DE1201833B - Process for the saponification of organic esters of 3-keto-17beta-hydroxy-13beta-alkyl -? - gen - Google Patents

Description

Verfahren zur Verseifung organischer Ester von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyld4-gonenen Die Verseifung organischer Carbonsäureester von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-44-gonenen, z. B. des Benzoesäureesters von 18,19-Di-nor-13ß-n-propyltestosteron, nach herkömmlichen Verfahren ist besonders schwierig und ergibt nur recht mittelmäßige Ausbeuten an unreinen Produkten.Process for the saponification of organic esters of 3-keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyld4-gonen The saponification of organic carboxylic acid esters of 3-keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-44-gonen, z. B. the benzoic acid ester of 18,19-di-nor-13ß-n-propyltestosterone, according to conventional The process is particularly difficult and gives only fairly mediocre yields unclean products.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Verseifung organischer Ester von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-44-gonenen, insbesondere 13ß-Methyl- und 13ß-n-Propyl-18,19-di-nor-testosteron, und zwar durch indirekte Verseifung ihrer organischen Carbonsäureester.The invention relates to a new process for the saponification of organic substances Esters of 3-keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-44-gonenes, in particular 13ß-methyl and 13ß-n-Propyl-18,19-di-nor-testosterone, by indirect saponification of their organic carboxylic acid ester.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die genannten Ester mit einer sehr guten Ausbeute zu verseifen, wobei man Produkte mit viel besserem Reinheitsgrad erhält. Die erhaltenen Verbindungen sind wirksame anabolische Mittel.According to the method according to the invention, it is possible to use the above To saponify esters with a very good yield, giving products with much better ones Degree of purity. The compounds obtained are effective anabolic agents.

Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise die 3-Ketofunktion eines organischen Carbonsäureeesters, insbesondere des Benzoesäureesters, von 18,19-Di-nor-13ß-alkyltestosteron mittels eines Alkalimetallborhydrids reduziert, den so gebildeten 3-Alkohol mit einer in einem niederen Alkohol gelösten Alkalibase behandelt und danndaserhaltene3,17ß-Dihydroxy-13ß-alkyl-d 4-gonen mittels Mangandioxyd selektiv in 3-Stellung oxydiert.The method of the invention consists in that in a known per se Way the 3-keto function of an organic carboxylic acid ester, especially des Benzoic acid ester, of 18,19-di-nor-13β-alkyltestosterone by means of an alkali metal borohydride reduced, the 3-alcohol thus formed with one dissolved in a lower alcohol Treated alkali base and then obtained 3,17ß-dihydroxy-13ß-alkyl-d 4-gonen by means of Manganese dioxide is selectively oxidized in the 3-position.

Die Reduktion der Ketogruppe in 3-Stellung wird beispielsweise mit Natriumborhydrid durchgeführt. Die anschließende Verseifung wird vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd, das in Methanol oder Äthanol gelöst ist, vorgenommen.The reduction of the keto group in the 3-position is, for example, with Sodium borohydride carried out. The subsequent saponification is preferably carried out with Potassium hydroxide, which is dissolved in methanol or ethanol, made.

Zur Wiederherstellung der 3-Ketofunktion verwendet man Mangandioxyd, das selektiv die Allylhydroxylgruppe oxydiert.Manganese dioxide is used to restore the 3-keto function, which selectively oxidizes the allyl hydroxyl group.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.The following examples illustrate the process of the invention.

Beispiel 1 Verseifung von 18,19-Di-nor-13ß-n-propyltestosteronbenzoesäureester Man gibt 0,5 g 18,19-Di-nor-13ß-n-propyl-testosteronbenzoesäureester, erhalten gemäß belgischer Patentschrift 599 342, in 10 ccm Methanol, fügt unter Abkühlen 0,125 g Natriumborhydrid zu und rührt die Reaktionsmischung eine Nacht lang.Example 1 Saponification of 18,19-di-nor-13β-n-propyltestosterone benzoic acid ester 0.5 g of 18,19-di-nor-13β-n-propyl-testosterone benzoic acid ester, obtained according to Belgian patent 599 342, in 10 cc of methanol, adds 0.125 while cooling g of sodium borohydride and the reaction mixture is stirred for one night.

Zur Mischung werden dann 2,5 ccm 10°/jger methanolischer Kalilauge gegeben, und die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man konzentriert auf ein kleines Volumen, gießt in eisgekühltes Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 393 mg 3,172-Dihydroxy-13ß-n-propyl-44-gonen. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.2.5 ccm 10% methanolic potassium hydroxide solution are then added to the mixture and the mixture is refluxed for 4 hours. One concentrates to a small volume, pour into ice-cold water, suck the precipitated product off, washed with water, dried and obtained 393 mg of 3,172-dihydroxy-13β-n-propyl-44-gonen. The compound has not yet been described in the literature.

Die erhaltene Verbindung wird in 80 ccm Äthylenchlorid gelöst. Man fügt 2 g Mangandioxyd zu und rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang. Man filtriert den Überschuß des Mangandioxyds ab, dampft das Filtrat unter Vakuum zur Trockne ein und erhält 0,400 g eines Produkts, das man durch Chromatographieren an Silicagel reinigt. Eluieren mit Methylenchlorid, das 0,1 °/o Methanol und 0,5 °/a Aceton enthält, ergibt 250 mg 18,19-Di-nor-13ß-n-propyl-testosteron vom F. = 163°C; [a] ö° = -I-64° (c = 0,5 °/o, Methanol).The compound obtained is dissolved in 80 cc of ethylene chloride. Man add 2 g of manganese dioxide and stir at room temperature for 2 hours. Filter the excess of manganese dioxide, the filtrate evaporated to dryness in vacuo and obtains 0.400 g of a product which is obtained by chromatography on silica gel cleans. Eluting with methylene chloride containing 0.1% methanol and 0.5% acetone, gives 250 mg of 18,19-di-nor-13β-n-propyl-testosterone with a melting point of 163 ° C .; [a] ö ° = -I-64 ° (c = 0.5%, methanol).

UV-Spektrum (Äthanol): 2maz = 240 bis 241 m#t; E = 16100.UV spectrum (ethanol): 2maz = 240 to 241 m # t; E = 16100.

Beispiel 2 Verseifung von 3-Keto-17ß-benzoyloxy-44-östren (= 19-nor-Testosteronbenzoat) Stufe A. Eine Lösung von 0,600 g 3-Keto-17ß-benzoyloxy-44-östren (= 19-nor-Testosteronbenzoat) (F. = 176°C, [x]D =+106') in 20 ccm Methanol wird auf O' C abgekühlt und dann mit 0,125g Natriumborhydrid versetzt. Man hält unter Rühren während einer Nacht bei 0°C. Dann versetzt man mit 5 ccm Wasser und trennt durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag von 35-Hydroxy-17ß-benzoyloxy-44-östren ab. Das Produkt wird schnell mit eisgekühltem Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,550 g Rohprodukt, das so, wie es ist, für die folgende Verfahrensstufe verwendet wird.Example 2 Saponification of 3-keto-17ß-benzoyloxy-44-oestrene (= 19-nor-testosterone benzoate) Stage A. A solution of 0.600 g of 3-keto-17ß-benzoyloxy-44-oestrene (= 19-nor-testosterone benzoate) (F. = 176 ° C, [x] D = + 106 ') in 20 cc of methanol is cooled to 0' C and then mixed with 0.125 g of sodium borohydride. The mixture is kept at 0 ° C. for one night with stirring. 5 cc of water are then added, and the precipitate formed is separated off by filtration from 35-hydroxy-17β-benzoyloxy-44-oestrene. The product is quickly washed with ice-cold water and then dried in vacuo. This gives 0.550 g of crude product which is used as it is for the following process stage.

Stufe B. Man löst 0,550 g des in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen 35-Hydroxy-17ß-benzoyloxy-44-östrens in 10 ccm Methanol. Dann versetzt man mit 2,5 ccm einer 10 o/oigen Kaliumhydroxydlösung in Methanol. Man erhitzt während 2 Stunden zum Rückfluß. Nach Abkühlen wird die Lösung im Vakuum auf 2,5 ccm eingeengt und dann in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag von 3Z,17ß-Dihydroxy-A4-östren wird durch Filtrieren abgetrennt,, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,430 g 3@,17ß-dihydroxy-.d 4-östren vom F. = 179'C.Stage B. 0.550 g of that obtained in the previous stage A is dissolved 35-Hydroxy-17β-benzoyloxy-44-oestrous in 10 cc of methanol. Then add 2.5 ccm of a 10% potassium hydroxide solution in methanol. The mixture is heated for 2 hours to reflux. After cooling, the solution is concentrated in vacuo to 2.5 ccm and then poured into a mixture of ice and water. The precipitate of 3Z, 17β-dihydroxy-A4-esters is separated off by filtration, washed with water and dried in vacuo. This gives 0.430 g of 3 @, 17β-dihydroxy-.d 4-oestrene with a temperature of 179 ° C.

Stufe C. Man löst 0,425 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 60 ccm Dichloräthan. Man versetzt mit 2 g Mangandioxyd und hält die Reaktionsmischung während 3 Stunden unter Rühren. Der Überschuß an Reagens und gebildeten Manganoxyden wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene 19-Nortestosteron wird durch Überleiten über eine Kolonne von Silicagel gereinigt. Nach Fixieren eluiert man mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält. Durch Verdampfen der verschiedenen Fraktionen zur Trockne erhält man 0,400 g 19-Nortestosteron vom F. = 117 bis 118°C, das in jeder Beziehung mit dem natürlichen Produkt identisch ist.Stage C. 0.425 g of the compound obtained in Stage B is dissolved in 60 cc dichloroethane. 2 g of manganese dioxide are added and the reaction mixture is kept for 3 hours with stirring. The excess of reagent and manganese oxides formed is removed by filtration. The filtrate is then evaporated to dryness in vacuo. The 19-nortestosterone thus obtained is made by passing through a column of silica gel cleaned. After fixing, the increasing amounts of acetone are eluted with methylene chloride contains. Evaporation of the various fractions to dryness gives 0.400 g 19-nortestosterone from F. = 117 to 118 ° C, which in every respect with the natural Product is identical.

Claims (1)

Patentanspruch: Verfahren zur Verseifung organischer Ester von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-44-gonenen, insbesondere 13ß-Methyl- und 13ß-n-Propyl-18,19-di-nor-testosteron, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise die 3-Ketofunktion eines organischen Carbonsäureesters, insbesondere des Benzoesäureesters von 18,19-Di-nor-13ß-alkyl-testosteron mittels eines Alkalimetallborhydrids reduziert, den so gebildeten 3-Alkohol mit einer in einem niederen Alkohol gelösten Alkalibase behandelt und dann das erhaltene 3,17ß-Dihydroxy-13ß-alkyl-44-gonen mittels Mangandioxyd selektiv in 3-Stellung oxydiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Chem. Soc., 1955, S. 3426 bis 3430; Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 75 (1953), S. 5930 bis 5932.Claim: Process for the saponification of organic esters of 3-keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-44-gonenes, in particular 13ß-methyl- and 13ß-n-propyl-18,19-di-nor-testosterone, thereby g e it is not possible to use the 3-keto function in a manner known per se of an organic carboxylic acid ester, in particular the benzoic acid ester of 18,19-di-nor-13β-alkyl-testosterone reduced by means of an alkali metal borohydride, the 3-alcohol thus formed with treated with an alkali base dissolved in a lower alcohol, and then the obtained 3,17ß-dihydroxy-13ß-alkyl-44-gonen oxidized selectively in the 3-position by means of manganese dioxide. Publications considered: Journ. Chem. Soc., 1955, pp. 3426-3430; Journ. At the. Chem. Soc. 75: 5930-5932 (1953).