DE1208036B - Manufacture of drug aerosols - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. α.:Int. α .:

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A 61kA 61k

Deutsche KL: 30 h-2/35 German KL: 30 h -2/35

1 208 036
B 74324IV a/30 h
19. November 1963
30. Dezember 19651 208 036
B 74324IV a / 30 h
November 19, 1963
December 30, 1965

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung praktisch wasserfreier, unter Druck stehender Aerosolpulverpräparate.The present invention relates to the production of practically anhydrous, under pressure standing aerosol powder preparations.

Unter Druck stehende Aerosole sind eine Verpackungsform, in welcher das Material in flüssiger oder fein zerteilter Form mit einem verflüssigten oder unter Druck stehenden Gas in einer mit einem Ventil versehenen Dose enthalten ist. Das Ventil ist im allgemeinen ein Meßventil, das eine bestimmte Dosis freigibt. Beim öffnen des Ventils bewirkt der Druck in der Dose ein Freisetzen des Inhalts in Form eines feinen Sprays oder Aerosols. Das verflüssigte oder unter Druck stehende Gas ist als Treibmittel bekannt und ist gewöhnlich ein Fluorkohlenwasserstoff oder Fluorhalogenkohlenwasserstoff, wie Trichlormonofluormethan, Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan. Pressurized aerosols are a form of packaging in which the material is in liquid or finely divided form with a liquefied or pressurized gas in one with a valve provided can is included. The valve is generally a metering valve that delivers a specific dose releases. When the valve is opened, the pressure in the can releases the contents in the form of a fine sprays or aerosols. The liquefied or pressurized gas is known as a propellant and is usually a fluorocarbon or fluorohalocarbon, such as trichloromonofluoromethane, Dichlorotetrafluoroethane and dichlorodifluoromethane.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Suspendierung fester, feinzerteilter Pharmazeutica zur Verwendung als Aerosol in einem das Treibmittel enthaltenden wasserfreien Medium. Solche Aerosolpräparate sind besonders geeignet zur Behandlung oder Erleichterung von Erkrankungen der Atmungswege, wobei das Aerosol vom Patienten eingeatmet wird. Die Aerosolpräparate können auch in anderer Weise, z. B. äußerlich, verwendet werden, wo das Pharmazeutikum für diesen Zweck geeignet ist. Die Pharmazeutika oder Medikamente sind oft polar, d. h., sie enthalten auf ihrer Oberfläche positive und negative elektrische Ladungen, sie sind im Treibmittel unlöslich, und für eine befriedigende Suspendierung dieser Materialien im Treibmittel ist ein Suspendierungsmittel notwendig. Zu diesem Zweck sind flüssige, nichtionische, oberflächenaktive Mittel verwendet worden. Die flüssigen, nichtionischen oberflächenaktiven Mittel müssen in Mengen von mindestens etwa 0,1 Gewichtsprozent des Präparates verwendet werden; gewöhnlich werden sie in einer Menge zwischen 0,25 und 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Präparat, verwendet.The present invention particularly relates to the suspension of solid, finely divided pharmaceuticals for use as an aerosol in an anhydrous medium containing the propellant. Such Aerosol preparations are particularly suitable for the treatment or relief of diseases of the Respiratory tract, where the aerosol is inhaled by the patient. The aerosol preparations can also in another way, e.g. Externally, where the pharmaceutical is suitable for that purpose. The pharmaceuticals or drugs are often polar; i.e., they contain positive and on their surface negative electrical charges, they are insoluble in the propellant, and for a satisfactory suspension Of these materials in the propellant, a suspending agent is necessary. To this end are liquid nonionic surfactants have been used. The liquid, nonionic surface-active Agents must be used in amounts of at least about 0.1 percent by weight of the preparation; usually they will be in a Amount between 0.25 and 5 percent by weight, based on the preparation, used.

Es ist ganz selbstverständlich, daß es bei jeder Herstellung pharmazeutischer Mittel sehr wünschenswert ist, die Anwesenheit anderer Chemikalien als die aktiven Bestandteile, wenn diese Chemikalien nicht eindeutig nur inaktive Verdünnungsmittel sind, auf ein absolutes Minimum zu verringern. Es wurde nun gefunden, daß die Suspendierungsmittel aus Dialkylsulfosuccinaten und Alkylbenzolsulfonaten zu diesem Zweck besonders geeignet sind und in einer Menge von mindestens einem Hundertstel und gewohnlich in weit geringerer Menge verwendet werden können, wie sie bei Verwendung eines flüssigen, Herstellung von Arzneimittel-AerosolenIt goes without saying that it is very desirable in any manufacture of pharmaceutical agents is, the presence of chemicals other than the active ingredients, when those chemicals are not clearly only inactive diluents are to be reduced to an absolute minimum. It has now been found that the suspending agent from dialkyl sulfosuccinates and alkylbenzenesulfonates to this Purpose are particularly suitable and in an amount of at least one hundredth and usual can be used in much smaller quantities than when using a liquid, Manufacture of drug aerosols

Anmelder:Applicant:

Benger Laboratories Limited,Benger Laboratories Limited,

Holmes Chapel, Cheshire (Großbritannien)Holmes Chapel, Cheshire (UK)

Vertreter:Representative:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. DannenbergDipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:
Philip Saxton Hartley,
Wilmslow, Cheshire (Großbritannien)Named as inventor:
Philip Saxton Hartley,
Wilmslow, Cheshire (UK)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Großbritannien vom 30. November 1962 (45 282)Great Britain 30 November 1962 (45 282)

nichtionischen oberflächenaktiven Mittels notwendig wäre.nonionic surfactant would be necessary.

Nach der Erfindung verwendet man zur Suspendierung eines feinzerteilten, festen Pharmazeutikums mit einer Teilchengröße von weniger als 100 Mikron in einem unter Druck stehenden, praktisch wasserfreien Treibmittel ein festes, anionisches oberflächenaktives Mittel, nämlich ein Alkalimetall-, Ammoniumoder Aminsalz von Dialkylsulfosuccinat, wobei die Alkylgruppen 4 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, oder von Alkylbenzolsulfonsäuren, wobei die Alkylgruppe 8 bis 14 Kohlenstoffatome enthält. Es wird bevorzugt, das oberflächenaktive Mittel in Form des Natriumsalzes zu verwenden, und dies umfaßt zweckmäßig das Natriumsalz von Dioctylsulfosuccinat, Dibutylsulfosuccinat, Dinonylsulfosuccinat, Diisobutylsulfosuccinat, Dodecylbenzolsulfonsäure oder Decylbenzolsulfonsäure. According to the invention one uses for the suspension of a finely divided, solid pharmaceutical having a particle size of less than 100 microns in a pressurized, substantially anhydrous Propellant means a solid, anionic surfactant, namely an alkali metal, ammonium or Amine salt of dialkyl sulfosuccinate, the alkyl groups containing 4 to 12 carbon atoms, or from alkylbenzenesulfonic acids, where the alkyl group Contains 8 to 14 carbon atoms. It is preferred to use the surfactant in the form of To use sodium salt, and this suitably includes the sodium salt of dioctyl sulfosuccinate, dibutyl sulfosuccinate, Dinonyl sulfosuccinate, diisobutyl sulfosuccinate, dodecylbenzenesulfonic acid or decylbenzenesulfonic acid.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das feste, anionische oberflächenaktive Mittel Natriumdioctylsulfosuccinat.According to a preferred embodiment of the present invention, the solid, anionic surface-active Medium sodium dioctyl sulfosuccinate.

Das Medikament ist ein feinzerteilter Feststoff mit einer Teilchengröße von weniger als 100 Mikron, vorzugsweise einer Teilchengröße von 1 bis 25 Mikron. Geeignete Medikamente sind z. B. Isoprenalinsulfat, Atropinmethonitrat, Adrenalinsäuretartrat, Ephedrinhydrochlorid, Ergotamintartrat, Diphenydraminhydrochlorid, Hydrocortisonacetat, Antibiotika, wie z. B.The drug is a finely divided solid with a particle size of less than 100 microns, preferably a particle size of 1 to 25 microns. Suitable drugs are e.g. B. isoprenaline sulfate, Atropine methonitrate, adrenalic acid tartrate, ephedrine hydrochloride, ergotamine tartrate, diphenydramine hydrochloride, Hydrocortisone acetate, antibiotics, such as. B.

509 760/317509 760/317

Penicilline, Streptomycin und Tetracyclin und Mischungen derselben untereinander oder mit anderen Medikamenten. Das Medikament macht zweckmäßig 0,025 bis 20 Gewichtsprozent des gesamten Präparates aus, obgleich gegebenenfalls auch größere oder kleinere Anteile verwendet werden können. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das gesamte Präparat 0,1 bis 2 % des Medikamentes.Penicillins, streptomycin and tetracycline and mixtures thereof with one another or with other drugs. The drug expediently makes up 0.025 to 20 percent by weight of the total preparation, although larger or smaller proportions can also be used if necessary. According to a In a preferred embodiment, the entire preparation contains 0.1 to 2% of the medicament.

Das feste, anionische oberflächenaktive Mittel wird in sehr kleinen Mengen verwendet. Die erforderliche Menge an oberflächenaktivem Mittel steht in Beziehung zum Feststoffgehalt der Suspension und der Teilchengröße der Feststoffe. Im allgemeinen ist nur die Verwendung von 0,01 bis 1 Gewichtsprozent festem, anionischem oberflächenaktivem Mittel, bezogen auf den Feststoffgehalt der Suspension, notwendig; die Verwendung größerer Mengen ist nicht notwendig, und die Verwendung von Mengen über 5% des Feststoffgehaltes der Suspension ist unangebracht. So wurde z. B. mit einer Medikamentensuspendion für Inhalationszwecke, in der das Präparat 1 % Feststoffe einer Teilchengröße von etwa 10 Mikron enthält, eine befriedigende Suspension durch Verwendung von 0,0005 bis 0,002 Gewichtsprozent festem, anionischem oberflächenaktivem Mittel, bezogen auf das Gewicht des gesamten Präparates, erzielt.The solid anionic surfactant is used in very small amounts. The required The amount of surfactant is related to the solids content of the suspension and the Particle size of the solids. Generally only 0.01 to 1 percent by weight is used solid, anionic surfactant, based on the solids content of the suspension, necessary; the use of larger amounts is not necessary, and the use of amounts over 5% of the solids content of the suspension is inappropriate. So was z. B. with a drug suspension for inhalation purposes, in which the preparation 1% solids having a particle size of about 10 microns, a satisfactory suspension by use from 0.0005 to 0.002 weight percent solid anionic surfactant based on the weight of the entire preparation.

Als Treibmittel kann jedes übliche Treibmittel verwendet werden, wie Fluorkohlenwasserstoffe oder Fluorhalogenkohlenwasserstoffe, z. B. Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Monochlortrifluormethan, Monochlordifluormethan und Mischungen derselben untereinander oder mit anderen Treibmitteln.Any conventional propellant can be used as the propellant, such as fluorocarbons or Fluorohalocarbons, e.g. B. trichloromonofluoromethane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, Monochlorotrifluoromethane, monochlorodifluoromethane and mixtures thereof with one another or with other propellants.

In manchen Fällen ist es zweckmäßig, dem Präparat ein polares Lösungsmittel zuzusetzen; geeignete polare Lösungsmittel sind z. B. Äthylalkohol und Isopropylalkohol. In some cases it is advisable to add a polar solvent to the preparation; suitable polar Solvents are e.g. B. ethyl alcohol and isopropyl alcohol.

Es kann auch zweckmäßig sein, dem Präparat Hilfsfeststoffe zuzufügen. Wo das Medikament eine erheblich geringere Dichte als das Treibmittel hat, kann es zweckmäßig sein, ein festes, inertes Verdünnungsmittel hoher Dichte mit derselben Teilchengröße zuzufügen, so daß die Dichte der kombinierten Feststoffe gleich derjenigen der Treibmittel ist. Zu diesem Zweck geeignete inerte Feststoffe sind Natriumchlorid und Natriumsulfat.It can also be useful to add auxiliary solids to the preparation. Where the drug one If the density of the propellant is considerably lower, it may be useful to use a solid, inert diluent high density with the same particle size so that the density of the combined Solids is the same as that of the propellant. Inert solids suitable for this purpose are sodium chloride and sodium sulfate.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozente.The following examples illustrate the present invention without limiting it. All Percentages are percentages by weight.

B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1

Es wurde das folgende Präparat hergestellt und in eine unter Druck stehende Aerosolverpackung gegeben :The following preparation was made and placed in a pressurized aerosol package :

Isoprenalinsulfat (TeilchengrößeIsoprenaline sulfate (particle size

2 bis 8 Mikron) 0,1%2 to 8 microns) 0.1%

Atropinmethonitrat (Teilchengröße 2 bis 8 Mikron) 0,04 %Atropine methonitrate (particle size 2 to 8 microns) 0.04%

Natriumdioctylsulfosuccinat 0,002%Sodium dioctyl sulfosuccinate 0.002%

Dichlortetrafluoräthan 40 %Dichlorotetrafluoroethane 40%

Dichlordifluormethan auf 100%Dichlorodifluoromethane to 100%

Dieses Präparat eignet sich zur Erleichterung asthmatischer Beschwerden und liefert bei Verwendung als Inhalationsmittel einen trockenen Spray, der von Schleimhäuten leicht absorbiert wird.This preparation is suitable for the relief of asthmatic complaints and delivers when used as an inhalant, a dry spray that is easily absorbed by the mucous membranes.

60 B e i s ρ i e 1 2 60 B eis ρ ie 1 2

Isoprenalinsulfat (TeilchengrößeIsoprenaline sulfate (particle size

2 bis 8 Mikron) 0,1%2 to 8 microns) 0.1%

Atropinmethonitrat (Teilchengröße 2 bis 8 Mikron) 0,04%Atropine methonitrate (particle size 2 to 8 microns) 0.04%

Natriumdibutylsulfosuccinat.... 0,002%Sodium dibutyl sulfosuccinate .... 0.002%

Dichlortetrafluoräthan 40%Dichlorotetrafluoroethane 40%

Dichlordifluormethan auf 100%Dichlorodifluoromethane to 100%

Dieses Präparat eignet sich zur Erleichterung asthmatischer Beschwerden und liefert bei Verwendung als Inhalationsmittel einen trockenen Spray, der von Schleimhäuten leicht absorbiert wird.This preparation is suitable for the relief of asthmatic complaints and delivers when used as an inhalant, a dry spray that is easily absorbed by the mucous membranes.

Beispiel 3Example 3

Ephedrinhydrochlorid (Teilchengröße unter 20 Mikron) 1,0%Ephedrine hydrochloride (particle size less than 20 microns) 1.0%

Natriumchlorid (TeilchengrößeSodium chloride (particle size

unter 20 Mikron) 1,0 %below 20 microns) 1.0%

Naphazolinnitrat (TeilchengrößeNaphazoline nitrate (particle size

unter 20 Mikron) 0,1%below 20 microns) 0.1%

Cineol 0,2%Cineole 0.2%

Natriumdioctylsulfosuccinat 0,015 %Sodium dioctyl sulfosuccinate 0.015%

Dichlordifluormethan 30%Dichlorodifluoromethane 30%

Dichlortetrafluoräthan auf 100%Dichlorotetrafluoroethane to 100%

Dieses Präparat eignet sich als Schnupfenmittel (Nasensprühmittel).This preparation is suitable as a cold medicine (nasal spray).

Beispiel 4Example 4

Ergotamintartrat (TeilchengrößeErgotamine tartrate (particle size

unter 8 Mikron) 0,3%below 8 microns) 0.3%

Natriumdioctylsulfosuccinat .... 0,003 %Sodium dioctyl sulfosuccinate .... 0.003%

Äthylalkohol 740 P 5,0%Ethyl alcohol 740 P 5.0%

Dichlortetrafluoräthan 35,0%Dichlorotetrafluoroethane 35.0%

Dichlordifluormethan auf 100 %Dichlorodifluoromethane to 100%

Beispiel 5Example 5

DiphenhydraminhydrochloridDiphenhydramine hydrochloride

(Teilchengröße unter 25 Mikron) 0,5 % Natriumdinonylsulf osuccinat ... 0,003 %(Particle size less than 25 microns) 0.5% Sodium dinonyl sulfosuccinate ... 0.003%

Äthylalkohol 740 P 2,5%Ethyl alcohol 740 P 2.5%

Dichloridfluormethan 30,0%Dichlorofluoromethane 30.0%

Dichlortetrafluoräthan auf 100%Dichlorotetrafluoroethane to 100%

Beispiel 6Example 6

Hydrocortisonacetat (Teilchengröße unter 25 Mikron) 0,4%Hydrocortisone acetate (particle size less than 25 microns) 0.4%

Natriumdodecylbenzolsulf onat 0,004 %Sodium dodecylbenzenesulfonate 0.004%

Dichlortetrafluoräthan 40,0%Dichlorotetrafluoroethane 40.0%

Dichlordifluormethan auf 100%Dichlorodifluoromethane to 100%

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel-Aerosolpräparaten durch Suspendieren von feinteiligen Arzneistoffen in einem unter Druck stehenden wasserfreien flüssigen Treibmittel unter Anwendung von Netzmitteln als Suspendierhilfe, dadurch gekennzeichnet, daß man als Netzmittel ein Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalz eines Dialkylsulfosuccinats mit Alkylgruppen von 4 bis 12 C-Atomen oder einer Alkylbenzolsulfonsäure mit Alkylgruppen von 8 bis C-Atomen verwendet.Process for the production of pharmaceutical aerosol preparations by suspending finely divided Drugs in a pressurized anhydrous liquid propellant Use of wetting agents as a suspension aid, characterized in that as Wetting agent an alkali metal, ammonium or amine salt of a dialkyl sulfosuccinate with alkyl groups from 4 to 12 carbon atoms or an alkylbenzenesulfonic acid used with alkyl groups of 8 to carbon atoms. 509 760/317 12.65 © Bundesdruckerei Berlin509 760/317 12.65 © Bundesdruckerei Berlin