remain, which, after being recrystallized three times from alcohol-water, melts at 235 to 236 ° C. Molecular formula: CsiHUiO5N. Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von 3,16-Dihydroxy-16-methyl -17 -amino - J ⁵ -androstenen und von deren O- und N-AcyIderivaten der allgemeinen Formel1. Process for the preparation of 3,16-dihydroxy-16-methyl-17 -amino-J ⁵ -androstenes and their O- and N-acyl derivatives of the general formula 3030th 3535 CH₃ CH ₃ NHRNHR 4040 4545 in welcher die Substituenten R Wasserstoff bzw. gleiche oder verschiedene Acylreste darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH₃ in which the substituents R represent hydrogen or identical or different acyl radicals, characterized in that a compound of the general formula
CH ₃ NHCOCH₃ NHCOCH ₃ H₃CH ₃ C in der R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart von Bortrihalogenidkomplexen, vorzugsweise Bortrifluoridätheraten, in Eisessig erhitzt, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, das ein 17-Ketosteroid der allgemeinen Formelin which R is hydrogen or an acyl radical, in the presence of boron trihalide complexes, preferably boron trifluoride ethers, heated in glacial acetic acid, from the resulting reaction mixture, which is a 17-ketosteroid of the general formula CH₃ CH ₃ RORO in seinen beiden hinsichtlich der 16-ständigen Methylgruppe enantiomeren Formen und ein 16 - Methyl -(17,16- d) - 2' - methyloxazolinoderivat der allgemeinen Formelin both of its enantiomeric forms with respect to the 16-position methyl group and 16 - methyl - (17,16- d) - 2 '- methyloxazolino derivative of the general formula CH₃ CH ₃ CCH₃ CCH ₃ enthält, das Methyloxazolinoderivat isoliert und in diesem den Oxazolinring durch Behandlung mit Alkalien oder mit einem Acylierungsmittel spaltet, wobei gegebenenfalls die Trennung und Aufarbeitung der Reaktionsprodukte auf chromatographischem Wege durchgeführt wird.contains, isolates the methyloxazolinoderivat and in this the oxazoline ring by treatment cleaves with alkalis or with an acylating agent, optionally separating and Work-up of the reaction products is carried out by chromatography. 2. Verfahren zur Herstellung von 3^-Acetoxy-16-methyl-( 17,16-d)-2'-methyloxazolino-J⁵-androsten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3^-Acetoxy-17-acetylamino-16-methyl-J ⁵ -¹⁶^androstadien in Gegenwart von Bortrifluoridätherat erhitzt, das Reaktionsgemisch extrahiert, den Rückstand alkalisch macht und nochmals extrahiert und die vereinigten Extrakte aufarbeitet.2. Process for the preparation of 3 ^ -acetoxy-16-methyl- (17,16-d) -2'-methyloxazolino-J ⁵ -androsten, characterized in that 3 ^ -acetoxy-17-acetylamino-16-methyl -J ⁵ - ¹⁶ ^ androstadien heated in the presence of boron trifluoride ether, the reaction mixture extracted, the residue made alkaline and extracted again and the combined extracts worked up. 709 617/581 7.67 θ Bundesdruckerei Berlin 709 617/581 7.67 θ Bundesdruckerei Berlin