DE1207385B - Process for the preparation of 1 ', 1'-dihalo-cyclopropane- (2', 3 '; 2, 3) -androstanes - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

C07cC07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04 German class: 12 ο -25/04

Nummer: 1207 385Number: 1207 385

Aktenzeichen: S 83122IV b/12 οFile number: S 83122IV b / 12 ο

Anmeldetag: 31. Dezember 1962 Filing date: December 31, 1962

Auslegetag: 23. Dezember 1965Opening day: December 23, 1965

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von r,l'-Dihalogencyclopropan-(2^/,3^/; 2,3)-androstanderivaten.The invention relates to a process for the preparation of r, l'-dihalocyclopropane- (2 ^/ , 3 ^/ ; 2,3) -androstane derivatives.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen, die anabolische Mittel mit reduzierter androgener Wirksamkeit sind, antiöstrogene Eigenschaften zeigen und die Wirksamkeit der Hypophyse hemmen, werden durch die folgenden allgemeinen Formeln gekennzeichnet:The novel compounds which can be prepared according to the invention, the anabolic agents with reduced androgenic activity are, show antiestrogenic properties and the effectiveness of the pituitary gland inhibit are characterized by the following general formulas:

Verfahren zur Herstellung von Γ,Γ-Dihalogencyclopropan-(2',3';2,3)-androstanen Process for the preparation of Γ, Γ-dihalocyclopropane- (2 ', 3'; 2,3) -androstanes

Anmelder:Applicant:

Syntex Corporation, Panama (Panama)Syntex Corporation, Panama (Panama)

Vertreter:Representative:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str.Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys, Frankfurt / M., Grosse Eschenheimer Str.

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Lawrence H. Knox, Mexiko (Mexiko)Dr. Lawrence H. Knox, Mexico (Mexico)

Beanspruchte Priorität: Mexiko vom 3. Januar 1962 (65 581)Claimed Priority: Mexico January 3, 1962 (65,581)

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können nach dem Verfahren der folgenden Gleichungen hergestellt werden:The novel compounds which can be prepared according to the invention can be prepared by the process of the following Equations are made:

In den obigen Formeln steht R für ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; R' steht für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe; die Wellenlinie zeigt, daß der Cyclopropanteil in der 2α,3α- und 2/3,3/S-Stellung stehen kann.In the above formulas, R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon carboxylic acid residue with less than 12 carbon atoms; R 'represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; the wavy line shows that the cycloprop content can be in the 2α, 3α and 2 / 3.3 / S position.

Die Acylgruppe leitet sich von gesättigten, ungesättigten, geraden, verzweigtkettigen, cyclischen und/ oder aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ab, die weiterhin mit funktioneilen Gruppen, wie z. B. einer Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino- oder Halogengruppe substituiert sein können. Typische derartige Ester sind das Acetat, Propionat, önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat und jS-Chlorpropionat.The acyl group is derived from saturated, unsaturated, straight, branched, cyclic and / or aliphatic or aromatic hydrocarbon carboxylic acids having fewer than 12 carbon atoms from, which continue with functional groups, such as. B. a hydroxyl group, alkoxy group with up to 5 carbon atoms, acyloxy group with up to 12 carbon atoms, nitro, amino or Halogen group can be substituted. Typical esters of this type are acetate, propionate, oenanthate, Benzoate, trimethyl acetate, tert-butyl acetate, phenoxy acetate, cyclopentyl propionate, amino acetate and jS-chloropropionate.

509 759/582509 759/582

IIIIII

In den obigen Formeln haben R und R' die oben angegebene Bedeutung.In the above formulas, R and R 'have the meanings given above.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester eines 3-Desoxyzl²-androstenderivates nach an sich bekannten Methoden in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur mit einer Verbindung umsetzt, die ein Dihalogencarben bildet, und nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls a) erhaltene 17-Acylate verseift oder b) erhaltene 17,8-Hydroxyverbindungen mit einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen verestert. The process according to the invention is now characterized in that an ester of a 3-deoxyzl ² -androstene derivative is reacted by methods known per se in an inert organic solvent at reflux temperature with a compound which forms a dihalocarbene, and by methods known per se, if appropriate a) 17-acylates obtained saponified or b) 17,8-hydroxy compounds obtained esterified with a hydrocarbon carboxylic acid having fewer than 12 carbon atoms.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung (I), die ein Acylat, vorzugsweise das Acetat von J²-Androsten-17/?-ol oder ein 17a-niedriges Alkylderivat ist, mit einem Alkalisalz der Trichloressigsäure, vorzugsweise mit Natriumtrichloracetat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 125 und 160⁰C, wie z.B. Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, bei einer Temperatur von etwa 125 ⁰C etwa 2 Stunden behandelt und so das Acetat von 1',1'-Dichlorcyclopropan - (2',3'; 2α,3α) - androstan -Πβ-ο'ι oder sein 17a-niedriges Alkylderivat (II) erhalten.When carrying out the process according to the invention, the starting compound (I), which is an acylate, preferably the acetate of I ² -androstene-17 /? - ol or a 17a-lower alkyl derivative, is treated with an alkali salt of trichloroacetic acid, preferably with sodium trichloroacetate an inert solvent with a boiling point between 125 and 160 ⁰ C, such as bis (2-methoxyethyl) ether, treated at a temperature of about 125 ⁰ C for about 2 hours and so the acetate of 1 ', 1'-dichlorocyclopropane - (2 ', 3'; 2α, 3α) - androstane -Πβ-ο'ι or its 17a-lower alkyl derivative (II) obtained.

Durch Behandlung der Ausgangsverbindung (I) mit einem Alkalisalz der Monochlordifluoressigsäure, vorzugsweise mit Natriummonochlordifluoracetat, unter den für die Reaktion mit Natriumtrichloracetat angegebenen Bedingungen und anschließende chromatographische Trennung wird das Acetat von l',l' - Difluorcyclopropan - (2',3';2α,3α) - androstan- Πβ-ol und sein 2/?,3/?-Isomeres oder deren 17a-niedrige Alkylderivate (III) erhalten.By treating the starting compound (I) with an alkali salt of monochlorodifluoroacetic acid, preferably with sodium monochlorodifluoroacetate, under the conditions specified for the reaction with sodium trichloroacetate and subsequent chromatographic separation, the acetate is converted from l ', l' - difluorocyclopropane - (2 ', 3'; 2α , 3α) - androstan- Πβ-ol and its 2 / ?, 3 /? - isomer or their 17a-lower alkyl derivatives (III).

Die erfindungsgemäß herstellbaren Dihalogencarbenaddukte können auch durch modifizierte Verfahren erhalten werden, indem andere Quellen für Dihalogencarbene, wie z. B. Phenyltrihalogenmethylquecksilber, Halogenoforme, Äthyltrichloracetat oder Hexachloraceton, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxydes und unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels verwendet werden.The dihalocarbene adducts which can be prepared according to the invention can also be prepared by modified processes can be obtained by other sources of dihalocarbenes, such as. B. Phenyltrihalomethylmercury, Halogenoforms, ethyl trichloroacetate or hexachloroacetone, in the presence of an alkali metal alkoxide and using an inert organic solvent.

Die obengenannten 17/3-Acylate liefern nach üblicher Verseifung in basischem Medium die freien 17^-Alkohole.The above-mentioned 17/3 acylates give in the usual way Saponification in a basic medium of the free 17 ^ alcohols.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen mit einer sekundären 17/3-Hydroxylgruppe werden in üblicher Weise in Pyridin mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. mit einem Anhydrid, das von einer der obengenannten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet ist, acyliert und so die 17/?-Acylate erhalten. The compounds with a secondary 17/3 hydroxyl group which can be prepared according to the invention are in the usual manner in pyridine with an acylating agent, such as. B. with an anhydride that of a of the above-mentioned hydrocarbon carboxylic acids, acylated and thus the 17 /? - acylates obtained.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen mit einer tertiären 17/J-Hydroxylgruppe werden üblicherweise in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. Propionsaureanhydrid, acyliert und so die entsprechenden Acylate erhalten.The compounds with a tertiary 17 / I-hydroxyl group which can be prepared according to the invention are usually in the presence of p-toluenesulfonic acid with an acylating agent, such as. B. propionic anhydride, acylated and so the corresponding Acylates obtained.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1example 1

Zu einer Lösung aus 1,9 g des Acetates von J²-Androsten-17ß-ol in 50 ecm Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, die auf 125 bis 130° C erhitzt war, wurden in 10 gleichen Teilen in Abständen von 10 Minuten 4,4 g Natriumtrichloracetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, das gebildete Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde auf synthetischem Mg-Silikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) adsorbiert, und nach Eluieren mit Hexan—Äther wurde ein Rückstand erhalten, der nach Umkristallisation aus Methanol das Γ,Γ - Dichlorcyclopropan - (2',3';2α,3α) - androstan-17/3-ol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165°C, [a]_D -32° (CHCI3), lieferte.To a solution of 1.9 g of the acetate of ^{I 2} -Androsten-17ß-ol in 50 ecm bis (2-methoxyethyl) ether, which was heated to 125 to 130 ° C, were in 10 equal parts at intervals of 4.4 g of sodium trichloroacetate were added for 10 minutes. The reaction mixture was cooled, the sodium chloride formed was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The product was adsorbed on synthetic Mg-silicate (known under the trade name Florisil), and after eluting with hexane-ether a residue was obtained which after recrystallization from methanol the Γ, Γ - dichlorocyclopropane - (2 ', 3'; 2α, 3α) - androstan-17/3-ol-acetate with a melting point of 163 to 165 ° C, [a] _D -32 ° (CHCl3), provided.

Beispiel 2Example 2

Eine Mischung aus 9,5 g des Acetates von zl²-Androsten-17/?-ol, 500 ecm Bis-(2-methoxyäthyl)-äther und 18,3 g Natriummonochlordifluoracetat wurde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, auf 50⁰C abgekühlt, mit weiteren 18,3 g Natriumsalz behandelt und die Mischung nochmals 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Florisil chromatographiert, und es wurden soweit feste Verbindungen erhalten, die nach Umkristallisation das r,l'-Difluorcyclopropan-(2',3';2a, 3a)-androstan-17/?-ol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167°C, [a]_D +11° (CHCI₃), und das 1,1 - Difluorcyclopropan - (2',3';2ß,3ß) - androstan-17/i-ol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C, [a]_B +20° (CHCI3), lieferten.A mixture of 9.5 g of the acetate of zl ² -androstene-17 /? - ol, 500 cc of bis (2-methoxyethyl) ether and 18.3 g Natriummonochlordifluoracetat was heated to reflux 10 minutes, cooled to 50 ⁰ C. , treated with a further 18.3 g of sodium salt and the mixture was refluxed for another 10 minutes. The solution was then filtered and the filtrate evaporated to dryness. The residue was chromatographed on Florisil, and solid compounds were obtained which, after recrystallization, r, l'-difluorocyclopropane- (2 ', 3'; 2a, 3a) -androstane-17 /? - ol acetate with a melting point from 165 to 167 ° C, [a] _D + 11 ° (CHCl ₃ ), and the 1,1 - difluorocyclopropane - (2 ', 3'; 2β, 3β) - androstane-17 / i-ol-acetate with a Melting point from 130 to 132 ° C, [a] _B + 20 ° (CHCl3) provided.

Beispiel 3Example 3

Das Acetat von 17a-Methyl-/l²-androsten-17^-ol wurde gemäß Beispiel 2 behandelt und so das 17a - Methyl - l',l' - dichlorcyclopropan - (2',3';2α,3α)-androstan-17/3-ol-acetat erhalten; F. 142 bis 145°C.The acetate of 17a-methyl- / l ² -androsten-17 ^ -ol was treated according to Example 2 and so the 17a - methyl - l ', l' - dichlorocyclopropane - (2 ', 3'; 2α, 3α) -androstane -17 / 3-ol-acetate obtained; M.p. 142 to 145 ° C.

Beispiel 4Example 4

Eine Suspension aus 1 g !',l'-Dichlorcyclopropan-(2',3';2a,3a)-androstan-17jS-ol-acetat in 60 ecm Methanol wurde mit einer Lösung aus 1 g Kaliumcarbonat in 6 ecm Wasser behandelt und die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, aus Aceton—Hexan umkristallisiert und das r,l'-Dichlorcyclopropan-(2',3';2a,3a)-androstan-n^-ol erhalten; F. 179 bis 180⁰C, [a]_D + 39° (CHCl₃).A suspension of 1 g! ', L'-dichlorocyclopropane (2', 3 '; 2a, 3a) androstane-17jS-ol acetate in 60 ecm of methanol was treated with a solution of 1 g of potassium carbonate in 6 ecm of water and the mixture was refluxed for 1 hour, then cooled and diluted with ice water. The precipitate formed was filtered off, recrystallized from acetone-hexane and the r, l'-dichlorocyclopropane- (2 ', 3'; 2a, 3a) -androstane-n ^ -ol obtained; F. 179-180 ⁰ C, [a] _D + 39 ° (CHCl _3).

In gleicher Weise wurden behandelt: 1 ',1 '-Difluorcyclopropan - (2',3' ;2α,3α) - androstan -17/3 - öl - acetat und 1', 1 '-Difluorcyclopropan-^'^' ;2/S.3/0-androstan-17/?-ol-acetat so erhalten: Γ,Γ-Difluorcyclopropan-2',3';2α,3α)-androstan-17£-öl, F. 159 bis 160°C, [a]_D +19° (CHCI3), bzw. Ι',Ι'-Difluorcyclopropan-(2',y;2ß,3ß)-androstan-17£-öl, F. 146 bis 147°C, [a]₀ +97°(CHC1₃).The following were treated in the same way: 1 ', 1' -difluorocyclopropane - (2 ', 3'; 2α, 3α) - androstane -17/3 - oil - acetate and 1 ', 1' -difluorocyclopropane - ^ '^'; 2 /S.3/0-androstan-17/?-ol-acetat obtained as follows: Γ, Γ-difluorocyclopropane-2 ', 3'; 2α, 3α) -androstan-17 £ -öl, mp 159 to 160 ° C [a] _D + 19 ° (CHCl 3), or Ι ', Ι'-Difluorcyclopropan- (2', y; 2ß, 3R) - androstan-17 £ -oil, F. 146-147 ° C, [a ] ₀ + 97 ° (CHCl ₃ ).

Claims (3)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von Γ,Ι'-Dihalogencyclopropan - (2',3';2,3) - androstanen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester eines 3-Desoxy-J²-androstenderivates nach1. A process for the preparation of Γ, Ι'-dihalocyclopropane - (2 ', 3'; 2,3) - androstanes, characterized in that an ester of a 3-deoxy- ^{I 2} -androstene derivative is used an sich bekannten Methoden in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur mit einer Verbindung umsetzt, die ein Dihalogencarben bildet, und nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls a) erhaltene 17-Acylate verseift oder b) erhaltene 17/?-Hydroxyverbindungen mit einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen verestert.methods known per se in an inert organic solvent at reflux temperature reacts with a compound which forms a dihalocarbene, and according to known Methods, if appropriate, a) obtained 17-acylates saponified or b) obtained 17 /? - hydroxy compounds esterified with a hydrocarbyl carboxylic acid having fewer than 12 carbon atoms. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Umsetzungsmittel Natriumchloridfluoracetat oder Natriumtrichloracetat verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that sodium chloride fluoroacetate as the reaction agent or sodium trichloroacetate is used. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein solches mit einem Siedepunkt zwischen 125 und 160° C, vorzugsweise Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, verwendet wird.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that such a solvent with a boiling point between 125 and 160 ° C, preferably bis (2-methoxyethyl) ether is used will.