DE1230777B - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-7/03

Nummer: 1 230 777

Aktenzeichen: N 26584IV b/12 ο

Anmeldetag: 15. April 1965

Auslegetag: 22. Dezember 1966

Für die Synthese von Vitamin A und verwandten Verbindungen ist ein wichtiges Ausgangsmaterial das ß-Ionon. Theoretisch existiert eine ganze Anzahl von Möglichkeiten, die Seitenkette stufenweise zu der erforderlichen Länge aufzubauen, und es wurden auch bereits mehrere Verfahren zur Verlängerung der Kette von ß-Ionon bzw. derjenigen der dabei erhaltenen Zwischenprodukte um ein oder mehrere Kohlenstoffatome vorgeschlagen und angewendet (siehe z. B. »Advances in Organic Chemistry, Methods and Results«, Bd. 4, 1963, S. 115 bis 223. Nach der Verlängerung der Seitenkette kann das entstandene Produkt durch Teilhydrierung, Hydrolyse, Dehydratisierung und andere Verfahren in ein Produkt mit Vitamin-A-Aktivität übergeführt werden.

Erfindungsgemäß läßt sich die Zahl der Umsetzungsstufen mit dem ziemlich kostspieligen ß-Ionon wesentlich verringern, und das Verfahren stellt daher eine Methode zur möglichst wirtschaftlichen Herstellung des biologisch wirksamen Endproduktes dar.

Nach den Literaturangaben müßten Synthesen, bei welchen Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
Vitamin-A-Aldehyd

OH

als Zwischenprodukte auftreten, als ungeeignet für die Herstellung von Vitamin A in größerem Maßstab betrachtet werden (s. hierzu O. I s 1 e r in »Advances in Organic Chemistry«, Bd. 4, 1963, S. 193). Diese Gruppierung führt nämlich zu einer Bildung von Verbindungen mit einem Retrosystem, die durch einen Cyclohex-2-en-Ring charakterisiert sind. Zwar fand H. O. H u i s m a η ein Verfahren zur Umwandlung dieses Systems in das gewünschte Cyclohex-1-en-system, jedoch verläuft diese Umwandlung über ein Säurechlorid, wodurch die Möglichkeiten stark eingeschränkt werden. Auch stellte I. H e i 1 b r ο η in Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 92, fest, daß die Isolierung der gewünschten Verbindung aus dem nach der Isomerisierung erhaltenen Reaktionsgemisch häufig weniger glatt verläuft und kostspielig ist.

Demgegenüber wurde jedoch nun ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) jS-Ionon mit einer Organometallverbindung des l-Alkoxy-3-methyl-hexadien-(l,3)-in-(5) in einem Anmelder:

N. V. Organon, Oss (Niederlande)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Dr. Josef Ferdinand Arens, Hilversum;

Dr. Lambert Brandsma, Jutphaas (Niederlande)

Beanspruchte Priorität:

Niederlande vom 17. April 1964 (6 404175)

wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel umsetzt,

b) das Kondensationsprodukt hydrolysiert,

c) das entstandene l-Alkoxy^-hydroxy-S^-dime-

thyl-9-[2^6^6Mrimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-nonatrien-(l,3,8)-in-(5) entweder katalytisch oder mit einem Hydrid (c') partiell hydriert — wobei im Fall von c' die Stufe b) entfallen kann — und

d) das entstandene l-Alkoxy-7-hydroxy-3,7-dime-

thyl-9-[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(l')-yl-(l^/)]-nonatetraen-(l,3,5,8) mit einer Säure umsetzt.

Erfindungsgemäß verläuft die Synthese von Vitamin-A-Aldehyd ohne intermediäre Bildung einer Retroverbindung, worin ein großer Vorteil liegt. Überraschenderweise erwies sich der als Ausgangsmaterial verwendete Hexadieninäther, dessen Herstellung in der französischen Patentschrift 1 436 122 beschrieben wurde, als äußerst geeignet für die vorliegende Synthese, obwohl Zwischenprodukte mit der obenerwähnten Gruppierung entstehen, die bisher als für den vorliegenden Zweck ungeeignet angesehen wurden.
Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsmaterial für die Stufe a) des Verfahrens eine Organometallverbindung eines niederen Alkyläthers von 1-Hydroxy-3-methylhexadien-(l,3)-in-(5), der sich von

«89 748/418

einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder t-Butylalkohol, ableitet.

Die Umsetzung der Organometallverbindung des Hexadieninäthers mit dem /Monon erfolgt z. B. nach einer Grignard- oder Nef-Reaktion, jedoch kann das /S-Ionon mit der Lithiumverbindung des Hexadieninäthers oder mit einer anderen Alkali- oder Erdalkaliverbindung desselben umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, z. B. in flüssigem Ammoniak, in Benzol oder in einem aliphatischen Äther, wie Äthoxyäthan, Butoxybutan, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Manchmal ist die Verwendung eines Lösungsmittelgemisches zweckmäßig. Durch Verwendung von zumindest 2 Mol Organometallverbindung je 1 Mol /i-Ionon lassen sich höhere Ausbeuten erzielen, so daß dieses Molverhältnis bevorzugt ist. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Stickstoff, und zwar bei Verwendung von flüssigem Ammoniak bei Temperaturen um etwa —80⁰C, sonst bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.

Nach der Zersetzung der entstandenen Metallverbindung, z. B. durch Zusatz von Wasser oder Ammoniumchlorid unter Kühlen, kann das Carbinol aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z. B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Pen tan, Benzol oder Äther; es kann dann durch Destillation oder Chromatographie, z. B. über AI2O3, weitergereinigt werden. Gegebenenfalls kann jedoch auch das erhaltene Alkoholat als solches hydriert werden, womit das Hydrolysieren des Kondensationsproduktes entfällt (Methode c', näheres siehe unten).

Das bei der Hydrolyse gemäß Stufe b) des Verfahrens erhaltene Produkt ist ein l-Alkoxy-7-hydroxy - 3,7 - dimethyl - 9 - [2',6',6' - trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-nonatrien-(l,3,8)-in-(5) der allgemeinen Formel

Diese Verbindungen sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Sie wurden durch ihre UV-, IR- und NMR-Spektra identifiziert. Die UV-Spektren sind durch ein X_max = 279 πΐμ, e = 28 000 (in Alkohol) charakterisiert. Die IR-Spektren weisen nachstehende charakteristische Maxima in CCI4-Lösung auf:

-OH bei 3597 cm-¹, schwach,

— C^C — konjugiert, bei 2200 cm-¹, schwach,

— C = C — konjugiert bei 1625 cm"¹, stark.

Die NMR-Spektren sind durch nachstehende Maxima charakterisiert:

6',6'-Dimethyl 1,0 ppm,

7-Methyl 1,58 ppm,

2'-Methyl 1,68 ppm,

die in CCU-Lösung mit TMS als internem Standard aufgenommen wurden.

Die Hydrierung der wie oben erhaltenen Carbinole nach Stufe c) des Verfahrens erfolgt katalytisch, wobei man als Katalysatoren z. B. Platinschwarz, Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Calciumcarbonat oder Palladium-Aktivkohle, an welches gegebenenfalls zu

nächst Chinolin adsorbiertwurde, verwendet. Auch ein teilweise mit Blei vergifteter Palladiumkatalysator, wie er zum ersten Mal von H. L i η d 1 a r in HeIv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 446, beschrieben wurde, ist für die Teilreduktion der Dreifachbindung zu einer Doppelbindung sehr geeignet. Nach der Filtration des Katalysators und dem Eindampfen des Filtrats erhält man ein l-Alkoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9 - [2',6',6'- trimethyl - cyclohexen - (1') - yl - (Γ)] - nonatetraen-(l,3,5,8) der allgemeinen Formel

Die so erhaltenen Verbindungen sind neu und in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie wurden durch ihre UV-, IR- und NMR-Spektren identifiziert und weisen das Aussehen hellgelber öle auf. Ihre UV-Spektren sind durch l_max = 284 ηΐμ, e = 28 000 (in Alkohol) charakterisiert.

Ihre IR-Spektren zeigen in CCk-Lösung die nachstehenden charakteristischen Maxima:

—OH bei 3600cm-¹, schwach,

—- C = C — bei 1632 cm-¹, stark.

Ihre NMR-Spektren sind durch nachstehende Maxima charakterisiert:

6',6'-Dimethyl 1,0 ppm,

7-Methyl 1,38 ppm,

2'-Methyl 1,67 ppm,

die in CCU-Lösung mit TMS als inertem Standard aufgenommen wurden.

Erfolgt die Reduktion der acetylenischen Bindung gemäß der oben unter c) angeführten Methode mit Hilfe eines Hydrids, so verwendet man zweckmäßigerweise ein Alkaliborhydrid oder ein Alkalialuminiumhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, oder Diäthylaluminiumhydrid bzw. Diisobutylaluminiumhydrid und arbeitet z. B. im ätherischen Medium. Bei Verwendung der Hydride als Reduktionsmittel muß das Alkoholat nicht erst in das Carbinol übergeführt werden, weshalb diese Methode zur partiellen Hydrierung bevorzugt ist.

Das Tetraen der obigen Formel II wird gemäß Stufe d) des Verfahrens in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und durch Umsetzung mit einer Säure unter Stickstoff in den orangefarbenen Vitamin-A-Aldehyd übergeführt, der isoliert und in üblicher Weise gereinigt wird.

Diese Umwandlung, bei welcher eine Isomerisierung und Abspaltung von Alkohol erfolgt, kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Als Säure können anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren, wie Oxalsäure, verwendet werden. Man kann die Reaktion in einem homogenen System, bestehend aus einer Lösung des Carbinols in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol oder Dioxan und einer wäßrigen Lösung der Säure oder aber in einem flüssigen Zweiphasensystem, bestehend aus einer mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösung des Tetraens und einer wäßrigen Lösung der Säure, durchführen. In letzte-

rem, bevorzugtem Falle müssen die flüssigen Phasen durch kräftiges Schütteln oder Rühren vermengt werden. Nach etwa 0,5 bis etwa 1,5 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Verwendung von Weinsäure ist besonders vorteilhaft.

Nach der Isolierung aus dem Reaktionsgemisch und Kristallisation wurde der erhaltene Vitamin-AAldehyd auch durch sein Absorptionsspektrum mit dem charakteristischen Maximum bei 381 πΐμ (in Äthanol) (log _f = 4,7) identifiziert; F. 61⁰C.

Ferner wurde das gelbe Semicarbazon aus dem erhaltenen Vitamin-A-Aldehyd hergestellt, welches bei 206 bis 208⁰C unter Zersetzung schmolz.

Beim Vermengen mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe zeigte sich keine Schmelzpunktsdepression. Das Absorptionsmaximum lag bei 381 ΐημ; log _ε = 4,7 (in Äthanol).

Gegebenenfalls kann der Vitamin-A-Aldehyd in an sich bekannter Weise in andere, biologisch aktive Verbindungen der Vitamin-A-Reihe übergeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist infolge seiner Einfachheit und der hohen Ausbeuten zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd in größerem Maßstab besonders geeignet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung näher. Es wurde bei allen nachstehend beschriebenen Versuchen in Stickstoffatmosphäre gearbeitet.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,1 Mol eines Gemisches aus eis- und trans-Isomeren von l-Methoxy-3-methylhexadien-(l,3)-in-(5) in 10 ml absolutem Äther wurde bei 25⁰C tropfenweise zu 100 ml einer lmolaren Lösung von Butyllithium in Äther zugegeben. Nach beendigter Butanentwicklung wurde das Gemisch 5 Minuten zum Sieden erwärmt und anschließend auf —30°C abgekühlt. Hierauf wurde tropfenweise, unter Rühren, eine Lösung von 0,1 Mol /3-Ionon in 25 ml absolutem Äther zugegeben. Nach 1 stündigem Stehen ließ man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und zersetzte mit Eiswasser. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft.

Es blieb rohes l-Methoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9 - [2',6',6' - trimethyleyclohexen - (1') - yl - (1')] - nonatrien-(l,3,8)-in-(5) als hellgelbes öl zurück. Das IR-Absorptionsspektrum zeigte eine mäßig starke Bande bei 4,56 μ, die auf die Dreifachbindung in dem Molekül zurückzuführen ist. Die Ausbeute war quantitativ.

Die weiteren Umsetzungsstufen wurden wie folgt durchgeführt:

A. Partielle Hydrierung mit Li-Al-hydrid
(Methode c')

Das wie oben erhaltene öl wurde ohne weitere Reinigung in 50 ml absolutem Äther gelöst und einem Gemisch aus 0,05 Mol Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml absolutem Äther zugegeben, wobei die Temperatur zum Siedepunkt des Äthers anstieg. Anschließend wurde das Gemisch eine halbe Stunde unter Rühren und rückfließendem Sieden erwärmt. Hierauf wurde überschüssige 3 n-Schwefelsäure unter Rühren zugegeben, wobei eine Farbvertiefung zu beobachten war. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man ein dunkelgelbes öl.

Eine kleine Menge des Öles wurde bei Siedetemperatur mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Semicarbazidacetat behandelt. Beim Abkühlen kristallisierte das gelbe Semicarbazon des Vitamin-AAldehyds aus; es schmolz bei 207⁰C.

Der Rest des rohen Vitamin-A-Aldehyds wurde in der 20fachen Menge Pentan gelöst und bei —40⁰C aufbewahrt, wobei »trans«-Vitamin-A-Aldehyd auskristallisierte; F. 60° C, Xmax = 380 πΐμ; log ε = 4,6 (in Alkohol).

B. Reduktion mit einem Palladiumkatalysator
(Methode c)

Zur Herstellung des l-Methoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl - 9 - P',6',6' - trimethyleyclohexen - (10 - yl - (1 Öl· nonatrien-(l,3,8)-in-(5) war in diesem Fall eine lmolare Lösung von Äthylmagnesiumbromid in absolutem Äther verwendet worden, und die Hydrolyse zur Herstellung des freien Carbinols wurde mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid durchgeführt. Das Carbinol wurde dann in Octan gelöst und mit einem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (10% Pd) und Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung wurde nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff je Mol Carbinol abgebrochen.

Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Säurebehandlung wie unter A wurde der Vitamin-AAldehyd in weniger reiner Form als bei Verwendung des Hydrids und in einer Ausbeute von 50% der Theorie erhalten.

Beispiel 2

Einer Suspension von 1 Mol Lithiumamid in 2 1 flüssigem Ammoniak wurden innerhalb 15 Minuten unter kräftigem Rühren 130 g l-Methoxy-3-methylhexadien-(l,3)-in-(5) zugegeben. Nach weiteren 30Minuten Rühren wurde langsam 11 Tetrahydrofuran zugegeben, der Ammoniak größtenteils abgedampft und weitere 0,5 1 Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach dem Verdampfen des gesamten Ammoniaks wurde der Suspension ein Gemisch aus 96 g ß-Ionon in 300 ml Tetrahydrofuran bei etwa 5°C hinzugefügt. Nach 1 stündigem Rühren wurden 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die organischen Schichten mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden der Äther und überschüssiges l-Methoxy-3-methylhexadien-(l,3)-in-(5) unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und die Verunreinigungen durch Filtration entfernt. Nach dem Abdampfen des Hexans erhielt man 140 g reines l-Methoxy-7-hyil^il

yyP^
yl-(l')]-nonatrien-(l,3,8)-in-(5), i_max == 279 ηΐμ; ε = 28 400 (in Äthanol); nl° =.1,5563.

Das Produkt ließ sich auf die im Beispiel 1 unter A und B beschriebene Weise (Methode c bzw. c') mit guter Ausbeute in Vitamin-A-Aldehyd überfuhren.

Beispiel 3

Zu 15,66 g Magnesium in 175 ml trockenem Äther wurde im Verlaufe von etwa 50 Minuten 81,18 g Äthylbromid zugegeben. Man ließ 20 Minuten rück-

fließend sieden und fügte anschließend eine Lösung vön71 g l-Methoxy-3-methyl-hexadien-(l,3)-iri-(5) in 175 nil trockenem Benzol hinzu. Nach 30 Minuten rückfließeridem· Sieden wurde eine Lösung von 98 g ß-Ionon in 230'ml trockenem Äther im Verlaufe von 10 Minuten zugegeben. Nach 1 stündigem rückfließendem Sieden wurde der Komplex mit 115 g Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt. Nach der Extraktion und üblicher Aufarbeitung erhielt man einen Rückstand von 140 g reinem 1-Methoxy-7 - hydroxy - 3,7 - dimethyl - 9 - [2',6',6' - trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')] - nonatrien - (1,3,8) - in - (5), X_max = 279 πΐμ; ε = 29 100 (in Äthanol); nf = 1,5568. Auch dieses Produkt ergab bei der Hydrierung nach Methode c oder c' und Säurebehandlung Vitamin-A-Aldehyd in guter Ausbeute.

Beispiel 4

Zwecks Herstellung von l-Butoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl - 9 - [2',6',6' - trimethylcyclohexen -(l')-yl-(l')]-nonatrien-(l,3,8)-in-(5) wurden einer Suspension von Lithiumamid, hergestellt aus 1,65 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak, 2 g l-Butoxy-3-methyl-hexadien-(l,3)-in-(5) zugegeben. Nach 30 Minuten wurden 15 g fj-lonon hinzugefügt. Man rührte noch 16 Stunden bei —32° C weiter und fügte hierauf 20 g Ammoniumchlorid zu. Der Ammoniak wurde abgedampft und anschließend Wasser und Äther zugegeben. Die Extraktion und übliche Aufarbeitung der Extrakte lieferte 19 g des gesuchten Zwischenproduktes: Xmax = 279 ηΐμ; ε = 27 500 (in Äthanol).

Auf ähnliche Weise wurden (mit Natriumamid) das l-Äthoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9-[2',6',6'-trimethyl - cyclohexen - (V) - yl - (Γ)] - nonatrien - (1,3,8)-in-(5), dessen IR-Absorptionsspektrum unter anderem eine mäßig starke Bande bei 4,56 μ aufwies.

Durch Umsetzung von /J-Ionon mit einer Metallverbinduhg von l-Propoxy-3-methyl-hexadien-(l,3)-in-(5) bzw. l-Isopropoxy-3-methyl-hexadien-(l,3)-in-(5) wurde das 1-Propoxy- bzw. das 1-Isopropoxy-7 - hydroxy - 3,7 - dimethyl - 9 - [2',6',6' - trimethylcyclohexen-(l')-yl-(r)]-nonatrien-(l,3,8)-in-(5) erhalten, deren IR-Absorptionsspektren eine mäßig starke Bande bei 4,6 μ aufwiesen.

Auch die drei letzterwähnten Verbindungen ergaben bei der partiellen Hydrierung mit Lithiumaluminiumhydrid und Säurebehandlung Vitamin-AAldehyd in Ausbeuten von bis zu 63% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsmaterial.

B e i s ρ i el 5

Das Beispiel erläutert die Umsetzung der nach Durchführung der Hydrierung (Stufe c') erhaltenen Verbindung mit Säure:

Einer Lösung von 79 g gemäß Beispiel 1 erhaltenem l-Methoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9-[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(r)-yl-(r)]-nonatrien-(l,3,8)-in-(5) in Äther wurden 0.28 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Äther langsam bei 0°C zugegeben. Nach halbstündigem Rühren bei 0⁰C wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten zum rückfließenden Sieden erwärmt und nach dem Abkühlen in Eiswasser ausgegossen.

Dem Gemisch wurde nun eine Lösung von 200 g konzentrierter Schwefelsäure in 1000 ml Wasser bei —5°C zugegeben und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 400 ml Pentan zusetzte. Nach weiterem l,5stündigem Rühren wurden die Schichten getrennt. Die orangefarbene organische Schicht wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Pentans und des Äthers unter vermindertem Druck wurde das orangefarbene öl in 150 ml Pentan gelöst und auf -7O⁰C abgekühlt. Nach Impfen mit kristallinem Transaldehyd wurde die Lösung mehrere Tage bei —25 ⁰C gehalten, wobei sich ein kristallines Pulver abschied, das abfiltriert wurde. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Pentan erhielt man reinen Trans-Vitamin-A-Aldehyd, F. 62 bis 62,5°C, Xmax = 381 ΐημ; ε = 43 000 (in Äthanol),' in "einer Ausbeute von 60% der Theorie, auf /?-Ionon bezogen.

Das IR-Spektrum stimmte vollkommen mit dem

von CD. Robeson und Mitarbeitern, J. Am.

Chem. Soc, Bd. 77, 1955, S. 4122, angegebenen überein. Dasselbe war der Fall mit dem NMR-Spektrum, das mit dem von CV. Pl an ta und Mitarbeitern in HeIv. Chim. Acta, Bd. XLV, 1962, S. 548, angegebenen übereinstimmte.

Mit gleich guter Ausbeute wurde der Vitamin-AAldehyd erhalten, wenn die in Stufe c' erhaltene Verbindung in Benzol gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Stickstoff mit einem Überschuß einer wäßrigen Oxalsäurelösung bei 50⁰C gerührt wurde. Nach Abdampfen des Benzols war die Ausbeute an rohem Vitamin-A-Aldehyd, bezogen auf das Hydrierungsprodukt, praktisch quantitativ.

Ein weiterer Versuch, bei dem an Stelle von Oxalsäure Weinsäure in Aceton (2,5 g je 100 ml Aceton) zur Umsetzung mit dem Hydrierungsprodukt verwendet wurde, ergab den Aldehyd in 51%iger Ausbeute, bezogen auf /i-Iönon. Der so erhaltene Vitamin-A-Aldehyd wies den F. 62 bis 63 ⁰C und im UV ein X_max = 381 ηι_μ; ε = 42 800 (in Äthanol) auf.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin-AAldehyd, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ß-lonon mit einer Organometallverbindung des l-Alkoxy-3-methyl-hexadien-(l,3)-in-(5) in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel umsetzt,

b) das Kondensationsprodukt hydrolysiert,

c) das entstandene l-Alkoxy-7-hydroxy-3,7-dimethyl-9-[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(l')- yl - (Γ)] - nonatrien - (1,3,8) - in - (5) entweder katalytisch oder mit einem Hydrid (c') partiell hydriert — wobei im Fall von c' die Stufe b) entfallen kann — und

d) das entstandene l-Alkoxy-7-hydroxy-3,7-di-

methyl-9-[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen-(l')-yl-(l')]-nonatetraen-(l,3,5,8) mit einer Säure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe a) im Molverhältnis Organometallverbindung zu ß-Ionon von mindestens 2 : 1 durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die partielle Hydrierung in Stufe c') mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt.

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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- Phase, unter inniger Durchmischung der Phasen

kennzeichnet, daß man die Stufe d) in einem durchführt.

flüssigen Zweiphasen system, bestehend aus einem

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch georganischen, das Tetraen enthaltenden Lösungs- kennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe d) mittel und einer die Säure enthaltenden, wäßrigen 5 mit Weinsäure durchführt.

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