DE1220432B - Process for the preparation of diazaphenthiazines - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Diazaphenthiazinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Diazaphenthiazinen der allgemeinen Formeln in denen R und R1 Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Aryloxyrest und R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R3 und R4 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden und/oder durch Alkylgruppen substituierten, heterocyclischen Ring darstellen können, und A einen gegebenenfalls verzweigten, niedermolekularen Alkylenrest bedeutet, und von ihren quartären Ammoniumsalzen.Process for the preparation of diazaphenthiazines The invention relates to a process for the preparation of diazaphenthiazines of the general formulas in which R and R1 are hydrogen atoms, alkyl or cycloalkyl radicals, R2 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, cycloalkyl, alkoxy or aryloxy radical and R3 and R4 are hydrogen atoms or low molecular weight alkyl radicals, where R3 and R4 together with the nitrogen atom are also a may represent optionally further heteroatoms containing and / or substituted by alkyl groups, heterocyclic ring, and A denotes an optionally branched, low molecular weight alkylene radical, and of their quaternary ammonium salts.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter
Weise entweder a) Diazaphenthiazine der allgemeinen Formeln
und
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, welches das Wasserstoffatom der
Iminogruppe durch ein Alkalimetallatom zu ersetzen vermag, mit reaktionsfähigen
Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
umsetzt oder b) Diazaphenthiazine der allgemeinen Formeln III und IV in Gegenwar.t
eines basischen Kondensationsmittels, das das Wasserstoffatom der Iminogruppe durch
ein Alkalimetallatom zu ersetzen vermag, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen
der allgemeinen Formel HO - A - Hal worin Hal ein Halogenatom darstellt, zur Reaktion
bringt und das erhaltene Kondensations-
produkt mit einem Amin der
allgemeinen Formel
umsetzt oder c) Diazaphenthiazine der allgemeinen Formeln III und IV mit einem gegebenenfalls
durch niedermolekulare Alkylreste substituierten Acrylnitril umsetzt, in den Reaktionsprodukten
die Nitrilgruppe in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltenen Verbindungen
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise alkyliert oder d) Diazaphenthiazine der
allgemeinen Formeln
und
oder ihre Salze in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln auf höhere Temperatur
erhitzt oder e) substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formeln
und
worin X ein Halogenatom und Y die Gruppe
Als Lösungsmittel für die Verfahrensweisen a) bis f) sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, sowie Ather, z. B. Dioxan, oder auch Dimethylformamid bzw. Dimethylsulfoxyd geeignet. Die Verfahrensweisen a), b), e) und f) können auch bei höheren Temperaturen unter Druck ohne Zusatz eines Kondensationsmittels in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. The solvents used for procedures a) to f) are aromatic Hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, and ethers, e.g. B. dioxane, or Dimethylformamide or dimethyl sulfoxide are also suitable. Procedures a), b), e) and f) can also be used at higher temperatures under pressure without the addition of a condensing agent be carried out in the presence or absence of solvents.
Die als Ausgangsverbindungen für die Verfahrensweisen a) bis c) benötigten Diazaphenthiazine der allgemeinen Formeln III und IV sind erhältlich nach den Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1110 651. The starting compounds required for procedures a) to c) Diazaphenthiazines of the general formulas III and IV can be obtained by the process of the German Auslegeschrift 1110 651.
Die neuen Verbindungen sollen wegen ihrer analgetischen und antiphlogistischen Eigenschaften als Arzneimittel Verwendung finden. Die pharmakologische Prüfung von a) lO-(2'-Piperidinoäthyl)-1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin, b) 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin, c) l0-(2'-Dimethylaminopropyl)- 1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin auf Analgesie durch standartisierten Wärme- bzw. The new compounds are said to be analgesic and anti-inflammatory because of their Properties as a drug use. The pharmacological test of a) 10- (2'-piperidinoethyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine, b) 10- (3'-dimethylaminopropyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine, c) 10- (2'-Dimethylaminopropyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine on analgesia through standardized heat resp.
Elektroreiz an der Maus ergab eine gegenüber dem bekannten Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon verbesserte Wirksamkeit. Auch hinsichtlich der antiphlogistischen Wirksamkeit, gemessen am Rattenfuß, nach Crotonöl- bzw. Eiereiweißinjektion sind die genannten Verbindungen dem Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon überlegen.Electrical stimulus in the mouse resulted in an opposite to the known dimethylaminophenyldimethylpyrazolone improved effectiveness. Also measured in terms of anti-inflammatory effectiveness The compounds mentioned are found on the rat foot after croton oil or egg protein injection superior to dimethylaminophenyldimethylpyrazolone.
Ferner finden sich unter den neuen Verbindungen auch solche, welche einen gegenüber Codein deutlich verbesserten hustenhemmenden Effekt aufweisen. Furthermore, among the new compounds there are also those which have a significantly improved antitussive effect compared to codeine.
Besonders ausgeprägt ist diese Wirkung beim 10 - (3' - Dimethylaminopropyl) -2,4 - dimethyl -1,3- diazaphenthiazin.This effect is particularly pronounced with 10 - (3 '- dimethylaminopropyl) -2,4-dimethyl -1,3-diazaphenthiazine.
Beispiel 1 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-1 ,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin In die Lösung von 11,5 g 1,3-Dimethyl-2,4-diazaphenthiazin in 100 ccm Dimethylformamid werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 2,2 g gepulvertes Natriumamid eingetragen. Nach einer halben Stunde wird die gelbgrünfiuoreszierende Lösung auf 500 C erwärmt, unter weiterem Rühren werden 7,3 g 1-Dimethylamino-3-chlorpropan zugetropft, und anschließend wird die Lösung noch 2 Stunden bei einer Temperatur von 60 bis 70"C weitergerührt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 15 g Base als zähes, gelbes Ol; Kp.o,1 mm 185 bis 188"C. Example 1 10- (3'-Dimethylaminopropyl) -1, 3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine In the solution of 11.5 g of 1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine in 100 cc of dimethylformamide 2.2 g of powdered sodium amide are added with stirring and cooling with ice water. After half an hour, the yellow-green fluorescent solution is heated to 500 C, 7.3 g of 1-dimethylamino-3-chloropropane are added dropwise with further stirring, and the solution is then left for 2 hours at a temperature of 60 to 70.degree stirred further. After cooling, the precipitated table salt is filtered off, the solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in ether and the essential solution washed several times with water. After drying over Sodium sulfate the ether is evaporated and the residue is distilled in vacuo. One obtains 15 g base as a viscous, yellow oil; Kp.o.1mm 185 to 188 "C.
Das Monooxalat wird aus Alkohol in Form gelber Nädelchen (F. 191 bis 192"C) erhalten, das orangegelbe Dihydrochlorid schmilzt bei 170 bis 171"C (aus Alkohol-Äther). Durch ltägiges Stehenlassen von 4 g Base mit 2 g Methyljodid in 10 ccm Essigester erhält man 4,5 g Methojodid; F. 173"C (aus Alkohol).The monooxalate is made from alcohol in the form of yellow needles (F. 191 bis 192 "C), the orange-yellow dihydrochloride melts at 170 to 171" C (from Alcohol-ether). By leaving 4 g of base with 2 g of methyl iodide in 10 cc of ethyl acetate give 4.5 g of methoiodide; M.p. 173 "C (from alcohol).
Beispiel 2 lO-(2'-Dimethyiaminopropyl)-l ,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin 11,5 g 1,3-Dimethyl-2,4-diazaphenthiazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 2,2 g Natriumamid und 7,3 g 1-Dimethylamino-2-chlorpropan in 100 ccm Dimethylformamid umgesetzt. Die erhaltene Rohbase wird in Alkohol gelöst und durch Zugabe von 7 g Oxalsäure als Monooxalat gefällt. Nach Umkristallisation aus Alkohol werden 14 g Monooxalat erhalten; F. 193"C. Example 2 10- (2'-Dimethyiaminopropyl) -1, 3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine 11.5 g of 1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine are, as described in Example 1, with 2.2 g of sodium amide and 7.3 g of 1-dimethylamino-2-chloropropane in 100 cc of dimethylformamide implemented. The raw base obtained is dissolved in alcohol and by adding 7 g Oxalic acid is precipitated as a monooxalate. After recrystallization from alcohol, 14 g Obtained monooxalate; F. 193 "C.
Beispiel 3 10-(2'-Diäthylaminoäthyl)-1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin 11,5 g 1,3-Dimethyl-2,4- diazaphenthiazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 4,5 g Natriumamid und 9,5 g 1-Diäthylamino-2-chloräthan-hydrochlorid in 100 ccm Dimethylformamid umgesetzt. Example 3 10- (2'-Diethylaminoethyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine 11.5 g of 1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine are, as described in Example 1, with 4.5 g of sodium amide and 9.5 g of 1-diethylamino-2-chloroethane hydrochloride in 100 ccm dimethylformamide implemented.
Das Hydrochlorid wird dabei in fester Form in die Reaktionslösung eingetragen. Bei der Aufarbeitung erhält man 15 g der Base als zähes, gelbes Ol; Kp.o,os mm 165 bis 1700C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 240"C (aus Alkohol).The hydrochloride is in solid form in the reaction solution registered. Working up gives 15 g of the base as a viscous, yellow oil; Kp.o, os mm 165 to 1700C. The dihydrochloride melts at 240 "C (from alcohol).
Die Verbindung kann auch durch 15stündiges Erhitzen von 11,5 g 1,3-Dimethyl-2,4-diazaphenthiazin mit 12 g 1-Diäthylamino-2-chloräthan und 50 ccm Dimethylformamid im Bombenrohr auf 250"C mit einer Ausbeute von 6,5 g Base erhalten werden. The compound can also be obtained by heating 11.5 g of 1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine for 15 hours with 12 g of 1-diethylamino-2-chloroethane and 50 ccm of dimethylformamide in a bomb tube 250 "C can be obtained with a yield of 6.5 g of base.
Beispiel 4 10-(2'-Piperidinoäthyl)-1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin 5,7 g 1,3 - Dimethyl - 2,4- diazaphenthiazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,1 g Natriumamid und 4,2 g 1-Piperidino-2-chloräthan in 50 ccm Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 6,5 g Base; F. 101 bis 102"C (aus Alkohol). Example 4 10- (2'-piperidinoethyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine 5.7 g of 1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine are, as described in Example 1, with 1.1 g of sodium amide and 4.2 g of 1-piperidino-2-chloroethane in 50 cc of dimethylformamide implemented. 6.5 g of base are obtained; F. 101 to 102 "C (from alcohol).
Beispiel 5 10-(2'-Morpholinoäthyl)-1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin 5,7 g 1,3 - Dimethyl - 2,4 - diazaphenthiazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,1 g Natriumamid und 4,2 g 1-Morpholino-2-chloräthan umgesetzt. Man erhält 6g Base; F. 95 bis 96"C (aus verdünntem Alkohol). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 256 bis 257"C (aus Alkohol). Example 5 10- (2'-Morpholinoethyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine 5.7 g of 1,3 - dimethyl - 2,4 - diazaphenthiazine are, as described in Example 1, reacted with 1.1 g of sodium amide and 4.2 g of 1-morpholino-2-chloroethane. You get 6g base; F. 95 to 96 "C (from dilute alcohol). The dihydrochloride melts at 256 to 257 "C (from alcohol).
Beispiel 6 10-(3'-N-Methylpiperazinopropyl)-1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin - In die Lösung von 11,5 g 1,3-Dimethyl-2,4-diazaphenthiazin in 100 ccm Dimethylformamid werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 2,2 g gepulvertes Natriumamid eingetragen. Nach einer halben Stunde werden bei 0°C Innentemperatur 9,4 g 1-Brom-3-chlorpropan zugetropft und anschließend noch 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther mehrmals extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird eingeengt und mit Petroläther versetzt, wobei 4g Ausgangsmaterial kristallin ausfallen. Man filtriert ab und dampft das Filtrat vollends ein. Das zurückbleibende Ol kristallisiert beim Stehen im Eisschrank. Man erhält so 7 g, für die Weiterverarbeitung genügend reines 10-(3'-Chlorpropyl)-1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazin; F. 64 bis 65"C. Example 6 10- (3'-N-Methylpiperazinopropyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine - In the solution of 11.5 g of 1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine in 100 cc of dimethylformamide 2.2 g of powdered sodium amide are added with stirring and cooling with ice water. After half an hour, 9.4 g of 1-bromo-3-chloropropane are added at an internal temperature of 0 ° C added dropwise and then stirred for a further 3 hours at room temperature. That The reaction mixture is poured into water, extracted several times with ether, the ethereal Solution washed with water and dried over sodium sulfate. The essential solution is concentrated and petroleum ether is added, 4 g of starting material being crystalline fail. It is filtered off and the filtrate is completely evaporated. The leftover Oil crystallizes when standing in the refrigerator. This gives 7 g for further processing sufficiently pure 10- (3'-chloropropyl) -1,3-dimethyl-2,4-diazaphenthiazine; F. 64 to 65 "C.
4,5 g 10 - (3' - Chlorpropyl) -1,3- dimethyl -2,4 - diazaphenthiazin werden mit 3 g N-Methyl-piperazin und 3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ccm trockenem Aceton 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 4.5 g of 10 - (3 '- chloropropyl) -1,3-dimethyl -2,4-diazaphenthiazine are with 3 g of N-methyl-piperazine and 3 g of anhydrous potassium carbonate in 50 ccm dry acetone heated under reflux for 5 hours.
Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst und mit überschüssiger Oxalsäure das Dioxalat gefällt, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 235 bis 236"C schmilzt. After cooling, it is filtered off and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in alcohol and the dioxalate with excess oxalic acid precipitated, which melts after recrystallization from alcohol at 235 to 236 "C.
Beispiel 7 10-(3 '-Dimethylaminopropy1)-1 ,3-dimethyl-6-chlor-2,4-diazaphenthiazin 7,9 g 1,3- Dimethyl -6 - chlor - 2,4 - diazaphenthiazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,4 g Natriumamid und 4,4 g 1-Dimethylamino-3-chlorpropan in 60 ccm Dimethylformamid umgesetzt. Example 7 10- (3'-Dimethylaminopropyl) -1, 3-dimethyl-6-chloro-2,4-diazaphenthiazine 7.9 g of 1,3-dimethyl-6-chloro-2,4-diazaphenthiazine are as in the example 1 described, with 1.4 g of sodium amide and 4.4 g of 1-dimethylamino-3-chloropropane in 60 cc of dimethylformamide implemented.
Man erhält 7g Base; F.67"C (aus Alkohol). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 230 bis 232"C (aus Alkohol).7 g of base are obtained; F.67 "C (from alcohol). The dihydrochloride melts at 230 to 232 "C (from alcohol).
Beispiel 8 10-(3 '-Dimethylaminopropyl)-3-methyl-6-chlor-2,4-diazaphenthiazin 10 g 3- Methyl-6-chlor-2,4-diazaphenthiazin werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,8 g Natriumamid und 5,8 g 1-Dimethylamino-3-chlorpropan in 100 ccm Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 12 g Base als zähes, gelbes U1; Kp.o,1 mm 180 bis 185"C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 262 bis 263"C (aus Alkohol). Example 8 10- (3 '-Dimethylaminopropyl) -3-methyl-6-chloro-2,4-diazaphenthiazine 10 g of 3-methyl-6-chloro-2,4-diazaphenthiazine are, as described in Example 1, with 1.8 g of sodium amide and 5.8 g of 1-dimethylamino-3-chloropropane in 100 cc of dimethylformamide implemented. 12 g of base are obtained as a viscous, yellow U1; Kp.o.1mm 180 to 185 "C. That Dihydrochloride melts at 262 to 263 "C (from alcohol).
Beispiel 9 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-2,4-dimethyl-1,3-diazaphenthiazin In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 11,5 g 2,4-Dimethyl-1,3-diazaphenthiazin in 100 ccm Dimethylformamid mit 2,2 g Natriumamid und 7,3 g 1 - Dimethylamino - 3 - chlorpropan umgesetzt. Man erhält 12g Base als gelbes Ol vom Kp.o'2 180 bis 183"C. Das Pikrat schmilzt bei 196 bis 197"C (aus Aceton). Example 9 10- (3'-Dimethylaminopropyl) -2,4-dimethyl-1,3-diazaphenthiazine In the manner described in Example 1, 11.5 g of 2,4-dimethyl-1,3-diazaphenthiazine are obtained in 100 ccm dimethylformamide with 2.2 g sodium amide and 7.3 g 1 - dimethylamino - 3 - chloropropane implemented. 12 g of base are obtained as a yellow oil with a boiling point of 180 bis 183 "C. The picrate melts at 196 to 197" C (from acetone).
Claims (3)
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DEK36390A DE1220432B (en) | 1958-12-04 | 1958-12-04 | Process for the preparation of diazaphenthiazines |
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| DEK36390A DE1220432B (en) | 1958-12-04 | 1958-12-04 | Process for the preparation of diazaphenthiazines |
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|---|---|
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ID=7220670
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| DEK36390A Pending DE1220432B (en) | 1958-12-04 | 1958-12-04 | Process for the preparation of diazaphenthiazines |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1014544B (en) * | 1956-05-12 | 1957-08-29 | Degussa | Process for the preparation of thiophenylpyridylamines |
| DE1024085B (en) * | 1956-09-06 | 1958-02-13 | Degussa | Process for the preparation of tertiary 4-aza-phenthiazines or their salts |
| DE1037461B (en) * | 1954-04-27 | 1958-08-28 | Rhone Poulenc Sa | Process for the preparation of phenthiazine derivatives |
-
1958
- 1958-12-04 DE DEK36390A patent/DE1220432B/en active Pending
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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