DE1225660B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophenenInfo
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Description
Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12q-26
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1 225 660
S92271IVb/12q 25. Juli 1964 29. September 1966
S92271IVb/12q 25. Juli 1964 29. September 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophenen
der allgemeinen Formel
,R4
CH-CH-CH-N<
R1 R2
und ihren Säureadditionssalzen, in der entweder R1 und R2 Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare
Alkylgruppe und R3 und R4Je eine niedrigmolekulare
Alkylgruppe bedeuten bzw. R3 und R4 zusammen die Tetramethylen- oder die Pentamethylengruppe
bilden oder R4 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht und R3 mit R1 oder mit R2 zusammen die
Di-, Tri- oder Tetramethylengruppe bildet.
Erfindungsgemäß gelangt man zu diesen Verbindungen und ihren Säureadditionssalzen, indem man
aus einem 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol der allgemeinen Formel
HO CH2- CH- CH- N<
R1 R2
R1 R2
/R4
in der R1, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise Wasser abspaltet und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre
Säureadditionssalze überführt.
Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid,
Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Überführung der so erhaltenen Basen
in ihre Säureadditionssalze erfolgt durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in an
sich bekannter Weise. Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate,
Sulfate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydrobenzoate oder p-Toluolsulfonate.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Hydroxylverbindungen können hergestellt werden, indem man
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophenen
Anmelder:
SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Dr. Ernst Jucker, Ettingen;
Dr. Anton Ebnöther, Reinach; Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden; Dr. Erwin Rissi, Basel;
Dr. Andre Stoll, Birsfelden (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 29. Juli 1963 (9418),
vom 20. Dezember 1963 (15 707),
vom 26. Mai 1964 (6858)
ein 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-on der Formel
in an sich bekannter Weise mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
/R4 HaI-Mg-CH2-CH-CH-NC
I I R3
R1 R2
in der R1, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung
besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, daß man
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eine Lösung von 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, zu einer im gleichen Lösungsmittel gelösten
Grignard-Verbindung zutropfen und das Reaktionsgemisch einige Zeit bei Raumtemperatur stehenläßt
bzw. anschließend noch zum Sieden erhitzt.
Als Grignard-Verbindungen können z. B. verwendet werden: 3-Dialkylamino-propyl-magnesiumhalogenide,
wie z. B. 3-Dimethylamino-, 3-Diäthylamino-, 3-(l'-Pyrrolidyl)- oder 3-(l'-Piperidyl)-propyl-magnesiumhalogenide,
S-Dimethylamino^-methyl-propylmagnesiumhalogenide,
2 - [1' - Alkyl - piperidyl - (2')]- oder 2 - [Γ - Alkyl - pyrrolidyl - (2')] - äthyl - magnesiumhalogenide,
(r-Alkyl-3-pyrrolidyl)- oder (1-Alkyl-3
- piperidyl) - methyl - magnesiumhalogenide, wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide und
als Alkylreste Methyl-, Äthyl- oder Isopropylreste in Frage kommen.
Die so erhaltenen Reaktionsprodukte werden z. B. durch Behandlung mit eiskalter wäßriger Ammoniumchloridlösung
zu den 9,10-Dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-olen hydrolysiert,
die auf an sich bekannte Weise isoliert werden können.
Das obengenannte 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
kann seinerseits auf folgende Weise hergestellt werden: Man kondensiert
2-Thenyl-diäthyl-phosphonat in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines
alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehydsäure,
reduziert die so erhaltene o-[Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure zur o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure
und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluß, wobei das 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
erhalten wird.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in einem wäßrigen Alkohol und als Kondensationsmittel
für den Ringschluß Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien ist nicht Gegenstand der Erfindung.
Die Verfahrensprodukte sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und
organischen Säuren zeichnen sich sowohl durch antidepressive als auch durch neuroleptische Eigenschaften
aus. Im Tierversuch äußern sich diese Haupteigenschaften einerseits durch eine Hemmwirkung
gegenüber der Perphenazin erzeugtet) Katalepsie und durch einen Antagonismus gegenüber
zentralen und peripheren Reserpinwirkungen (z. B. Hemmung der Reserpin-Ptosis der Versuchstiere);
andererseits weisen die Verbindungen'eine narkosepotenzierende Wirkung, eine Hemmung bedingter
und emotioneller Reaktionen und eine Dämpfung der motorischen Aktivität der Versuchstiere auf.
Daneben besitzen die Verfahrensprodukte auch adrenolytische Eigenschaften. Diese Wirkungen sind
beim 4-(3'-Dimethylamino-propyliden)- und beim 4-{2'- [l"-Methylpiperidyl-(2")]-äthyliden}-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta(l,2-b]thiophen
besonders ausgeprägt. Die neuen Verbindungen und ihre Salze können deshalb in der Therapie Verwendung
finden, insbesondere zpr Behandlung psychischer
Depressionszustände, sowie als Neuroleptika und Antipsychotika.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturangaben unkorrigiert.
4-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden}-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
3,27 g 4-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl}-9,10
- dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - b]thiophen-4-ol werden in 10 ecm 2normaler isopropanolischer
Salzsäure gelöst, mit 15 ecm Isopropanol verdünnt und 5 Minuten auf 500C erwärmt. Unter
Rühren läßt man nun langsam auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die Lösung durch Tierkohle und
dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit
Natronlauge unter Kühlen alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in
10 ecm Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 1,0 g Fumarsäure in 4 ecm Isopropanol versetzt.
Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Fumarat abfiltriert und aus Methanol—Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 4-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl - (2")] - äthyliden} - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-fumarat
vom F. 203 bis 2050C (Zersetzung). Ausbeute 90%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-{2'-[l"-Methyl-pyriOlidyl-(2")]-äthyl}-9,10-dihydiO-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
war wie folgt erhalten worden:
2-Thenyl-diäthyl-phosphonat
133 g 2-Thenylchlorid (Kp.15 73 bis 75° C) werden
auf 1500C erhitzt, worauf man unter Rühren bei
dieser Temperatur 150 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen läßt und noch weitere
2 Stunden unter Rühren auf 160 bis 1700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum
destilliert; das 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat siedet bei 120 bis 124°C/0,06 mm Hg.
o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure
Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat (Kp.0,06 120 bis 124°C) in 200 ecm
frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat,
wobei sich die Lösung auf 45 bis 500C erwärmt. Dann
stellt man den Kolben in ein Eisbad und läßt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 ecm
Dimethylformamid so zutropfen, daß die Temperatur zwischen 35 und 400C bleibt, und rührt dann noch
30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit
1600 ecm Wasser (Temperatur 10 bis 15°C) versetzt, wobei sich ein rotes öl abscheidet. Man stellt dann
mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal
mit Benzol aus und stellt die wäßrige Lösung vorsichtig bei 10 bis 150C mit Salzsäure auf pH 4. Nach
einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol
umkristallisiert. Die o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure schmilzt bei 133 bis 135°C. Die Mutterlauge
wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und
bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portior
Säure vom F. 133 bis 135°C erhalten wird.
o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure
7,5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln
375 g reines Quecksilber so zutropft, daß das Toluol 5 siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren
auf 120 bis 1400C und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 500C ab. Das homogene Amalgam
übergießt man nun mit einer Lösung von 20 g ο - [2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure in 150 ecm
95%igem Äthanol und schüttelt das Gemisch 30 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab,
wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 ecm
Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und
auf 5°C abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie
aus Chloroform—Hexan. F. 110 bis Hl0C.
9, lO-Dihydro-4 H-benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]-thiophen-4-on
59 ecm 84%ige Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd
werden zuerst bei 125 bis 13O0C 30 Minuten
gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte ο - [2 - Thienyl - {!') - äthyl] - benzoesäure
innerhalb von 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 125 bis
13O0C, gießt es in 1000 ecm Wasser, filtriert die
Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die
organische Phase wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
bei 125 bis 140°C/0,05 mm Hg als grünes öl übergeht.
4-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl}-
9, lO-dihydro-4 H-benzo [4,5]cyclohepta[l ,2-b]-
thiophen-4-ol
40
1,64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ecm Tetrahydrofuran überschichtet und mit
einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 9,6 g
l-Methyl-2-(/S-chloräthyl)-pyrrolidin in 10 ecm Tetrahydrofuran
so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschließend noch 3Ja Stunden
zum Sieden. Man läßt nun bei 200C innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 7,8 g 9,10-Dihydro-4H
- benzo[4,5]cyclohepta[l,2 - bjthiophen - 4 - on in 15 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter
Rühren noch weitere 15 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in
200 ecm 2O°/oige Ammoniumchloridlösung gegossen, 200 ecm Methylenchlorid zugesetzt, und das Ganze
durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der
wäßrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand
wird mit wenig Äther verrieben, die ausgefallene Substanz abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert.
Das 4-{2'-[l"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl}-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-ol
schmilzt bei 105 bis 1060C. Ausbeute 65%.
4-(3 '-Dimethylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4 H-benzo [4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen
8 g 4 - (3' - Dimethylaminopropyl) - 9,10 - dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol,
80 ecm Eisessig und 32 ecm konzentrierte Salzsäure werden
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft und der Rückstand
mit Äthanol—Äther (1 : 1) verrieben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus
Äthanol—Äther umkristallisiert. Das 4-(3'-Dimethylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-hydrochlorid
schmilzt bei 222 bis 224°C (Zersetzung). Ausbeute 90%.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(3'-Dimethylaminopropyl)
- 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]-cyclöhepta[l,2-b]thiophen-4-ol war wie folgt erhalten
worden:
2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen
Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von
10,8 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ecm Tetrahydrofuran
so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschließend noch 2 Stunden zum
Sieden. Man läßt nun innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 8,2 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
in 30 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 10 Minuten zum Sieden.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in
200 ecm Wasser gegossen, 200 ecm Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte
Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wäßrige Teil noch zweimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.
Der ölige Rückstand wird aus Äther—Petroläther
umkristallisiert. Das 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol
schmilzt bei 1010C. Ausbeute 80°/o.
4-{2'-[l"-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden}-didb
Der, wie unten angegeben, erhaltene ölige Rückstand wird in 18%iger Salzsäure gelöst, die Lösung
zweimal mit Äther gewaschen, unter Kühlung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und dreimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Kaliumcarbonat
getrocknet, das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Das 4-{2'-[l"-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden} - 9.10 - dihydro - 4 H - benzo [4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen
schmilzt bei 115 bis 115,5°C. Ausbeute
45%.
Das obige ölige Ausgangsmaterial war wie folgt erhalten worden:
1,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen
Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Ein-
setzen der Reaktion läßt man eine Lösung von 7,9 g 2 - [V - Methyl - piperidyl - (2')] - äthylchlorid in
10 ecm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt noch 1 Stunde
zum Sieden. Man läßt nun innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 5,2 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on
in 10 ecm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 15 Minuten zum Sieden.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in
150 ecm Wasser gegossen, mit 150 ecm Methylenchlorid verdünnt und das Ganze durch hochgereinigte
Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige
Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen,
über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft.
4-(3'-Diäthylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
25
6 g 4 - (3' - Diäthylaminopropyl) - 9,10 - dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol,
80 ecm Eisessig und 32 ecm konzentrierte Salzsäure werden
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft und der Rück-
stand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisch gestellt, dann dreimal
mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung
versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. F. 175,5 bis 177°C.
Ausbeute 87%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3'-Diäthylaminopropyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol
war wie folgt hergestellt worden:
1,64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ecm Tetrahydrofuran überschichtet und mit
einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach dem Einsetzen der Reaktion läßt man eine Lösung von
9,8 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 10 ecm Tetrahydrofuran
so zutropfen, daß das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschließend noch IV2 Stunden
zum Sieden. Man läßt nun bei 20° C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 7,8 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-η
in 15 ecm Tetrahdrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Minuten zum Sieden.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ecm gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen,
200 ecm Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wäßrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid
extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert
und liefert 4-(3'-Diäthylaminopropyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol
vom F. 104,5 bis 105,5°C. Ausbeute 69%.
4-(3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyliden)-
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-
thiophen
Gemäß Beispiel 4, aus 7,5 g 4-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-
hepta[l,2-b]thiophen-4-ol in 80 ecm Eisessig und 32 ecm konzentrierter Salzsäure, durch lstündiges
Erhitzen zum Sieden. F. des Hydrochloride 229 bis 231° C (Zersetzung) nach Umkristallisieren aus
Isopropanol. Ausbeute 62%.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(3'-Dimethylamino - 2' - methylpropyl) - 9,10 - dihydro - 4H-benzo
[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol war, gemäß Beispiel 4, aus 1,64 g Magnesium, 8,8 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid
und 7,8 g 9,10-Dihydro -4 H-benzo [4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen -4- on
in 35 ecm Tetrahydrofuran hergestellt worden. F. 115
bis 116° C nach Umkristallisieren aus Hexan. Ausbeute
90%.
4- [3'-(I "-Pyrrolidyl)-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
Gemäß Beispiel 4, aus 8 g 4-[3'-(l"-Pyrrolidyl> propyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-ol
in 80 ecm Eisessig und 32 ecm konzentrierter Salzsäure, durch lstündiges Erhitzen zum
Sieden. F. des Hydrochlorids 215 bis 217°C (Zersetzung) nach Umkristallisieren aus Isopropanol—
Äther. Ausbeute 80%.
Das als Ausgangsprodukt verwendete4-[3'-(l"-Pyrrolidyl)
- propyl] - 9,10 - dihydro - 4 H - benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol
war gemäß Beispiel 4, aus 2,13 g Magnesium, 12,5 g 3-(l'-Pyrrolidyl)-propylchlorid
und 10,3 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 50 ecm Tetrahydrofuran
hergestellt worden. F. 132 bis 133°C nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol. Ausbeute
95%.
4-[3'-(l"-Piperidyl)-propyliden]-9.10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
Gemäß Beispiele aus 8g 4-[3'-(l"-Piperidyl>
propyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[4.5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-ol
in 80 ecm Eisessig und 32 ecm konzentrierter Salzsäure, durch lstündiges Erhitzen zum
Sieden. Die Base wird im Hochvakuum destilliert; Kp.0,3 205 bis 210°C. Das Destillat wird in Aceton
gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und nach 8 bis 10 Stunden das auskristallisierte
Hydrochlorid abfiltriert; F. 169 bis 1700C nach
Umkristallisieren aus Äthanol—Isopropanol. Ausbeute
83%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[3'-(1"-Piperidyl)
- propyl] - 9.10 - dihydro - 4H - benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol
war, gemäß Beispiel 4, aus 1,64 g Magnesium, 10,5 g 3-(l'-Piperidyl)-propylchlorid
und 7,8 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 40 ecm Tetrahydrofuran
hergestellt worden. F. 129 bis 130°C nach Umkristallisieren aus 80%igem Äthanol. Ausbeute
95%.
4-[(l'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methylen]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
Gemäß Beispiel 4, aus 9 g 4-[(l'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol
in 80 ecm Eisessig und 32 ecm konzentrierter Salzsäure, durch 1 stündiges Erhitzen
zum Sieden. F. des Hydrochloride 189 bis 190°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol—Äther,
172 bis 1730C aus Dioxan. Ausbeute 50%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[(1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl]-9,10-dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol
war, gemäß Beispiel 4, aus 2,46 g Magnesium, 13,11 g (1-Methyl-3-pyrrolidyl)-methylchlorid
und 11,7 g 9,10-Dihydro-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 4 - on in
60 ecm Tetrahydrofuran hergestellt worden. F. 173 bis 174° C nach Umkristallisieren aus 80%igem
Äthanol. Ausbeute 94%.
4-[(l'-Methyl-3'-piperidyl)-methylen]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
20
25
Gemäß Beispiel 4, aus 7 g 4-[(l'-Methyl-3'-piperidyl)-methyl]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-
[l,2-b]thiophen-4-ol in 75 ecm Eisessig und 30 ecm konzentrierter Salzsäure, durch lstündiges Erhitzen
zum Sieden. F. des Hydrochloride 175 bis 1800C (Zersetzung) nach Umkristallisieren aus n-Butanol—
Äther. Ausbeute 35%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[(1'-Methyl-3'-piperidyl)-methyl]-9,10-dihydro-4H-benzo-
[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol war, gemäß Beispiel 4, aus 1,64 g Magnesium, 9,6 g (1-Methyl-3-piperidyl)-methylchlorid
und 7,8 g 9,10-Dihydro-4H - benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen - 4 - on in
45 ecm Tetrahydrofuran hergestellt worden. F. 210 bis 2110C nach Umkristallisieren aus Benzol—
Äthanol. Ausbeute 85%.
10
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophenen der allgemeinen Formel,R4CH- CH- CH- N<
R1 R2und ihren Säureadditionssalzen, in der entweder R1 und R2 Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R3 und R4 je eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten bzw. R3 und R4 zusammen die Tetramethylen- oder die Pentamethylengruppe bilden oder R4 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht und R3 mit R1 oder mit R2 zusammen die Di-, Tri- oder Tetramethylengruppe bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man aus 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-olen der allgemeinen Formel/R4HO CH2-CH-CH-N<R1 R2in der R1, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise Wasser abspaltet und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische Patentschrift Nr. 616 813.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (drei Seiten) ausgelegt worden.
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CH941863A CH435314A (de) | 1963-07-29 | 1963-07-29 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4105785A (en) | 1976-03-17 | 1978-08-08 | Centre Europeen De Recherches Mauvernay | Anti-depressive 2-methyl-4-[(3'-dimethylamino)propylidine]-9,10-dihydrobenzo [4,5]cyclohepta[1,2b]furan compounds |
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US3464983A (en) * | 1964-02-04 | 1969-09-02 | Sandoz Ag | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes |
Citations (1)
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BE616813A (fr) * | 1961-04-26 | 1962-10-24 | Sandoz Sa | Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation |
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1965
- 1965-03-17 FR FR9517A patent/FR4224M/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB1084447A (en) | 1967-09-20 |
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BR6461194D0 (pt) | 1973-08-09 |
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NO115583B (de) | 1968-10-28 |
IL28825A (en) | 1968-09-26 |
SE313819B (de) | 1969-08-25 |
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IL22639A (en) | 1968-08-22 |
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